Простагландины и их производные: химическое строение, связь структуры и действия

Министерство здравоохранения Республики Беларусь

УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов

медицинский университет»

Кафедра фармацевтической химии с курсом ФПК и ПК

Простагландины и их производные: химическое строение, связь структуры и действия

Студентка 10 группы 3 курса

Лаптёнок Екатерина Игоревна

Научный руководитель:

Доцент Дергачёва Жанна Михайловна

Витебск, 2015

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АТХ - анатомо-терапевтическо-химическая классификация;

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт;

ЛС - лекарственное средство;

ПГ - простагландины.

ВВЕДЕНИЕ

Простагландины были обнаружены первыми в классе эйкозаноиды. Первым описал этот класс веществ фон Эйлер в конце 1940-х годов в качестве активных основных компонентов спермы, которые вызывают сократимость матки. Структуры наиболее важных из них (PGE1, PGF3, PGD2,) были изучены в 1960 Бергстром, Гамбург, Самуэлссон и др. Многочисленное влияние этих веществ на организм было предметом интенсивных исследований в 1960-х и 1970-х годах, были выяснена роль простагландинов в репродуктивной, сердечно-сосудистой, легочной системах, физиологии почек и патофизиологии (боль, воспаление, рак). [1] На сегодняшний день изучение простагландинов и их производных остается актуальной темой, до конца не выяснены их механизмы, выявлены не все роли в организме. Применение их в медицине очень обширно, постоянно разрабатываются новые лекарственные средства с простагландинами.

Цель курсовой работы: обзор основных лекарственных средств простагландинов и их производных, изучение их химической структуры, механизмов действия и влияния на организм.

Задачи курсовой работы:

·        Провести анализ литературы по данной теме;

·        Рассмотреть лекарственные средства, зарегистрированные в Республике Беларусь, их структуру, действие на организм, применение.

1. Общая характеристика простагландинов и их производных

Простагландины (ПГ) - группа липидных <https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9B%D0%B8%D0%BF%D0%B8%D0%B4> физиологически активных веществ, образующиеся в организме ферментативным <https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A4%D0%B5%D1%80%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D1%82> путём из некоторых незаменимых жирных кислот <https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%96%D0%B8%D1%80%D0%BD%D0%B0%D1%8F_%D0%BA%D0%B8%D1%81%D0%BB%D0%BE%D1%82%D0%B0> и содержащих 20-членную углеродную цепь.

Простагландины являются медиаторами с выраженным физиологическим <https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A4%D0%B8%D0%B7%D0%B8%D0%BE%D0%BB%D0%BE%D0%B3%D0%B8%D1%8F> эффектом. Являются производными гипотетической простановой кислоты <https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=%D0%9F%D1%80%D0%BE%D1%81%D1%82%D0%B0%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D0%B0%D1%8F_%D0%BA%D0%B8%D1%81%D0%BB%D0%BE%D1%82%D0%B0&action=edit&redlink=1>. Простагландины вместе с тромбоксанами <https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A2%D1%80%D0%BE%D0%BC%D0%B1%D0%BE%D0%BA%D1%81%D0%B0%D0%BD> и простациклинами <https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9F%D1%80%D0%BE%D1%81%D1%82%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%BA%D0%BB%D0%B8%D0%BD> образуют подкласс простаноидов <https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=%D0%9F%D1%80%D0%BE%D1%81%D1%82%D0%B0%D0%BD%D0%BE%D0%B8%D0%B4&action=edit&redlink=1>, которые в свою очередь входят в класс эйкозаноидов <https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%AD%D0%B9%D0%BA%D0%BE%D0%B7%D0%B0%D0%BD%D0%BE%D0%B8%D0%B4%D1%8B>. [2] В настоящее время идентифицировано 14 природных ПГ, 13 из которых в различных, но достаточных для обеспечения физиологических процессов концентрациях найдены во всех тканях млекопитающих и человека. Есть сведения о наличии ПГ и в организмах ряда низших животных и растительных объектов: в береговых японских кораллах, водорослях и каланхое Блоссфельда [3]. Классификация ПГ на группы (А-J) производится согласно особенностям положения заместителей в циклопентановом кольце соединения. В зависимости от числа двойных связей в боковых цепях каждая группа подразделяется на серии и нумеруется числовым индексом, например, ПГА1, ПГЕ2, ПГI3 и т.д. Индексация буквами α и β расположения заместителей у ассиметричного центра принята только в кольце молекулы (α-под плоскостью кольца, β - над), например, ПГF2α, ПГF2β.

Классификация простагландинов в зависимости от заместителя в 5-членном цикле.

2. АТХ-классификация простагландинов

АТХ-код: А02ВВ;

Группа: Пищеварительный тракт и обмен веществ;

Подгруппа: Препараты, применяемые при состояниях, связанных с нарушением кислотности;

Фармгруппа: Противоязвенные средства и препараты, применяемые при гастроэзофагеальном рефлюксе;

Лекарства: А02ВВ01: Misoprostol;BB02: Enprostil.

АТХ-код: С01ЕА;

Группа: Сердечно-сосудистая система;

Подгруппа: Препараты для лечения заболеваний сердца;

Фармгруппа: Другие препараты для лечения заболеваний сердца;

Лекарства: С01ЕА01: Alprostadil.

АТХ-код: G02AD;

Подгруппа: Прочие гинекологические препараты;

Фармгруппа: Препараты, повышающие тонус миометрия;

Лекарства: G02AD01: Dinoprost;AD02: Dinoprostone;AD03: Gemeprost;AD04: Carboprost;AD05: Sulfostone;AD06: Misoprostol. [5]

3. Связь структуры и действия простагландинов и их производных

Группа простагландины и их производные довольно обширна, поэтому рассмотрим связь структуры и действия на примере простагландинов группы А (ПГА).

Характерной особенностью ПГА является наличие α,β-ненасыщенного карбонилсодержащего циклопентенонового цикла, который содержит электрофильный центр, делающий ПГА способным к реакциям нуклеофильного присоединения (присоединение Михаэля) [6,7]. К таким нуклеофилам относится свободная SH-группа остатков цистеина, локализованных на восстановленном глутатионе или клеточных белках [6].

Будучи сформированными, конъюгаты с глутатионом элиминируются из клетки. Показано, что данный процесс выполняется специфическими белками (MRP-1 и MRP-2), называемыми АТФ-зависимым глутатион-S-конъюгат-экспортирующим насосом [8]. Установлено, что и для проявления специфической биологической активности ПГ группы А требуется химически активная группировка циклопентенонового кольца [6, 7]. Доказательством тому могут служить следующие факты: 1) циклопентановые ПГ (Е, D, F) не проявляют сходного с ПГА ряда биологических эффектов; 2) конъюгация реактивного центра с глутатионом элиминирует активность циклопентеноновых ПГ.

Наконец, физиологические эффекты циклопентеноновых ПГ элиминируются самим циклопентеноном (2-циклопентен-1-он). Напротив, родственные соединения циклопентанового ряда (ПГЕ2, ПГЕ1, ПГD и др.), лишенные подобных активностей, напрямую демонстрируют, что α,β-ненасыщенное циклопентеноновое кольцо необходимо для проявления специфической биологической активности [7].

Интересно также, что химическая модификация a- или w- цепи ПГ данной группы (введение в них гетероатомов и (или) гетероциклов) может существенно изменять их специфическую биологическую активность, подобно тому, как это имеет место в случае синтетических аналогов ПГ других групп [9,10].

фармакологический простагландины организм лекарственный

4. Механизм действия простагландинов и их производных

.1 Общий механизм

Простагландинов много, они по строению мало <#"876935.files/image011.gif"> 

Мизопростол (16-(R, S)-methyl-16-hydroxy) - PGE1, метиловый эфир, является производным простагландина, оказывает мощный желудочный антисекреторный и защитный эффекты, когда вводят перорально. Мизопростол вводят перорально в виде таблеток в дозе 100 - 200 г 4 раза в день, чтобы предотвратить язву желудка у восприимчивых людей, которые принимают нестероидные противовоспалительные средства. Мизопростол объединен с диклофенаком (Voltaren) в болеутоляющем продукте, который потенциально безопасен для долгосрочной антиподагрической терапии. Это производное простагландина должно избегаться беременными женщинами из-за возможности вызвать аборт. Фактически, объединенное использование внутримышечно метотрексата и внутривагинального мизопростола используются как безопасный и эффективный, неразрушающий способ для завершения беременности на ранних сроках. [16]

Международное непатентованное наименование: Misoprostol;

Торговое наименование в РБ: Миролют;

Форма выпуска: таб. 200 мкг: 4 шт. Таблетки от белого до белого с желтоватым или сероватым оттенком цвета, плоскоцилиндрические, с фаской и риской.

Фармакологическое действие: Синтетическое производное простагландина Е1. Индуцирует сокращение гладких мышечных волокон миометрия и расширение шейки матки. Способность мизопростола стимулировать сокращения матки облегчает раскрытие шейки и удаление содержимого полости матки. Препарат оказывает слабое стимулирующее действие на гладкую мускулатуру ЖКТ. Мизопростол в высоких дозах ингибирует секрецию желудочного сока. Мизопростол не имеет клинически значимого действия на уровень пролактина, гонадотропинов, ТТГ, СТГ, тироксина, кортизола, креатинина на агрегацию тромбоцитов, функцию легких и состояние сердечно-сосудистой системы.

Показанию к применению: прерывание беременности на ранних сроках (до 42 дней аменореи) - в комбинации с мифепристоном.

Условия и сроки хранения: Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года.

, Алпростадил - природный простагландина, который нашёл особое применение в поддержание открытого артериального протока у детей с врожденными дефектами, которые ограничивают легочный или системный кровоток. Алпростадил вводится внутривенно непрерывно со скоростью приблизительно 0,1 мкг / кг / мин, чтобы временно поддерживать проходимость артериального протока до корректирующей операции.

До 80% циркулирующего алпростадила может метаболизироваться в один проход через легкие. Поскольку апноэ наблюдалось в 10% до 12% от новорожденных с врожденными пороками сердца, этот продукт должен вводиться только тогда, когда вентиляционная помощь немедленно необходима. Другие часто наблюдаемые побочные эффекты включают снижение артериального кровяного давления, которое контролируется в ходе инфузии; ингибирует агрегацию тромбоцитов, которые могут усугубить кровотечения и диарея. Апростадил предоставляется в виде стерильного раствора в абсолютном спирте (0,5 мг / мл), который должен быть разбавлен в физиологическом растворе или растворе декстрозы до внутривенного введения. [16]

Международное непатентованное наименование: Alprostadil;

Торговое наименование в РБ: Вазапростан;

Форма выпуска: лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 20 мкг: амп. 10 шт. Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий белого цвета, гигроскопичный.

Фармакологическое действие : Препарат простагландина Е1 (PG E1). Улучшает микроциркуляцию и периферическое кровообращение, оказывает вазопротекторное действие. При системном введении вызывает расслабление гладкомышечных волокон, оказывает сосудорасширяющее действие, уменьшает ОПСС без изменения АД. При этом отмечается рефлекторное увеличение сердечного выброса и ЧСС. Способствует повышению эластичности эритроцитов, уменьшает агрегацию тромбоцитов и активность нейтрофилов, повышает фибринолитическую активность крови. Оказывает стимулирующее действие на гладкую мускулатуру кишечника, мочевого пузыря, матки; подавляет секрецию желудочного сока.

Показанию к применению: хронические облитерирующие заболевания артерий III и IV стадий (по классификации Фонтейна).

Условия и сроки хранения: Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 4 года. При повреждении ампулы лиофилизат становится влажным и клейким, сильно уменьшается в объеме. В этом случае использовать препарат нельзя.

7.3 Динопростон (Dinoprostone)

Международное непатентованное наименование: Dinoprostone;

Торговое наименование в РБ: Простин Е2;

Форма выпуска: конц. д/пригот. р-ра д/инф. 1 мг/1 мл: амп. 0.75 мл 1 шт. Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного бесцветного раствора.

Фармакологическое действие: Препарат простагландина Е2, повышающий тонус и сократительную активность миометрия. Динопростон является одним из представителей, синтезируемых в физиологических условиях ненасыщенных жирных кислот. Динопростон увеличивает кровоснабжение шейки матки, как это происходит в начальном периоде спонтанных родов, что приводит к ее созреванию. При интрацервикальном применении динопростон способствует преиндукционнному размягчению, сглаживанию и раскрытию шейки матки (созреванию), стимулирует миометрий беременной матки, вызывая сокращения, подобные сокращениям во время схваток при родах на соответствующем сроке беременности. Сокращения миометрия, вызванные вагинальным введением динопростона достаточны для выхода плода из матки в большинстве случаев. Динопростон также способен стимулировать гладкие мышцы ЖКТ человека. Данное действие может обуславливать рвоту и/или диарею, которая иногда наблюдается при применении динопростона для стимуляции созревания шейки матки. У лабораторных животных, а также и у человека, применение динопростона в высоких дозах может снижать АД, возможно, в результате его действия на гладкие мышцы сосудов. Динопростон также может вызвать повышение температуры тела; однако, при применении динопростона в дозах, используемых для созревания шейки матки, данные эффекты не наблюдались.

Показанию к применению:

- индукция родов при отсутствии противопоказаний со стороны матери или плода;

индукция изгнания плода в случае его внутриутробной гибели;

когда предпочтительно вагинальное родоразрешение для обеспечения безопасности матери или плода в таких ситуациях, как резус-конфликт, сахарный диабет у матери, гипертензия у матери, преэклампсия или преждевременный разрыв оболочек.

Условия и сроки хранения: Препарат следует хранить в холодильнике (2-8°С). Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года. Необходимо уничтожить разбавленный раствор через 24 ч после разведения.

Простагландины сильно влияют на физиологические функции организма, регулирует многие процессы, в том числе гемодинамика почек, секреция желудка, кислотно-основные равновесия и т.д. Они применяются в офтальмологии, в лечение сердечно-сосудистых заболеваний, в гинекологии, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Изучаются также новые потенциальные пути использования простагландинов в медицине и ветеринарии.

В данной работе была рассмотрена классификация простагландинов, проанализированы связь структуры и действия и механизмы лекарственных средств, освоена фармакологическая активность данной группы веществ и изучены основные представители ЛС, зарегистрированные в Республике Беларусь.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1.      Burger’s medicinal chemistry and drug discovery / Под ред. Donald J. Abraham. Т.4. Autocoids, Diagnostics, and Drugs from New Biology. - Wiley-Interscience. - 702 c.

2.      Curtis-Prior <http://www.amazon.com/s/ref=dp_byline_sr_book_1?ie=UTF8&field-author=Peter+Curtis-Prior&search-alias=books&text=Peter+Curtis-Prior&sort=relevancerank>, Peter.The Eicosanoids / Peter Curtis-Prior Wiley, 2004 654 с.

3.      Лахвич, Ф.А., Пашковский, Ф. С., Королева, Е.В. Гетеропростаноиды: синтез и биологическая активность / Ф.А. Лахвич, Ф. С. Пашковский, Е.В. Королева // Успехи химии. - 1992. - Т. 61, № 2. - С. 456-495.

.        Варфоломеев, С.Д. Простагландины - молекулярные биорегуляторы / С.Д. Варфоломеев, А.Т. Мевх. - М.: Изд-во Московского ун-та, 1985. - 308 с.

.        Справочник лекарственных средств VIDAL Беларусь [Электронный ресурс] / Описание препаратов > АТХ - Режим доступа: <http://www.vidal.by/poisk_preparatov/atc/> . - Дата доступа: 21.03.2015.

6.      Honn, K.V., Marnett, L.J. Requirement of a reactive α,β-unsaturated carbonyl for inhibition of tumor growth and induction of differentiation by “A” series prostaglandins / K.V. Honn, L.J. Marnett // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1985. - Vol. 129, №1. - P. 34-40

7.      Straus, D.S., Glass, C.K. Cyclopentenone prostaglandins: new insights on biological activities and cellular targets / D.S. Straus, C.K. Glass // Med. Res. Rev. 2001. - Vol. 21, № 3. - P. 185-210.

8.      Tzeng, S.F., Hsiao, H., Mak, O.T. Prostaglandins and cyclooxygenases in glial cells during brain inflammation / S.F. Tzeng, H. Hsiao, O.T. Mak // Curr. Drug Targets. - 2005. - Vol. 4. - P. 335-340.

.        Шиманец, А.И. Влияние синтетических простаноидов на основе циклопентенона на аденилатциклазную систему печени крыс / А.И. Шиманец [и др.] // Биологически активные соединения в регуляции метаболического гомеостаза: материалы междунар. научн. конф., Гродно, 2-5 апреля 2000 г.: в 2 ч. / НАНБ, Инст-т биохимии; редкол.: Ф.А. Лахвич [и др.]. - Гродно, 2000. Ч.2. - С. 301-305.

.        Губич, О.И. Биохимия простагландинов группы А (обзор) / О.И. Губич, М.В. Шолух // Биохимия. - 2006. - Т. 71, № 3. - С. 293-304.

11.    Теоретические основы биотехнологии. Биохимические основы синтеза биологически активных веществ / Бутова С.Н. [и др.]; под ред. И.М.Грачевой. М.: Элевар, 2003. - 554 с.

.        Варфоломеев, С.Д. Простагландины - новый тип биологических регуляторов / С.Д.Варфоломеев // Соровский образовательный журнал. - 1996.