Ацетилсалициловая кислота (Аспирин). Антитромбоцитарные средства. Ципрофлоксацин (Ципробай). Противомикробные средства - фторхинолоны. Формотерол (Форадил). Бета-адреномиметики

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин). Антитромбоцитарные средства. Ципрофлоксацин (Ципробай). Противомикробные средства - фторхинолоны. Формотерол (Форадил). Бета-адреномиметики

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

КУРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

Министерства здравоохранения Российской Федерации

Кафедра клинической фармакологии

КОНТРОЛЬНАЯ РАБОТА

по клинической фармакологии

Выполнила: студентка 5 курса 2 группы

Аниканова Мария Тихоновна

КУРСК - 2015

1. Ацетилсалициловая кислота (Аспирин). Антитромбоцитарные средства. Ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда

.1 Клиническая фармакология (основного лекарственного средства)

.1.1 Классификация данной группы препаратов

Антитромбоцитарные средства - препараты, препятствующие агрегации и адгезии тромбоцитов. Антитромбоцитарные средства снижают агрегационные способности тромбоцитов, предупреждая тем самым развитие ишемического инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний. Метаанализ исследований, посвященных оценке эффективности антитромбоцитарных средств у больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, показал, что длительный (в течение трех лет) прием антитромбоцитарных средств снижает риск развития повторного инсульта, инфаркта миокарда и острой сосудистой смерти в среднем на 20%.

Классификация антиагрегантов:

.Эритроцитарные и тромбоцитарные антиагреганты: пентоксифиллин (агапурин, арбифлекс, пентиилин, трентал, трентан, ралофект), алпростадил (вазапростан), клопидогрел (плавикс).

.Тромбоцитарные антиагреганты: ацетилсалициловая кислота (аспирин, терапин, кардиоаспирин, аспекард и др.), дипиридамол (курантил, персантин), тиклопидин (тиклид, тагрен, аклотин), ксантинола никотинат (теоникол).

Наибольшее внимание в последние годы привлечено к антиагрегантам, блокирующим агрегацию тромбоцитов и эритроцитов. К антиагрегантам относятся препараты с различным механизмом действия, принадлежащие к разным группам химических соединений.

-       Ингибиторы циклооксигеназы (нестероидные противовоспалительные препараты: ацетилсалициловая кислота, индометацин, сульфинпиразон, кетазон, напроксен и т.д.).

-       Ингибиторы фосфодиэстеразы цАМФ и аденилатциклазы дипиридамол, тиклопидин, рекорнал, пентоксифиллин).

-       Антиоксиданты: ионол, биохинол и т.д.

-       Селективные ингибиторы тромбоксансинтетазы (производные имидазола).

-       Стимуляторы синтеза простациклина (производные пиразолина; пентоксифиллин; кальцитонин; ангиотензин II; дериваты кумарина и никотиновой кислоты).

-       Антагонисты кальция (верапамил, нифедипин, дилтиазем).

-       Простаноиды (простациклин, в том числе синтетические аналоги, простагландины E2 и D2).

-       Ингибиторы высвобождения тромбоцитарных компонентов (вазоактивные препараты: сулоктидил, пирацетам).

Основной мишенью действия этих препаратов является циклооксигеназа, тромбоксан- и простациклинсинтетаза тромбоцитов и сосудистой стенки. Ацетилсалициловая кислота подавляет активность не только циклооксигеназы тромбоцитов, чем обусловлен ее антиагрегационный эффект, но и сосудов, что приводит к снижению синтеза простациклина. Это отрицательное свойство ацетилсалициловой кислоты исчезает при применении меньших доз препарата. Остальные нестероидные противовоспалительные препараты блокируют преимущественно циклооксигеназу тромбоцитов и в меньшей степени сосудов (сульфинпиразон, индометацин, напроксен).

К числу препаратов, обладающих свойствами угнетать агрегацию тромбоцитов, относятся ингибиторы фосфодиэстеразы и аденилатциклазы, тесно связанных с метаболизмом арахидоновой кислоты и синтезом простагландинов. Эту группу составляют дипиридамол (курантил, персантин), тиклопидин (тиклид) и трапемин (трапедил, рекорнал) и пентоксифиллин (трентал). Механизм действия этих препаратов заключается в блокаде агрегации тромбоцитов (на эритроциты действует только пентоксифиллин) и связанном с этим улучшении кровотока. Они применяются при лечении стенокардии, перемежающейся хромоты, хронической цереброваскулярной недостаточности.

Рис. 1. Механизм действия основных антитромбоцитарных средств.

Применение антитромбоцитарных средств настоятельно необходимо при тромболитической терапии. Как известно, фибринолитики растворяют сгусток фибрина, что приводит к различной степени парадоксальной активации коагуляционного каскада во время и после введения препарата за счет высвобождения образовавшегося тромбина из сгустка по мере его лизиса, активации плазмина, возобновления генерации активного тромбина. Эти негативные последствия могут быть устранены с помощью антитромбиновой терапии. Однако возобновление быстрого кровотока через суженный тромбом просвет сосуда повышает стресс сдвига и активирует тромбоциты и лейкоциты. Гиперактивные тромбоциты, в свою очередь, активируют ингибитор активации плазминогена, что в конечном итоге обусловливает образование активного тромбина. Эти пути образования активного тромбина требуют комплексной антитромбоцитарной терапии.

Наиболее применяемым препаратом в настоящее время является ацетилсалициловая кислота (АСК).

.1.2 Место данного препарата

Ацетилсалициловая кислота. Код ATX: N02BA51 (лат. Acidum acetylsalicylicum, англ. Acetylsalicylic acid, салициловый эфир уксусной кислоты) - лекарственное средство, оказывающее анальгезирующее, жаропонижающее, противовоспалительное и антиагрегационное действие. Синтезирована Феликсом Хоффманом (Bayer AG) в 1897 году.

Фармакологические группы: Антиагреганты. Ненаркотические анальгетики, включая нестероидные и другие противовоспалительные средства.

АСК в качестве антиагреганта начала применяться с 60-х годов нашего столетия, однако только с открытием простациклин-тромбоксановой системы стал известен механизм ее антиагрегационного действия. АСК является ингибитором циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, причем средние терапевтические дозы подавляют как синтез проагреганта и вазоконстриктора тромбоксана А2, так и (что является крайне нежелательным) образование антиагреганта и вазодилататора простациклина сосудистой стенкой. Низкие дозы АСК необратимо ингибируют тромбоксансинтетазу тромбоцитов, практически не подавляя сосудистую циклооксигеназу.

До настоящего времени не утихают споры об оптимальной дозе, длительности применения АСК с целью первичной и вторичной профилактики ИБС, а также при лечении острых коронарных синдромов.

Болевой синдром (различного генеза): головная боль (в т.ч. связанная с алкогольным абстинентным синдромом), мигрень, зубная боль, невралгия, люмбаго, грудной корешковый синдром, миалгия, артралгия, альгодисменорея.

В качестве антиагрегантного ЛС (дозы до 300 мг/сут): ИБС, наличие нескольких факторов риска ИБС, безболевая ишемия миокарда, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда (для снижения риска повторного инфаркта миокарда и смерти после инфаркта миокарда), повторная преходящая ишемия мозга и ишемический инсульт у мужчин, протезирование клапанов сердца (профилактика и лечение тромбоэмболий), баллонная коронарная ангиопластика и установка стента (снижение риска повторного стеноза и лечение вторичного расслоения коронарной артерии), при неатеросклеротических поражениях коронарной артерии (болезнь Кавасаки), аортоартериит (болезнь Такаясу), клапанные митральные пороки сердца и мерцательная аритмия, пролапс митрального клапана (профилактика тромбоэмболии), рецидивирующие тромбоэмболии легочной артерии, инфаркт легкого, острый тромбофлебит, синдром Дресслера.

В клинической иммунологии и аллергологии: в постепенно нарастающих дозах для продолжительной "аспириновой" десенситизации и формирования стойкой толерантности к НПВП у больных с "аспириновой" астмой и "аспириновой триадой".

.1.3 Сведения о фармакокинетике (всасывание, транспорт, распределение, метаболизм, выведение)

После приема 1 табл. достоверные концентрации обнаруживаются в крови через 30 мин, Cmax достигается в течение 1-2 ч.

Быстро распределяется по тканям и жидкостям, легко проходит через плацентарный барьер, слабо проникает в спинномозговую жидкость. T1/2 - 2-3 ч.

Выводится почками, лактирующими молочными железами.

1.1.4 Сведения о механизме действия и фармакодинамике

Аспирин - препарат, обладающий антиагрегатными свойствами, НПВП; оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, связанное с неизбирательным торможением активности ЦОГ1 и ЦОГ2, регулирующих синтез Pg. В результате не образуются Pg, обеспечивающие формирование отека и гиперальгезии. Снижение содержания Pg (преимущественно Е1) в центре терморегуляции приводит к снижению температуры тела вследствие расширения сосудов кожи и возрастания потоотделения.

Обезболивающий эффект обусловлен как центральным, так и периферическим действием. Уменьшает агрегацию, адгезию тромбоцитов и тромбообразование за счет подавления синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах.

Антиагрегантный эффект сохраняется в течение 7 сут после однократного приема (больше выражен у мужчин, чем у женщин). Снижает летальность и риск развития инфаркта миокарда при нестабильной стенокардии. Эффективен при первичной профилактике заболеваний ССС, особенно инфаркта миокарда у мужчин старше 40 лет, и при вторичной профилактике инфаркта миокарда.

В суточной дозе 6 г и более подавляет синтез протромбина в печени и увеличивает протромбиновое время. Повышает фибринолитическую активность плазмы и снижает концентрацию витамин K-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X). Учащает геморрагические осложнения при проведении хирургических вмешательств, увеличивает риск развития кровотечения на фоне терапии антикоагулянтами.

Стимулирует выведение мочевой кислоты (нарушает ее реабсорбцию в почечных канальцах), но в высоких дозах. Блокада ЦОГ1 в слизистой оболочке желудка приводит к торможению гастропротекторных Pg, что может обусловить изъязвление слизистой оболочки и последующее кровотечение. Меньшим раздражающим действием на слизистую оболочку ЖКТ обладают лекарственные формы, содержащие буферные вещества, кишечнорастворимую оболочку, а также специальные "шипучие" формы таблеток.

.1.5 Особенности фармакокинетики и фармакодинамики в зависимости от возраста, пола, состояния органов, участвующих в метаболизме и выведении, сопутствующих заболеваний

Длительность лечения (без консультации с врачом) должна не превышать 7 дней при назначении в качестве анальгезирующего ЛС и более 3 дней в качестве жаропонижающего.

В настоящее время использование АСК в качестве противовоспалительного ЛС в суточной дозе 5-8 г ограничено в связи с высокой вероятностью развития побочных эффектов со стороны ЖКТ (НПВП-гастропатия).

Перед хирургическим вмешательством, для уменьшения кровоточивости в ходе операции и в послеоперационном периоде, следует отменить прием салицилатов за 5-7 дней и поставить в известность врача.

Во время длительной терапии необходимо проводить общий анализ крови и исследование кала на скрытую кровь.

Детям нельзя назначать ЛС, содержащие АСК, поскольку в случае вирусной инфекции они способны увеличить риск возникновения синдрома Рейе. Симптомами синдрома Рейе являются продолжительная рвота, острая энцефалопатия, увеличение печени.

Назначение таблеток после еды, тщательное их измельчение, использование таблеток с буферными добавками или покрытых специальной кишечнорастворимой оболочкой, а также одновременное использование ЛС, нейтрализующих кислотность желудочного сока, снижают раздражающее действие на ЖКТ.

АСК обладает тератогенным влиянием. При применении препарата во время беременности в I триместре приводит к пороку развития - расщеплению верхнего неба у плода. При потреблении препарата беременной В III триместре происходит торможение родовой деятельности (ингибирование синтеза Pg), закрытие артериального протока у плода, что вызывает гиперплазию легочных сосудов и гипертензию в сосудах малого круга кровообращения.

АСК даже в небольших дозах уменьшает выведение мочевой кислоты из организма, что может стать причиной развития острого приступа подагры у предрасположенных пациентов. В период лечения следует воздерживаться от приема этанола.

.1.6 Фармакокинетика (график, кривая), особенности распределения в биожидкостях, фармакодинамика (рисунок)

Фармакокинетика. После приема внутрь достаточно полно всасывается. При наличии кишечно-растворимой оболочки (устойчива к действию желудочного сока и не допускает всасывания ацетилсалициловой кислоты в желудке) абсорбируется в верхнем отделе тонкого кишечника. Во время абсорбции подвергается пресистемной элиминации в стенке кишечника и в печени (деацетилируется). Абсорбированная часть очень быстро гидролизуется специальными эстеразами, поэтому T1/2 ацетилсалициловой кислоты составляет не более 15-20 мин. В организме циркулирует (на 75-90% в связи с альбумином) и распределяется в тканях в виде аниона салициловой кислоты. Cmax достигается примерно через 2 ч. C белками плазмы крови ацетилсалициловая кислота практически не связывается. При биотрансформации в печени образуются метаболиты, обнаруживаемые во многих тканях и моче. Экскреция салицилатов осуществляется преимущественно путем активной секреции в канальцах почек в неизмененной форме и в виде метаболитов. Выведение неизмененного вещества и метаболитов зависят от pH мочи (при подщелачивании мочи возрастает ионизирование салицилатов, ухудшается их реабсорбция и значительно увеличивается экскреция).

График фармакокинетики ацетилсалициловой кислоты представлен на рис. 2.

Рис. 2. График фармакокинетики ацетилсалициловой кислоты

Фармакодинамика. Ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и необратимо тормозит циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, блокирует синтез ПГ (ПГA2, ПГD2, ПГF2aльфа, ПГE1, ПГE2 и др.) и тромбоксана. Уменьшает гиперемию, экссудацию, проницаемость капилляров, активность гиалуронидазы, ограничивает энергетическое обеспечение воспалительного процесса путем угнетения продукции АТФ. Влияет на подкорковые центры терморегуляции и болевой чувствительности. Снижение содержания ПГ (преимущественно ПГЕ1 ) в центре терморегуляции приводит к понижению температуры тела вследствие расширения сосудов кожи и увеличения потоотделения. Обезболивающий эффект обусловлен влиянием на центры болевой чувствительности, а также периферическим противовоспалительным действием и способностью салицилатов снижать альгогенное действие брадикинина. Уменьшение содержания тромбоксана А2 в тромбоцитах приводит к необратимому подавлению агрегации, несколько расширяет сосуды. Антиагрегантное действие сохраняется в течение 7 суток после однократного приема. В ходе ряда клинических исследований показано, что существенное ингибирование склеиваемости кровяных пластинок достигается при дозах до 30 мг. Увеличивает фибринолитическую активность плазмы и снижает концентрацию витамин K-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X). Стимулирует выведение мочевой кислоты, поскольку нарушается ее реабсорбция в канальцах почек.

Рис. 3. Механизм антиагрегатного действия кислоты ацетилсалициловой

.1.7 Комбинированная терапия (вопросы несовместимости лекарств - химической, фармакологической)

Усиливает токсичность метотрексата, снижая его почечный клиренс, эффекты др. НПВП, наркотических анальгетиков, пероральных гипогликемических ЛС, резерпина, гепарина, непрямых антикоагулянтов, тромболитиков и ингибиторов агрегации тромбоцитов, сульфаниламидов (в т.ч. ко-тримоксазола), Т3; снижает эффект урикозурических ЛС (бензбромарон, сульфинпиразон), гипотензивных ЛС, диуретиков (спиронолактон, фуросемид).

ГКС, этанол и этанолсодержащие ЛС увеличивают повреждающее действие на слизистую оболочку ЖКТ, повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

Повышает концентрацию дигоксина, барбитуратов, солей Li+ в плазме.

Антациды, содержащие Mg2+ и/или Al3+, замедляют и ухудшают всасывание АСК.

Миелотоксические ЛС усиливают проявления гематотоксичности препарата.

.1.8 Побочное действие лекарственного средства

Тошнота, снижение аппетита, гастралгия, диарея; аллергические реакции (кожная сыпь, ангионевротический отек, бронхоспазм); нарушение функции печени и/или почек; тромбоцитопения, анемия, лейкопения, синдром Рейе (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с быстрым развитием печеночной недостаточности), формирование на основе гаптенового механизма "аспириновой" астмы и "аспириновой триады" (сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости АСК и ЛС пиразолонового ряда).

При длительном применении - головокружение, головная боль, рвота, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, гипокоагуляция, кровотечения (в т.ч. в ЖКТ); нарушения зрения, снижение остроты слуха, шум в ушах, бронхоспазм, интерстициальный нефрит, преренальная азотемия с повышением содержания креатинина в крови и гиперкальциемией, папиллярный некроз, острая почечная недостаточность, нефротический синдром, асептический менингит, усиление симптомов ХСН, отеки, повышение активности "печеночных" трансаминаз.

Следует соблюдать осторожность у пожилых больных, у которых интенсивная инфузия жидкости может привести к отеку легких. Не рекомендуется применение ацетазоламида для ощелачивания мочи (может вызвать ацидемию и усилить токсическое действие салицилатов). Гемодиализ показан при уровне салицилатов более 100-130 мг%, у больных с хроническим отравлением - 40 мг% и ниже при наличии показаний (рефрактерный ацидоз, прогрессирующее ухудшение состояния, тяжелое поражение ЦНС, отек легких и почечная недостаточность). При отеке легких - ИВЛ смесью, обогащенной кислородом.

.1.9 Формы выпуска и дозы - средние разовые, суточные, курсовые

Лекарственная форма: таблетки, таблетки [для детей], таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой, таблетки покрытые оболочкой, таблетки шипучие.

Способ применения и дозы:

Таблетки растворимые: внутрь, предварительно растворив в небольшом количестве воды, - по 400-800 мг 2-3 раза в сутки (не более 6 г). При остром ревматизме - 100 мг/кг/сут в 5-6 приемов.

Таблетки, содержащие АСК в дозах свыше 325 мг (400-500 мг), рассчитаны на применение в качестве анальгезирующего и противовоспалительного ЛС; в дозах 50-75-100-300-325 мг - у взрослых, главным образом в качестве антиагрегантного ЛС.

Внутрь, при лихорадочном и болевом синдроме взрослым - 0.5-1 г/сут (до 3 г), разделенных на 3 приема. Продолжительность лечения должна не превышать 2 нед. Шипучие таблетки растворяют в 100-200 мл воды и принимают внутрь, после еды, разовая доза - 0.25-1 г, принимают 3-4 раза в сутки. Длительность лечения - от однократного приема до многомесячного курса. Для улучшения реологических свойств крови - 0.15-0.25 г/сут в течение нескольких месяцев.

При инфаркте миокарда, а также для вторичной профилактики у больных, перенесших инфаркт миокарда, - 40-325 мг 1 раз в сутки (чаще 160 мг). В качестве ингибитора агрегации тромбоцитов - 300-325 мг/сут длительно.

При динамических нарушениях мозгового кровообращения у мужчин, церебральных тромбоэмболиях - 325 мг/сут с постепенным увеличением максимально до 1 г/сут, для профилактики рецидивов - 125-300 мг/сут. Для профилактики тромбоза или окклюзии аортального шунта - 325 мг каждые 7 ч через интраназально установленный желудочный зонд, затем перорально - 325 мг 3 раза в сутки (обычно в сочетании с дипиридамолом, который отменяют через неделю, продолжая длительное лечение АСК).

При активном ревматизме назначали (в настоящее время не назначают) в суточной дозе 5-8 г для взрослых и 100-125 мг/кг - для подростков (15-18 лет); кратность применения - 4-5 раз в сутки. После 1-2 нед лечения детям уменьшают дозу до 60-70 мг/кг/сут, лечение взрослых продолжают в той же дозе; продолжительность лечения - до 6 нед. Отмену производят постепенно в течение 1-2 нед.

.2 Доказательная клиническая фармация: уровень доказанности, класс рекомендаций применения препарата

Важным аспектом доказательной медицины является определение степени достоверности информации: результатов исследований, которые берут за основу при составлении систематических обзоров. Центр доказательной медицины в Оксфорде разработал следующие определения степени достоверности представляемой информации:. Высокая достоверность - информация основана на результатах нескольких независимых клинических испытаний (КИ) с совпадением результатов, обобщенных в систематических обзорах.. Умеренная достоверность - информация основана на результатах по меньшей мере нескольких независимых, близких по целям КИ.. Ограниченная достоверность - информация основана на результатах одного КИ.. Строгие научные доказательства отсутствуют (КИ не проводились) - некое утверждение основано на мнении экспертов.

Согласно мнению Шведского совета по методологии оценки в здравоохранении, достоверность доказательств из разных источников не одинакова и убывает в следующем порядке:

) рандомизированное контролируемое КИ;

) нерандомизированное КИ с одновременным контролем;

) нерандомизированное КИ с историческим контролем;

) когортное исследование;

) исследование типа «случай-контроль»;

) перекрестное КИ;

) результаты наблюдений;

) описание отдельных случаев.

Уровень убедительности доказательств А.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ при применении ацетилсалициловой кислоты в таких низких дозах отмечают относительно нечасто, а с появлением кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты эти осложнения почти исчезли. Существуют некоторые противопоказания, к которым относят активную пептическую язву, локальное кровотечение или геморрагический диатез. Проявления аллергии наблюдаются редко. Учитывая это, ацетилсалициловую кислоту рекомендуют назначать всем пациентам с подозрением на острый коронарный синдром при отсутствии противопоказаний (уровень доказательности А) и в дальнейшем для длительного лечения (уровень доказательности А).

1.3 Роль и место, фармакотерапевтические особенности данного препарата и всей группы в лечении ИБС, острого инфаркта миокарда

.3.1 Этиопатогенетические механизмы патологии - мишени для препарата

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - патологическое состояние, характеризующееся абсолютным или относительным нарушением кровоснабжения миокарда вследствие поражения коронарных артерий сердца.

Ишемическая болезнь сердца представляет собой обусловленное расстройством коронарного кровообращения поражение миокарда, возникающее в результате нарушения равновесия между коронарным кровотоком и метаболическими потребностями сердечной мышцы. Иными словами, миокард нуждается в большем количестве кислорода, чем его поступает с кровью. ИБС может протекать остро (в виде инфаркта миокарда), а также хронически (периодические приступы стенокардии).

ИБС - очень распространённое заболевание, одна из основных причин смертности, а также временной и стойкой утраты трудоспособности населения в развитых странах мира. В связи с этим проблема ИБС занимает одно из ведущих мест среди важнейших медицинских проблем XX века.

В 80-е гг. проявилась тенденция к снижению смертности от ИБС, но, тем не менее, в развитых странах Европы она составила около половины общей смертности населения при сохранении значительной неравномерности распределения среди контингентов лиц разного пола и возраста. В США в 80-е гг. смертность мужчин в возрасте 35-44 лет составляла около 60 на 100 000 населения, причём соотношение умерших мужчин и женщин в этом возрасте было примерно 5:1. К возрасту 65-74 лет общая смертность от ИБС лиц обоего пола достигла более 1600 на 100 000 населения, а соотношение между умершими мужчинами и женщинами этой возрастной группы снижалось до 2:1.

Судьба больных ИБС, составляющих существенную часть контингента, наблюдаемого врачами, во многом зависит от адекватности проводимого амбулаторного лечения, от качества и своевременности диагностики тех клинических форм болезни, которые требуют оказания больному неотложной помощи или срочной госпитализации.

По статистике в Европе ИБС и мозговой инсульт определяют 90% от всех заболеваний сердечно-сосудистой системы, что характеризует ИБС как одно из самых часто встречающихся заболеваний.

Классификация

Используется классификация ИБС по клиническим формам, каждая из которых имеет самостоятельное значение ввиду особенностей клинических проявлений, прогноза и элементов терапевтической тактики.

1. Внезапная коронарная смерть (первичная остановка сердца).

-       Внезапная коронарная смерть с успешной реанимацией

-       Внезапная коронарная смерть (летальный исход)

2. Стенокардия

-       Стабильная стенокардия напряжения (с указанием функционального класса).

-       Коронарный синдром Х

-       Вазоспастическая стенокардия

-       Нестабильная стенокардия

§   прогрессирующая стенокардия

§   впервые возникшая стенокардия

§   ранняя постинфарктная стенокардия

3. Инфаркт миокарда

4.      Кардиосклероз

.        Безболевая форма ИБС

Недопустимо формулировать диагноз ИБС без расшифровки формы, поскольку в таком общем виде он не даёт реальной информации о характере заболевания. В правильно сформулированном диагнозе конкретная клиническая форма заболевания следует за диагнозом ИБС через двоеточие, например: «ИБС: впервые возникшая стенокардия напряжения»; при этом клиническая форма указывается в обозначении, предусмотренном классификацией данной формы.

Также на сегодняшний день существует более современная классификация. Это - классификация ИБС ВОЗ.

1. Внезапная коронарная смерть (первичная остановка сердца)

-       Внезапная коронарная смерть с успешной реанимацией

-       Внезапная коронарная смерть (летальный исход)

2. Стенокардия

-       Стенокардия напряжения

§   Впервые возникшая стенокардия напряжения

§   Стабильная стенокардия напряжения с указанием функционального класса

-       Нестабильная стенокардия (в настоящее время классифицируется по Браунвальду)

-       Вазоспастическая стенокардия

3. Инфаркт миокарда

4.      Постинфарктный кардиосклероз

.        Нарушения сердечного ритма

.        Сердечная недостаточность

В настоящее время для определения степени тяжести нестабильной стенокардии используют классификацию Браунвальда, разработанную в конце 80 годов.

Факторы риска развития ИБС

Факторы риска ишемической болезни сердца - это обстоятельства, наличие которых предрасполагает к развитию ИБС. Эти факторы во многом сходны с факторами риска атеросклероза, поскольку основным звеном патогенеза ишемической болезни сердца является атеросклероз коронарных артерий.

Для классификации множества факторов риска, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в эпидемиологических исследованиях предлагаются различные модели. Показатели риска можно классифицировать следующим образом.

Биологические детерминанты или факторы:

-             пожилой возраст;

-             мужской пол;

-             генетические факторы, способствующие возникновению дислипидемии, гипертензии, толерантности к глюкозе, сахарному диабету и ожирению.

Анатомические, физиологические и метаболические (биохимические) особенности:

-             дислипидемия;

-             артериальная гипертензия;

-             ожирение и характер распределения жира в организме;

-             сахарный диабет.

Поведенческие (бихевиоральные) факторы, которые могут привести к обострению ИБС:

-             пищевые привычки;

-             курение;

-             недостаточная двигательная активность, или физические нагрузки превышающие адаптационные возможности организма;

-             потребление алкоголя;

-             поведение, способствующее возникновению заболеваний коронарных артерий.

Вероятность развития коронарной болезни сердца и других сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается при увеличении числа и «мощности» этих факторов риска.

Для врача, определяющего характер и объём профилактических и терапевтических вмешательств, важны как распознавание факторов риска на индивидуальном уровне, так и сравнительная оценка их значимости. В первую очередь, необходимо выявление атерогенной дислипопротеинемии хотя бы на уровне обнаружения гиперхолестеринемии (отклонение концентрации холестерина в крови в сторону увеличения по сравнению с нормой). Доказано, что при содержании холестерина в сыворотке крови от 5.0-5,2 ммоль/л риск смерти от ИБС сравнительно невелик. Число случаев смерти от ИБС в течение ближайшего года возрастает от 5 случаев на 1000 мужчин при уровне холестерина в крови 5,2 ммоль/л до 9 случаев при уровне холестерина в крови 6,2-6,5 ммоль/л и до 17 случаев на 1000 населения при уровне холестерина в крови 7,8 ммоль/л. Указанная закономерность характерна для всех людей в возрасте 20 лет и старше. Мнение о повышении границы допустимого уровня холестерина в крови у взрослых с увеличением возраста как нормальном явлении оказалось несостоятельным.

Гиперхолестеринемия относится к важным элементам патогенеза атеросклероза любых артерий; вопрос о причинах преимущественного формирования атеросклеротических бляшек в артериях того или иного органа (мозга, сердца, конечностей) или в аорте изучен недостаточно. Одной из возможных предпосылок образования стенозирующих атеросклеротических бляшек в венечных артериях может быть наличие мышечно-эластической гиперплазии их интимы (толщина её может превышать толщину медии в 2-5 раз). Гиперплазию интимы венечных артерий, выявляемую уже в детском возрасте, можно отнести к числу факторов наследственной предрасположенности к ишемической болезни сердца.

Патогенез

Согласно современным представлениям, ишемическая болезнь сердца - это патология, в основе которой лежит поражение миокарда, обусловленное недостаточным его кровоснабжением. Нарушение баланса между реальным кровоснабжением миокарда и потребностями его в кровоснабжении может произойти из-за следующий обстоятельств:

1.      Причины внутри сосуда:

-             атеросклеротическое сужения просвета венечных артерий;

-             тромбоз и тромбоэмболия венечных артерий;

-             спазм венечных артерий.

2.      Причины вне сосуда:

-             тахикардия;

-             гипертрофия миокарда;

-             артериальная гипертензия.

Понятие ИБС является групповым. Оно объединяет как острые, так и хронические состояния, в том числе рассматриваемые как самостоятельные нозологические формы, в основе которых лежит ишемия и вызванные ею изменения миокарда (некроз, дистрофия, склероз); но лишь в тех случаях, когда ишемия обусловлена сужением просвета венечных артерий, связанным с атеросклерозом, либо причина несоответствия коронарного кровотока метаболическим потребностям миокарда не известна.

Формирование атеросклеротической бляшки происходит в несколько этапов. Сначала просвет сосуда существенно не изменяется. По мере накопления липидов в бляшке возникают разрывы её фиброзного покрова, что сопровождается отложением тромбоцитарных агрегатов, способствующих локальному отложению фибрина. Зона расположения пристеночного тромба покрывается вновь образованным эндотелием и выступает в просвет сосуда, суживая его. Наряду с липидофиброзными бляшками, образуются почти исключительно фиброзные стенозирующие бляшки, подвергающиеся кальцинозу.

По мере развития и увеличения каждой бляшки, возрастания числа бляшек повышается и степень стенозирования просвета венечных артерий, во многом (хотя и необязательно) определяющая тяжесть клинических проявлений и течение ИБС. Сужение просвета артерии до 50 % часто протекает бессимптомно. Обычно чёткие клинических проявления заболевания возникают при сужении просвета до 70% и более. Чем проксимальнее расположен стеноз, тем большая масса миокарда подвергается ишемии в соответствии с зоной кровоснабжения. Наиболее тяжёлые проявления ишемии миокарда наблюдаются при стенозе основного ствола или устья левой венечной артерии.

В происхождении ишемии миокарда часто могут играть роль резкое повышение его потребности в кислороде, коронарный ангиоспазм или тромбоз. Предпосылки к тромбозу в связи с повреждением эндотелия сосуда могут возникнуть уже на ранних стадиях развития атеросклеротической бляшки, тем более что в патогенезе ИБС, и особенно её обострении, существенную роль играют процессы нарушения гемостаза, прежде всего активация тромбоцитов, причины которой установлены не полностью. Тромбоцитарные микротромбозы и микроэмболии могут усугубить нарушения кровотока в стенозированном сосуде.

Значительное атеросклеротическое поражение артерий не всегда препятствует их спазму. Изучение серийных поперечных срезов пораженных венечных артерий показало, что лишь в 20% случаев атеросклеротическая бляшка вызывает концентрическое сужение артерии, препятствующее функциональным изменениям её просвета. В 80% случаев выявляется эксцентрическое расположение бляшки, при котором сохраняется способность сосуда и к расширению, и к спазму.

1.3.2 Краткая синдромально-симптоматическая характеристика соответствующей патологии

Для обоснования диагноза ИБС необходимо доказательно установить её клиническую форму (из числа представленных в классификации) по общепринятым критериям диагностики этого заболевания. В большинстве случаев ключевое значение для постановки диагноза имеет распознавание стенокардии или инфаркта миокарда - самых частых и наиболее типичных проявлений ИБС; другие клинические формы болезни встречаются в повседневной врачебной практике реже и их диагностика более трудна.

Внезапная коронарная смерть (первичная остановка сердца) предположительно связана с электрической нестабильностью миокарда. К самостоятельной форме ИБС внезапную смерть относят в том случае, если нет оснований для постановки диагноза другой формы ИБС или другой болезни: например, смерть, наступившая в ранней фазе инфаркта миокарда, не включается в этот класс и должна рассматриваться как смерть от инфаркта миокарда. Если реанимационные мероприятия не проводились или были безуспешными, то первичная остановка сердца классифицируется как внезапная коронарная смерть. Последняя определяется как смерть, наступившая в присутствии свидетелей мгновенно или в пределах 6 ч от начала сердечного приступа.

Стенокардия как форма проявления ИБС объединяет стенокардию напряжения, подразделяемую на:

-             впервые возникшую

-             стабильную

-             прогрессирующую

-             спонтанную стенокардию (т. н. стенокардию покоя), вариантом которой является стенокардия Принцметала.

Стенокардия напряжения характеризуется преходящими приступами загрудинной боли, вызываемой физической или эмоциональной нагрузкой либо другими факторами, ведущими к повышению метаболических потребностей миокарда (повышение АД, тахикардия). В типичных случаях стенокардии напряжения появившаяся во время физической или эмоциональной нагрузки загрудинная боль (тяжесть, жжение, дискомфорт) обычно иррадиирует в левую руку, лопатку. Довольно редко локализация и иррадиация болей бывают атипичными. Приступ стенокардии длится от 1 до 10 мин, иногда до 30 мин, но не более. Боль, как правило, быстро купируется после прекращения нагрузки или через 2-4 мин после сублингвального приёма (под язык) нитроглицерина.

Впервые возникшая стенокардия напряжения разнообразна по проявлениям и прогнозу поэтому не может быть с уверенностью отнесена к разряду стенокардии с определённым течением без результатов наблюдения за больным в динамике. Диагноз устанавливается в период до 3 месяцев со дня возникновения у больного первого болевого приступа. За это время определяется течение стенокардии: её схождение на нет, переход в стабильную либо прогрессирующую.

Диагноз стабильной стенокардии напряжения устанавливают в случаях устойчивого по течению проявления болезни в виде закономерного возникновения болевых приступов (или изменений ЭКГ, предшествующих приступу) на нагрузку определённого уровня за период не менее 3 месяца. Тяжесть стабильной стенокардии напряжения характеризует пороговый уровень переносимой больным физической нагрузки, по которому определяют функциональный класс её тяжести, обязательно указываемый в формулируемом диагнозе.

Прогрессирующая стенокардия напряжения характеризуется относительно быстрым нарастанием частоты и тяжести болевых приступов при снижении толерантности к физической нагрузке. Приступы возникают в покое или при меньшей, чем раньше, нагрузке, труднее купируются нитроглицерином (нередко требуется повышение его разовой дозы), иногда купируются только введением наркотических анальгетиков.

Спонтанная стенокардия отличается от стенокардии напряжения тем, что болевые приступы возникают без видимой связи с факторами, ведущими к повышению метаболических потребностей миокарда. Приступы могут развиваться в покое без очевидной провокации, часто ночью или в ранние часы, иногда имеют циклический характер. По локализации, иррадиации и продолжительности, эффективности нитроглицерина приступы спонтанной стенокардии мало отличаются от приступов стенокардии напряжения.

Инфаркт миокарда

Такой диагноз устанавливают при наличии клинических и (или) лабораторных (изменение активности ферментов) и электрокардиографических данных, свидетельствующих о возникновении очага некроза в миокарде, крупного или мелкого. Если в случае возникновения инфаркта больной не будет в максимально короткие сроки госпитализирован в ОРИТ, возможно развитие тяжелых осложнений, и в велика вероятность летального исхода.

Крупноочаговый (трансмуральный) инфаркт миокарда обосновывается патогномоничными изменениями ЭКГ или специфическим повышением активности ферментов в сыворотке крови (определённых фракций креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и др.) даже при нетипичной клинической картине.

Перечисленные ферменты - это ферменты окислительно-восстановительных реакций. В нормальных условиях они обнаруживаются только внутри клетки. Если клетка разрушается (например, при некрозе), то эти ферменты высвобождаются и определяются лабораторно. Увеличение концентраций этих ферментов в крови при инфаркте миокарда получило название резорбционно-некротического синдрома.

Диагноз мелкоочагового инфаркта миокарда ставится при развивающихся в динамике изменениях сегмента SТ или зубца Т без патологических изменений комплекса QRS, но при наличии типичных изменений активности ферментов.

Указание на постинфарктный кардиосклероз как осложнение ИБС вносят в диагноз не ранее чем через 2 месяца со дня возникновения инфаркта миокарда. Диагноз постинфарктного кардиосклероза как самостоятельной клинической формы ИБС устанавливают в том случае, если стенокардия и другие предусмотренные классификацией формы ИБС у больного отсутствуют, но имеются клинические и электрокардиографические признаки очагового склероза миокарда (устойчивые нарушения ритма, проводимости, хроническая сердечная недостаточность, признаки рубцовых изменений миокарда на ЭКГ). Если в отдалённом периоде обследования больного электрокардиографические признаки перенесённого инфаркта отсутствуют, то диагноз может быть обоснован данными медицинской документации, относящейся к периоду острого инфаркта миокарда. В диагнозе указывается на наличие хронической аневризмы сердца, внутренних разрывов миокарда, дисфункции папиллярных мышц сердца, внутрисердечного тромбоза, определяется характер нарушений проводимости и сердечного ритма, форма и стадия сердечной недостаточности.

Аритмия сердца или признаки левожелудочковой сердечной недостаточности (в виде приступов одышки, сердечной астмы, отека легкого) возникают как эквиваленты приступов стенокардии напряжения или спонтанной стенокардии. Диагностика этих форм трудна и окончательно формируется на основании совокупности результатов электрокардиографического исследования в пробах с нагрузкой или при мониторном наблюдении и данных селективной коронарографии.

Клинические симптомы

Наиболее характерными жалобами при ишемической болезни сердца являются:

-       загрудинная боль, связанная с физической нагрузкой или стрессовыми ситуациями

-       одышка

-       перебои в работе сердца, ощущение нарушения ритма, слабость,

-       признаки сердечной недостаточности, например как отёки, начинающиеся с нижних конечностей, вынужденное положение сидя.

Из данных анамнеза большое значение имеют продолжительность и характер болей, одышки или аритмии, связь их с физической нагрузкой, объём физической нагрузки, который пациент может выдержать без возникновения приступа, эффективность различных лекарственных средств при возникновении приступа (в частности, эффективность нитроглицерина). Важно выяснить наличие факторов риска.

При физикальном исследовании возможно выявление признаков сердечной недостаточности (влажные хрипы и крепитация в нижних отделах лёгких, «сердечные» отёки, гепатомегалия - увеличение печени). Объективных симптомов, характерных именно для ишемической болезни сердца, не требующих лабораторного или инструментального обследования, нет. Любое подозрение на ишемическую болезнь сердца требует выполнения электрокардиографии.

.3.3 Тактика и стратегия фармакотерапии соответствующей патологии (обоснование актуальности показаний к применению данного препарата и всей группы, индивидуализация доз, взаимодействие с препаратами других групп)

Лечение ишемической болезни сердца, прежде всего, зависит от клинической формы. Например, хотя при стенокардии и инфаркте миокарда используются некоторые общие принципы лечения, тем не менее, тактика лечения, подбор режима активности и конкретных лекарственных препаратов может кардинально отличаться. Однако можно выделить некоторые общие направления, важные для всех форм ИБС.

Ограничение физической нагрузки

При физической нагрузке возрастает нагрузка на миокард, а вследствие этого - потребность миокарда в кислороде и питательных веществах. При нарушении кровоснабжения миокарда эта потребность оказывается неудовлетворённой, что фактически приводит к проявлениям ИБС. Поэтому важнейшим компонентом лечения любой формы ИБС является ограничение физической нагрузки и постепенное наращивание её при реабилитации.

Диета

При ИБС с целью снижения нагрузки на миокард в диете ограничивают приём воды и хлорида натрия (поваренной соли). Кроме того, учитывая важность атеросклероза в патогенезе ИБС, большое внимание уделяется ограничению продуктов, способствующих прогрессированию атеросклероза. Важным компонентом лечения ИБС является борьба с ожирением как фактором риска.

Следует ограничить, или по возможности отказаться, от следующих групп продуктов:

-       Животные жиры (сало, сливочное масло, жирные сорта мяса)

-       Жареная и копченая пища.

-       Продукты содержащие большое количество соли (соленая капуста, соленая рыба и т.п)

-       Ограничить прием высококалорийной пищи, в особенности быстро всасывающихся углеводов (шоколад, конфеты, торты, сдобное тесто).

Для коррекции массы тела особенно важно, следить за соотношением энергии приходящей со съеденной пищей, и расходом энергии в результате деятельности организма. Для стабильного снижения веса, дефицит должен составлять не менее 300 килокалорий ежедневно. В среднем человек не занятый физической работой в сутки тратит 2000-2500 килокалорий.

Фармакотерапия при ИБС

Существует целый ряд групп препаратов, которые могут быть показаны к применению при той или иной форме ИБС. В США существует формула лечения ИБС: «A-B-C». Она подразумевает применения триады препаратов, а именно антиагрегантов, β-адреноблокаторов и гипохолестеринемических препаратов.

Также, при наличии сопутствующие гипертонической болезни, необходимо обеспечить достижение целевых уровней артериального давления.

Антиагреганты (A)

Антиагреганты препятствуют агрегации тромбоцитов и эритроцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию к эндотелию сосудов. Антиагреганты облегчают деформирование эритроцитов при прохождении через капилляры, улучшают текучесть крови.

·              Аспирин - принимается 1 раз в сутки в дозе 100 мг, при подозрении на развитие инфаркта миокарда разовая доза может достигать 500 мг.

·              Клопидогрел - принимается 1 раз в сутки по 1 таблетке 75 мг. Обязателен приём в течение 9 месяцев после выполнения эндоваскулярных вмешательств и АКШ.

β-адреноблокаторы (B)

За счёт действия на β-аренорецепторы адреноблокаторы снижают частоту сердечных сокращений и, как следствие, потребление миокардом кислорода. Независимые рандомизированые исследования подтверждают увеличение продолжительности жизни при приёме β-адреноблокаторов и снижение частоты сердечно-сосудистых событий, в том числе и повторных. В настоящее время нецелесообразно использовать препарат атенолол, так как по данным рандомизированных исследований он не улучшает прогноз. β-адреноблокаторы противопоказаны при сопутствующей лёгочной патологии, бронхиальной астме, ХОБЛ. Ниже приведены наиболее популярные β-адреноблокаторы с доказанными свойствами улучшения прогноза при ИБС.

-             метопролол (Беталок Зок, Беталок, Эгилок, Метокард, Вазокардин);

-             бисопролол (Конкор, Коронал, Бисогамма, Бипрол);

-             карведилол (Дилатренд, Таллитон, Кориол).

Статины и Фибраты (C)

Холестеринснижающие препараты применяются с целью снижения скорости развития существующих атеросклеротических бляшек и профилактики возникновения новых. Доказано положительное влияние на продолжительность жизни, также эти препараты уменьшают частоту и тяжесть сердечно-сосудистых событий. Целевой уровень холестерина у больных с ИБС должен быть ниже, чем у лиц без ИБС, и равняется 4,5 ммоль/л. Целевой уровень ЛПНП у больных ИБС - 2,5 ммоль/л.

-             ловастатин;

-             симвастатин;

-             аторвастатин;

-             розувастатин (единственный препарат, достоверно уменьшающий размер атеросклеротической бляшки);

Фибраты. Относятся к классу препаратов, повышающих антиатерогенную фракцию ЛПВП, при снижении которой возрастает смертность от ИБС. Применяются для лечения дислипидемии IIa, IIb, III, IV, V. Отличаются от статинов тем, что в основном снижают триглицериды (ЛПОНП) и могут повышать фракцию ЛПВП. Статины преимущественно снижают ЛПНП и не оказывют значимого влияния на ЛПОНП и ЛПВП. Поэтому для максимально эффективного лечения макрососудистых осложнений требуется комбинация статинов и фибратов. При применении фенофибрата смертность от ИБС снижается на 25 %. Из фибратов только фенофибрат безопасно комбинируется с любыми классами статинов (FDA).

Другие классы: омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (Омакор). При ИБС применяются для восстановления фосфолипидного слоя мембраны кардиомиоцита. Восстанавливая структуру мембраны кардиомиоцита Омакор восстанавливает основные (жизненные) функции клеток седца - проводимость и сократимость, которые были нарушены в результате ишемии миокарда.

Существуют нитраты для инъекционного введения.

Препараты этой группы представляют собой производные глицерина, триглицеридов, диглицеридов и моноглицеридов. Механизм действия заключается во влиянии нитрогруппы (NO) на сократительную активность гладких мышц сосудов. Нитраты преимущественно действуют на венозную стенку, уменьшая преднагрузку на миокард (путём расширения сосудов венозного русла и депонирования крови). Побочным эффектом нитратов является снижение артериального давления и головные боли. Нитраты не рекомендуется использовать при артериальном давлении ниже 100/60 мм.рт.ст. Кроме того в настоящее время достоверно известно, что приём нитратов не улучшает прогноз пациентов с ИБС, то есть не ведет к увеличению выживаемости, и в настоящее время используются как препарат для купирования симптомов стенокардии. Внутривенное капельное введение нитроглицерина, позволяет эффективно бороться с явлениями стенокардии, преимущественно на фоне высоких цифр артериального давления.

Нитраты существуют как в инъекционной, так и в таблетированной формах.

-             нитроглицерин;

-             изосорбида мононитрат.

Антикоагулянты

Антикоагулянты тормозят появление нитей фибрина, они препятствуют образованию тромбов, способствуют прекращению роста уже возникших тромбов, усиливают воздействие на тромбы эндогенных ферментов, разрушающих фибрин.

Гепарин (механизм действия обусловлен его способностью специфически связываться с антитромбином III, что резко повышает ингибирующее действие последнего по отношению к тромбину. В результате кровь сворачивается медленнее).

Гепарин вводится под кожу живота или с помощью инфузомата внутривенно. Инфаркт миокарда является показанием к назначению гепаринопрофилактики тромбов, гепарин назначается в дозе 12500 МЕ, вводится под кожу живота ежедневно в течение 5-7 дней. В условиях ОРИТ гепарин вводится больному с помощью инфузомата. Инструментальным критерием назначения гепарина является наличие депрессии сегмента S-T на ЭКГ, что свидетельствует об остром процессе. Данный признак важен в плане дифференциальной диагностики, например, в тех случаях, когда у больного имеются ЭКГ признаки произошедших у него ранее инфарктов.

Диуретики

Мочегонные средства призваны уменьшить нагрузку на миокард путём уменьшения объёма циркулирующей крови за счёт ускоренного выведения жидкости из организма.

Петлевые диуретики снижают реабсорбцию Na+, K+, Cl- в толстой восходящей части петли Генле, тем самым уменьшая реабсорбцию (обратное всасывание) воды. Обладают достаточно выраженным быстрым действием, как правило применяются как препараты экстренной помощи (для осуществления форсированного диуреза).

Наиболее распространённым препаратом в данной группе является фуросемид (лазикс). Существует в инъекционной и таблетированной формах.

Тиазидные мочегонные относятся к Са2+ сберегающим диуретикам. Уменьшая реабсорбцию Na+ и Cl- в толстом сегменте восходящей части петли Генле и начальном отделе дистального канальца нефрона, тиазидные препараты уменьшают реабсорбцию мочи. При систематическом приёме препаратов этой группы снижается риск сердечно-сосудистых осложнений при наличии сопутствующей гипертонической болезни.

-             гипотиазид;

-             индапамид.

Антагонисты ангиотензин-превращающего фермента

Действуя на ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), эта группа препаратов блокирует образование ангиотензина II из ангиотензина I, таким образом препятствуя реализации эффектов ангиотензина II, то есть нивелируя спазм сосудов. Таким образом обеспечивается поддержание целевых цифр артериального давления. Препараты этой группы обладают нефро- и кардиопротективным эффектом.

-             эналаприл;

-             лизиноприл;

-             каптоприл.

Антиаритмические препараты

Амиодарон относится к III группе антиаритмических препаратов, обладает комплексным антиаритмическим действием. Данный препарат воздействует на Na+ и K+ каналы кардиомиоцитов, а также блокирует α- и β-адренорецепторы. Таким образом, амиодарон обладает антиангинальным и антиаритмическим действием. По данным рандомизированных клинических исследований препарат повышает продолжительность жизни больных, регулярно его принимающих. При приёме таблетированных форм амиодарона клинический эффект наблюдается приблизительно через 2-3 дня. Максимальный эффект достигается через 8-12 недель. Это связанно с длительным периодом полувыведения препарата (2-3 мес.). В связи с этим данный препарат применяется при профилактике аритмий и не является средством экстренной помощи.

С учётом этих свойств препарата рекомендуется следующая схема его применения. В период насыщения (первые 7-15 дней) амиодарон назначается в суточной дозе 10 мг/кг веса больного в 2-3 приёма. С наступлением стойкого противоаритмического эффекта, подтверждённого результатами суточного ЭКГ-мониторирования, дозу постепенно уменьшают на 200 мг каждые 5 суток до достижения поддерживающей дозы в 200 мг в сутки.

Прогноз условно неблагоприятный, заболевание является хроническим и неуклонно прогрессирующим, лечение только останавливает или значительно замедляет его развитие, но не обращает болезнь вспять.

1.3.4 Заключение - итог обзора. Место препарата в структуре фармацевтического рынка региона. Фармакоэкономические показатели применения лекарственных средств данной группы в сравнении друг с другом (в относительных единицах или %)

Доля сегмента НПВП составляет 2,9% коммерческого розничного фармацевтического рынка России в стоимостном выражении и 2,5% - в натуральном. Всего за 1-й квартал 2015 г. в аптеках было реализовано 25 млн. упаковок препаратов группы на сумму 62 млн. $. Продажи ЛС группы М01А растут темпами, опережающими рост розничного рынка и в стоимостном, и в натуральном выражении. Так, прирост в стоимостном выражении составил 1%, что выглядит довольно обнадеживающе на фоне отрицательного долларового прироста аптечного сегмента рынка (-6%). Данный факт объясним тем, что во время кризиса симптоматические препараты пользуются стабильным спросом в отличие от ЛС для профилактики заболеваний или для формирования здорового образа жизни.

Имеются данные маркетингового анализа сегмента фармацевтического рынка, образованного лекарственными препаратами на основе ацетилсалициловой кислоты (АСК). В России было зарегистрировано 100 готовых ЛП АСК (табл. 1). К 2010 г. регистрацию и перерегистрацию прошли 102 препарата, что привело к росту количественного показателя широты ассортимента на 2%.

Анализ структуры ассортимента по географическому признаку указывает на существенные изменения: число зарегистрированных отечественных препаратов за исследуемый период выросло с 16 до 65 ЛП, т.е. более чем в 4 раза, а ассортимент зарубежных ЛП, содержащих АСК, уменьшился с 84 до 37 ЛП, т.е. более чем в 2 раза.

Приведенные данные свидетельствуют о положительной тенденции в укреплении позиций отечественных производителей на российском фармацевтическом рынке. Структурные изменения ассортимента можно расценить и как успехи в конкурентной борьбе препаратов: освоение современных технологий российскими производителями позволило потеснить традиционные таблетированные лекарственные формы на фармацевтическом рынке более комфортными шипучими препаратами.

Таблица 2. Показатели широты ассортимента лекарственных препаратов ацетилсалициловой кислоты в Липецкой области

За период 2005-2014 гг. ассортимент ЛП АСК изменился в сторону увеличения количества и удельного веса монокомпонентных ЛП: соответственно, с 36 до 47 ЛП и с 36% до 46,1%. Число и доля комбинированных ЛС на основе АСК сократилась, соответственно, с 64 до 55 ЛП и с 64% до 53,9%.

Все ЛП АСК выпускаются производителями в твердых лекарственных формах. Ассортимент лекарственных форм к 2014 г. сократился, в частности, отсутствуют таблетки жевательные и капсуловидные (каплеты).

Систематизация ассортимента по АТС-классификации показала, что препараты, содержащие АСК, относятся к группе NO2BA - «Нервная система. Анальгетики. Другие анальгетики и антипиретики. Салициловая кислота и ее производные».

Практически для всех ЛП АСК применяются 3 кода по АТС-классификации, в частности:

) NO2BA01 - ацетилсалициловая кислота

) NO2BA51 - ацетилсалициловая кислота в комбинации с другими препаратами (исключая психотропные)

) NO2BA71 - ацетилсалициловая кислота в комбинации с психотропными препаратами.

В соответствии с кодами АТС-классификации около половины ассортимента (42,0-52,9%) приходится на ЛП, содержащие только АСК - код NO2BA01. Показатель ассортимента монопрепаратов немного ниже в связи с тем, что некоторые шипучие таблетки имеют код для ЛС - монопрепаратов АСК.

Ассортимент в 2014 г. на одну треть состоял из комбинаций с другими лекарственными веществами (без психотропных).

В результате мониторинга российского рынка ЛП АСК за период 2005-2014 гг. выявлен постоянный рост ассортимента, его важных сегментов, в частности, ЛП отечественного производства. Ассортимент характеризуется значительным разнообразием по лекарственным формам, дозировкам, комбинациям с другими действующими веществами, что позволяет и потребителю, и врачу выбрать нужный ЛП в соответствии с потребностями и индивидуальными способностями организма пациента. Отечественные ЛП, содержащие АСК, могут быть достойными конкурентами зарубежной продукции.

В 1949 году Аспирин® был занесен в книгу рекордов Гиннеса как самый покупаемый препарат в мире. Гораздо более важным было утверждение Американской Медицинской Ассоциации о том, что аспирин является наиболее безопасным и эффективным обезболивающим из всех, имевшихся на тот момент в распоряжении медицины.

Идя в ногу со временем, компания Bayer выпустила на рынок препарат Аспирин Кардио®, ставший золотым стандартом профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Оптимальные дозы и оригинальная оболочка, защищающая слизистую желудка, были разработаны специально для длительного приема. На российском фармацевтическом рынке Аспирин Кардио® занимает почетное пятое место по уровню продаж среди препаратов данной группы. Сегодня, когда на фармацевтическом рынке появилась новая компания, - Bayer Schering Pharma - объединившая лучшие традиции немецкого фармацевтического бизнеса, информация о новых свойствах ацетилсалициловой кислоты становится достоянием еще большего количества людей через информационно-образовательные программы.

Аспирин Кардио® снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний, а также грозных постинсультных осложнений. Новые исследования способны привести к открытиям еще неизведанных свойств этого удивительного соединения. Инновационные технологии XXI века гармонично уживаются с проверенными и эффективными препаратами, в основе которых - наша старая знакомая, ацетилсалициловая кислота.

Весь сегмент характеризуется высокой промоционной активностью участников.

Рейтинг МНН возглавляет ибупрофен. Препараты ибупрофена имеют высокий профиль безопасности: в отличие от других НПВП пероральные формы ибупрофена относятся к безрецептурному отпуску; ибупрофен разрешен к применению в педиатрической практике. Второе и третье места занимают селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) - мелоксикам и нимесулид соответственно; они демонстрируют положительную динамику наряду с лидером.

Более половины препаратов анализируемого сегмента входит в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛС) - это препараты, относящиеся к МНН ацетилсалициловая кислота, диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, лорноксикам и мелоксикам - всего 116 торговых наименований без учета производителя.

Ценовая сегментация. Анализ ценовой сегментации проводился по двум наиболее продаваемым лекарственным формам - твердые формы для перорального применения (таблетки и т.д.) и мягкие формы для местного применения (гели, кремы и мази). За ус-ловную упаковку для твердых лекарственных форм взята упаковка №20, для мягких - упа-ковка 30 г. Отнесение препаратов к тому или иному ценовому сегменту производилось на основе средних цен за первую половину 2014 года.

Объем аптечных продаж НПВП в твердой лекарственной форме вырос за анализи-руемый период на 21,6% в денежном выражении. Большая часть продаж препаратов в твердых лекарственных формах приходится на ценовой сегмент от 0,9 до 2,9 долл. в опто-вых ценах. Доля этого сегмента в продажах в денежном выражении составляет 38%. На препараты нижней ценовой группы (до 0,9 долл. за условную упаковку) в первой полови-не 2014 г. приходится 35% продаж, остальные 27% сегмента занимают дорогие препараты в широком ценовом диапазоне - от 2,9 до 25 долл. за условную упаковку.

Препараты, вошедшие в первой половине 2014 г. в верхний ценовой сегмент твер-дых форм (в первую очередь Мовалис), продемонстрировали наибольшую динамику про-даж за анализируемый период. По сравнению с I полугодием 2013 г., их продажи в денежном выражении выросли на 45%. Продажи нижнего ценового сегмента, представленного, главным образом, препаратами МНН индометацин, ацетилсалициловая кислота, а также отечественными препаратами МНН диклофенак, увеличились всего на 4%. В результате доля нижнего ценового сегмента НПВП в твердых лекарственных формах снизилась по сравнению с 2013 г. на 5 процентных пунктов.

Препараты в мягких формах выпуска характеризует меньшая динамика продаж: за анализируемый период подгруппа в целом выросла в денежном выражении на 11%.

Ацетилсалициловая кислота - самое дешевое средство вторичной профилактики ишемического инсульта и инфаркта миокарда; нет данных, свидетельствующих о том, что какое-либо другое антиагрегантное средство является более экономически целесообразным для широкого применения.

Сегмент нестероидных противовоспалительных препаратов демонстрирует заметный рост, опережающий развитие аптечного рынка в целом.

Литература

1.      Дремова Н.Б. Мониторинг российского рынка ацетилсалициловой кислоты / Фармацевтическая промышленность. - 2005. - № 4. - С. 21-26.

.        Клиническая фармакология: Национальное руководство/под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 976 с.

.        Кукес В.Г. Клиническая фармакология. Учебник для мед. ВУЗов. - M.: - ГЕОТАР-МЕД, 2004.

.        Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Том 6. Диагностика болезней сердца и сосудов: Атеросклероз. ИБС. - М.: Медицинская литература, 2002.

.        Филиппенко Н.Г. Фармакотерапевтические алгоритмы и формуляры лекарственных средств в лечении заболеваний: Практическое руководство для врачей, провизоров и студентов мед. вузов / Н.Г. Филипенко, М.В. Покровский, В.В. Пичугин. - Курск: КГМУ, 2001. - 700 с.

.        Шилов А.М. Инфаркт миокарда. - М.: Миклош, 2009. - 164 с.

.        Якушин С.С. Инфаркт миокарда. Руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 226 с.

8.      Ацетилсалициловой кислоье - 110 лет // <#"874145.files/image005.gif">

Рис. 1. Усредненные фармакокинетические кривые препарата ципрофлоксацина в сыворотке крови больных после приема препарата Цифран ОД в дозе 1000 мг

Средняя величина периода полувыведения (Т1/2) составляло 6,03±2,01 ч, т. е. почти в два раза выше, чем у обычных таблеток ципрофлоксацина,что позволяет принимать таблетки цифрана ОД один раз в сутки.

Известно, что ципрофлоксацин характеризуется оптимальной фармакокинетикой с высокой степенью биодоступности, устойчивостью к трансформации в организме, длительным периодом полувыведения, обеспечивает высокие концентрации препарата в мокроте (50% от содержания в крови) и бронхоальвеолярном секрете.

Проведенные исследования фармакокинетики пролонгированного ципрофлоксацина выявили улучшенные свойства лекарственной формы, что позволяет повысить комплаентность больных и эффективность терапии. Имеются данные о зависимости концентрации ципрофлоксацина от способа его введения и длительности выполнения трансуретральной резекции предстательной железы. В настоящее время предложено несколько режимов проведения предоперационной антибиотикопрофилактики: курсовое назначение антибиотика в течение 7 дней после операции, однократное введение за час перед операцией, внутривенное введение во время операции, прием одной дозы препарата внутрь и др. Большинство исследований показывает нецелесообразность длительного применения антибиотиков, а также их назначение после операции (рис. 2).

Рис. 2. Изменение концентрации ципрофлоксацина в крови при различных путях введения и длительность выполнения ТУРП (трансуретральная резекция предстательной железы (ТУРП)

Рис. 3 Динамика концентрации ципрофлоксацина в моче после приема различных доз препарата

.1.8 Комбинированная терапия (вопросы несовместимости)

Активность возрастает при сочетании с бета-лактамными антибиотиками, аминогликозидами, ванкомицином, клиндамицином, метронидазолом.

Сукральфат, препараты висмута, антациды, содержащие ионы алюминия, магния или кальция, циметидин, ранитидин, витамины с микроэлементами, железа сульфат, цинк, диданозин (рекомендуется применять за 2 ч до или через 4 ч после этих препаратов) снижают всасывание.

Пробенецид, азлоциллин увеличивают концентрацию в крови.

Уменьшает клиренс и повышает уровень в плазме кофеина, аминофиллина и теофиллина (возрастает вероятность развития побочных эффектов).

Усиливает эффект варфарина и других пероральных антикоагулянтов (удлиняет время кровотечения).

Увеличивает нефротоксичность циклоспорина, риск повышения возбудимости ЦНС и судорожных реакций на фоне НПВС.

Препараты, подщелачивающие мочу (цитраты, натрия бикарбонат, ингибиторы карбоангидразы), снижают растворимость (возрастает вероятность кристаллурии).

Инфузионные растворы ципрофлоксацина, готовые к использованию, можно совмещать с инфузионными растворами: 0,9% натрия хлорида, раствора Рингера, Рингер-лактата, 5 и 10% раствором декстрозы, 10% раствором фруктозы, а также раствором, содержащим 5% декстрозы с 0,225 или 0,45% натрия хлорида. Несовместим с растворами, имеющими pH выше 7.

Пероральный прием совместно с Fe-содержащими лекарственными средствами, сукральфатом и антацидными лекарственными средствами, содержащими Mg2+, Ca2+ и Al3+, приводит к снижению всасывания ципрофлоксацина, поэтому его следует назначать за 1-2 ч до или через 4 ч после приема вышеуказанных лекарственных средств.

НПВП (исключая АСК) повышают риск развития судорог.

Метоклопрамид ускоряет абсорбцию, что приводит к уменьшению времени достижения его Cmax.

Совместное назначение урикозурических лекарственных средств приводит к замедлению выведения (до 50%) и повышению плазменной концентрации ципрофлоксацина.

Повышает Cmax в 7 раз (от 4 до 21 раза) и AUC в 10 раз (от 6 до 24 раз) тизанидина, что повышает риск выраженного снижения артериального давления и сонливости.

.1.9 Побочное действие лекарственного средства

При системном применении

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, нарушение аппетита, диарея, запор, псевдомембранозный колит, эпигастральные и абдоминальные боли, дискомфорт в животе, икота, язвы, сухость и болезненность слизистой оболочки полости рта, метеоризм, кровотечения в ЖКТ, панкреатит, холестатическая желтуха, гепатит, некроз клеток печени.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, возбуждение, ощущение беспокойства, инсомния, кошмарные сны, спутанность сознания, депрессия, фобии, ощущение усталости, нарушение зрения (изменение цветового зрения, диплопия, нистагм, боль в глазах), нарушение вкуса, обоняния, шум в ушах, транзиторное нарушение слуха, изменение настроения, нарушение походки, повышение внутричерепного давления, парестезия, потливость, атаксия, тремор, судороги, токсический психоз, паранойя, галлюцинации, мигрень.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): снижение АД, кардиоваскулярный коллапс, аритмия, церебральный тромбоз, пароксизмальная тахикардия, лейкопения, лейкоцитоз, анемия, тромбоцитопения, тромбоцитоз, изменение уровня протромбина.

Со стороны респираторной системы: легочная эмболия, диспноэ, дыхательный дистресс, бронхоспазм, выпот в плевру.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, тендовагинит.

Со стороны мочеполовой системы: частое мочеиспускание, кристаллурия, гематурия, цилиндрурия, полиурия, протеинурия, ацидоз, задержка мочи, геморрагический цистит, нефрит, вагинит, гинекомастия.

Аллергические реакции: сыпь, петехии, пузыри, папулы, кожный васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, многоформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, кожный зуд, отек губ, лица, шеи, конъюнктивы, конечностей, ангионевротический отек, крапивница, анафилактический шок.

Прочие: гиперпигментация, эозинофилия, лихорадка, фотосенсибилизация, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, креатинина, мочевины, сывороточных триглицеридов, глюкозы, калия, билирубина; дисбактериоз, кандидоз; на месте в/в введения - боль, ощущение жжения, флебит.

При местном применении: аллергические реакции, зуд, жжение, легкая болезненность и гиперемия конъюнктивы или в области барабанной перепонки; редко - отек век, светобоязнь, слезотечение, ощущение инородного тела в глазу, неприятный привкус во рту сразу после закапывания, снижение остроты зрения, появление белого кристаллического преципитата у больных с язвой роговицы, кератит, кератопатия, появление пятен или инфильтрация роговицы, развитие суперинфекции.

.1.10 Форма выпуска и дозы: среднеразовые, суточные, курсовые

Состав и форма выпуска:

Таблетки, покрытые оболочкой, 250 мг

Способ применения и дозы

Внутрь, в/в, местно. Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от локализации и тяжести течения инфекционного процесса, состояния организма, возраста, массы тела, функционального состояния почек. Внутрь (не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости) по 250 мг (при тяжелых инфекциях - по 500-750 мг) 2-3 раза в сутки; пролонгированную форму принимают 1 раз в сутки. При инфекциях мочевыводящих путей - 500 мг в сутки в 2 приема, при остром гонорейном уретрите - 0,5 г однократно. В/в капельно - по 200 мг (при тяжелых инфекциях - 400 мг) 2 раза в сутки; продолжительность инфузии составляет 30 мин при дозе 200 мг и 60 мин - при дозе 400 мг.

Пациентам с выраженным нарушением функции почек суточную дозу уменьшают вдвое, пожилым пациентам - на 30%.

При тяжелом течении инфекции и/или невозможности приема таблеток внутрь лечение начинают с в/в инфузии. Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания. Средняя длительность лечения: 1 день - при острой неосложненной гонорее и цистите; до 7 дней - при инфекциях почек, мочевыводящих путей и органов брюшной полости; в течение всего периода нейтропенической фазы - у больных с ослабленными защитными силами организма, но не более 2 мес - при остеомиелите и 7-14 дней - при всех остальных инфекциях. При стрептококковых инфекциях в связи с опасностью поздних осложнений, а также при хламидийных инфекциях лечение должно продолжаться не менее 10 дней. У больных с иммунодефицитом лечение проводят в течение всего периода нейтропении. Лечение следует проводить еще не менее 3 дней после нормализации температуры тела или исчезновения клинических симптомов.

Местно: при легкой и умеренно выраженной инфекции глазные капли закапывают по 1-2 капле в конъюнктивальный мешок пораженного глаза каждые 4 ч, при тяжелой инфекции - по 2 капле каждый час. После улучшения состояния дозу и частоту инстилляций уменьшают. Глазную мазь закладывают за нижнее веко пораженного глаза. Ушные капли: закапывают по 5 капель в пораженное ухо 3 раза в сутки. После исчезновения симптомов заболевания применение следует продолжить в течение последующих 48 ч.

2.2 Доказательная клиническая фармация: уровень доказанности, класс рекомендаций применения препарата

Уровень убедительности доказательств А. При заметном снижении чувствительности E.coli , выделяемых при инфекции мочевых путей, к аминопенициллинам и к ко-тримоксазолу, эти патогены имеют высокую чувствительность к ципрофлоксацину и другим фторхинолонам.

Доказана эффективность при внебольничных и внутрибольничных инфекциях респираторного тракта, мочевыводящей системы, кишечника

.3 Роль и место, фармакотерапевтические особенности группы в лечении мочекаменной болезни, вторичного хронического пиелонефрита

.3.1 Этиопатогенетические механизмы патологии - мишени препарата

Мочекаменная болезнь (уролитиаз) - болезнь обмена веществ, вызванная различными причинами, нередко носящая наследственный характер, характеризующаяся образованием камней в мочевыводящей системе (почках, мочеточниках, мочевом пузыре или уретре). Камни могут образоваться на любом уровне мочевыводящих путей, начиная от почечной паренхимы, в мочеточниках, в мочевом пузыре и заканчивая мочеиспускательным каналом.

Заболевание может протекать бессимптомно, проявляться болями различной интенсивности в поясничной области или почечной коликой <#"874145.files/image008.gif">

Рис. 1. Механизм действия бета2-агонистов

Оба препарата относятся к высокоселективным агонистам бета2-адренергических рецепторов (табл. 1). Сходства и различия бета2-агонистов короткого и длительного действия представлены в табл. 2.

Таблица 1. Селективность некоторых агонистов бета2-адренергических рецепторов

Таблица 2. Сравнение бета2-агонистов короткого и длительного действия

.1.2 Место данного препарата

Формотерол (Форадил). Код АТХ: R03AC13.

В настоящее время в клиническую практику вошли препараты, способные обеспечивать длительный (более 12 часов) бронходилатирующий эффект, что открыло новые возможности в терапии больных бронхиальной астмой, в частности использовать их для профилактики бронхоспазма. Одним из таких средств является формотерол.

Препарат характеризуется длительным действием и хорошей переносимостью, что выгодно отличает его от других аналогичных средств.

Оказывает бронхорасширяющее действие у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Действие препарата наступает быстро (в пределах 1-3 мин) и сохраняется в течение 12 ч после ингаляции. При использовании препарата в терапевтических дозах влияние на сердечно-сосудистую систему минимально и отмечается только в редких случаях.

Показания:

профилактика и лечение бронхоспазма у больных с бронхиальной астмой;

профилактика бронхоспазма, вызванного вдыхаемыми аллергенами, холодным воздухом или физической нагрузкой;

профилактика и лечение нарушений бронхиальной проходимости у больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), при наличии как обратимой, так и необратимой бронхиальной обструкции, хроническим бронхитом и эмфиземой легких.

.1.3 Сведения о фармакокинетике (всасывание, транспорт, распределение, метаболизм, выведение)

Всасывание. После однократной ингаляции формотерола фумарата в дозе 120 мкг здоровым добровольцам формотерол быстро абсорбировался в плазму, Cmax формотерола в плазме составляла 266 пмоль/л и достигалась в течение 5 мин после ингаляции. У больных ХОБЛ, получавших формотерол в дозе 12 или 24 мкг 2 раза/сут в течение 12 недель, концентрации формотерола в плазме, измеренные через 10 мин, 2 ч и 6 ч после ингаляции, находились в диапазонах 11.5-25.7 пмоль/л и 23.3-50.3 пмоль соответственно.

В исследованиях, в которых изучали суммарную экскрецию формотерола и его (R,R)- и (S,S)-энантиомеров с мочой было показано, что количество формотерола в системном кровотоке повышается пропорционально величине ингалируемой дозы (12-96 мкг).

После ингаляционного применения формотерола в дозе 12 или 24 мкг 2 раза/сут в течение 12 недель экскреция неизмененного формотерола с мочой у больных с бронхиальной астмой увеличивалась на 63-73%, а у больных ХОБЛ - на 19-38%. Это указывает на некоторую кумуляцию формотерола в плазме после многократных ингаляций. При этом не отмечалось большей кумуляции одного из энантиомеров формотерола по сравнению с другими после повторных ингаляций.

Так же, как это сообщалось и для других лекарственных средств, применяемых в виде ингаляций, большаячасть формотерола, применяемого с помощью ингалятора, будет проглатываться и затем всасываться из ЖКТ. При назначении 80 мкг 3Н-меченого формотерола внутрь двум здоровым добровольцам абсорбировалось по меньшей мере 65% формотерола.

Распределение. Связывание формотерола с белками плазмы составляет 61-64% (в первую очередь, связывание осуществляется с альбумином - 34%).

В диапазоне концентраций, отмечаемых после применения препарата в терапевтических дозах, насыщение мест связывания не достигается.

Метаболизм

Основным путем метаболизма формотерола является прямая глюкуронизация. Другой путь метаболизма - о-деметилирование с последующей глюкуронизацией.

Малозначимые пути метаболизма включают конъюгацию формотерола с сульфатом с последующим деформилированием. Множество изоферментов участвуют в процессе глюкуронизации (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 и 2B15) и 0-деметилирования (CYP2D6, 2C19, 2C9, 2C6) формотерола, что предполагагет низкую вероятность лекарственного взаимодействия посредством ингибирования какого-либо изофермента, принимающего участие в метаболизме формотерола. В терапевтических концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты системы цитохрома P450.

Выведение. У больных бронхиальной астмой и ХОБЛ, получавших формотерола фумарат в дозе 12 или 24 мкг 2 раза в сутки в течение 12 недель, приблизительно 10% или 7% соответственно, определялось в моче в виде неизмененного формотерола. Рассчитанные доли (R,R)- и (S,S)-энантиомеров неизмененного формотерола в моче составляют 40% и 60% соответственно после однократной дозы формотерола (12-120 мкг) у здоровых добровольцев и после однократных и повторных доз формотерола у больных бронхиальной астмой.

Активное вещество и его метаболиты полностью выводятся из организма; около 2/3 от применяемой внутрь дозы выводится с мочой, с 1/3 - с калом. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

У здоровых добровольцев конечный T1/2 формотерола из плазмы после однократной ингаляции в дозе 120 мкг составляет 10 ч; конечные T1/2 (R,R)- и (S,S)-энантиомеров, рассчитанные по экскреции с мочой, составляли 13.9 и 12.3 соответственно.

.1.4 Сведения о механизме действия и фармакодинамике

Формотерол является селективным агонистом b2-адренорецепторов продолжительного действия (12 ч). Молекула имеет длинную боковую цепь, которая связывается с внешним участком рецептора. Благодаря этим фармакологическим свойствам формотерол более эффективен для предупреждения гистамин-индуцированного бронхоспазма и вызывает более длительную (не менее 12 ч) бронходилатацию по сравнению с обычными агонистами b2-адренорецепторов короткого действия.

Исследования in vitro показали, что у человека формотерол эффективно и длительно ингибирует высвобождение в тканях легких медиаторов тучных клеток, таких как гистамин, лейкотриены и простагландин D2. Однократное введение уменьшает гиперреактивность бронхов.

В экспериментальных исследованиях на животных in vitro было показано, что рацемический формотерол и его (R,R)- и (S,S)-энантиомеры являются высокоселективными агонистами β2-рецепторов. (S,S)-энантиомер был в 800-1000 раз менее активен, чем (R,R)-энантиомер и не оказывал негативного воздействия на активность (R,R)-энантиомера в отношении влияния на гладкую мускулатуру трахеи. Не было получено фармакологических доказательств преимущества использования одного из этих двух энантиомеров по сравнению с рацемической смесью.

Формотерол тормозит высвобождение гистамина и лейкотриенов из тучных клеток. В экспериментах на животных были отмечены противоотечное действие и подавляющее влияние на развитие реакции воспаления.

В исследованиях, проведенных у людей, показано, что Форадил эффективно предотвращает бронхоспазм, вызываемый вдыхаемыми аллергенами, физической нагрузкой, холодным воздухом, гистамином или метахолином. Поскольку бронхорасширяющий эффект Форадила остается выраженным в течение 12 ч после ингаляции, поддерживающая терапия, при которой Форадил назначают 2 раза/сут, позволяет в большинстве случаев обеспечить необходимый контроль бронхоспазма при хронических заболеваниях легких как в течение дня, так и ночью.

.1.5 Особенности фармакокинетики и фармакодинамики в зависимости от возраста, пола, состояния органов, участвующих в метаболизме и выведении, сопутствующих заболеваний

По причине гипергликемического эффекта, свойственного бета2-адреномиметикам, у больных сахарным диабетом рекомендуется дополнительный контроль за уровнем глюкозы в крови.

Обычно пациенты с бронхиальной астмой, которым требуется регулярная терапия бета2-адреномиметиками, должны также регулярно получать адекватные дозы ингаляционных противовоспалительных средств (например, глюкокортикоидов, и/или у детей - кромогликата натрия) или глюкокортикоиды для приема внутрь. Всякий раз, когда назначают Форадил, необходимо оценить состояние пациентов в отношении адекватности той противовоспалительной терапии, которую они получают. После начала лечения Форадилом пациентам следует рекомендовать продолжать противовоспалительную терапию без изменений даже в том случае, если будет отмечено улучшение. Необходим пересмотр врачом базовой терапии бронхиальной астмы в том случае, если на фоне применения Форадила сохраняются симптомы астмы, или если количество доз Форадила, требуемое для контроля симптомов заболевания, увеличивается, поскольку это обычно свидетельствует об ухудшении течения заболевания.

Следствием терапии бета2-адреномиметиками может быть развитие потенциально серьезной гипокалиемии. Т.к. данное действие препарата может быть усилено гипоксией и сопутствующим лечением, особую осторожность следует соблюдать у больных бронхиальной астмой тяжелого течения. В этих случаях рекомендуется регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Пациентам, у которых на фоне применения Форадила возникает головокружение или другие нарушения со стороны ЦНС, следует воздержаться от вождения автомашины или управления механизмами в период применения препарата.

.1.6 Фармакодинамика (график, кривая), особенности распределения в биожидкостях, фармакодинамика (рисунок)

Несмотря на сходный фармакологический профиль, данные препараты имеют и определенные различия. Основным отличием препаратов является скорость развития терапевтического эффекта: начало действия формотерола такое же быстрое, как у сальбутамола - через 1-3 мин после ингаляции, в то время как эффект сальметерола появляется через 10-20 мин (рис. 3).

Рис.3. Сравнение начала действия формотерола, сальметерола и сальбутамола

Продолжительность бронхорасширяющего эффекта двух препаратов примерно одинаковая - более 12 ч (рис. 4), хотя in vitro действие формотерола более короткое, чем у сальметерола. Интересно также отметить зависимость продолжительности действия формотерола от его дозы: М.Palmquist и соав. показали, что повышение объема форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) выше 15% после ингаляции формотерола продолжалось 244, 337 и 459 мин при использовании доз препарата 6, 12 и 24 мкг соответственно.

Рис. 4. Фармакокинетика формотерола

Кроме того, полный агонист формотерол обладает большим бронхопротективным эффектом против прямых бронхоконстрикторных стимулов. Более высокая бронходилатирующая эффективность формотерола может быть ассоциирована с большим числом побочных эффектов, включая более выраженный тремор и снижение сывороточного калия. Однако в отличие от бронхорасширяющего системный эффект формотерола довольно короткий и не превышает таковой у сальбутамола или тербуталина. Клиническое значение данных различий сальметерола и формотерола пока неясно, хотя теоретически возможно, что полный агонист формотерол может оказаться более эффективным бронхорасширяющим препаратом у больных с тяжелыми формами БА и ХОБЛ.

Соблюдение особой осторожности при применении Форадила (особенно с точки зрения снижения дозы) и тщательное наблюдение за пациентами требуются при наличии следующих сопутствующих заболеваний: ИБС; нарушения сердечного ритма и проводимости, особенно AV-блокада III степени; тяжелая сердечная недостаточность; идиопатический подклапанный аортальный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; тиреотоксикоз; известное или подозреваемое удлинение интервала QTc (QT скорригированный) >0.44 сек.

.1.7 Комбинированная терапия (вопросы несовместимости)

Форадил (как и другие бета2-адреностимуляторы) следует с осторожностью назначать пациентам, получающим такие лекарственные средства, как хинидин, дизопирамид, прокаинамид, фенотиазины, антигистаминные препараты, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, а также другие препараты, о которых известно, что они удлиняют интервал QT, т.к. в этих случаях действие адреностимуляторов на сердечно-сосудистую систему может усиливаться. При применении препаратов, способных удлинять интервал QT, повышается риск возникновения желудочковых аритмий.

Одновременное применение других симпатомиметических средств может приводить к усугублению побочных эффектов Форадила.

Одновременное применение производных ксантина, ГКС или диуретиков может усиливать потенциальное гипокалиемическое действие бета2-адреномиметиков. Гипокалиемия может увеличить предрасположенность к развитию сердечных аритмий у пациентов, получающих препараты наперстянки. Бета-адреноблокаторы могут ослаблять действие Форадила. В связи с этим не следует применять Форадил совместно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли), если только к использованию такой комбинации препаратов не вынуждают какие-либо чрезвычайные причины.

.1.8 Побочное действие лекарственного средства

Нежелательные реакции распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%), иногда (≥0.1%, <1%), редко (≥0.01%, <0.1%); очень редко (<0.01%), включая отдельные сообщения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности, такие как артериальная гипотензия, крапивница, ангионевротический отек, зуд, экзантема.

Со стороны нервной системы и психики: часто - головная боль, тремор; иногда - ажитация, чувство тревоги, нервозность, бессонница, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения; иногда - тахикардия, периферические отеки.

Со стороны дыхательной системы: иногда - бронхоспазм.

Местные реакции: иногда - раздражение слизистой оболочки глотки и гортани.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - тошнота.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - судороги в мышцах, миопатии.

.1.9 Форма выпуска и дозы: среднеразовые, суточные, курсовые

Форма выпуска, состав и упаковка. Капсулы с порошком для ингаляций, 1 капс. формотерола фумарата - 12 мкг.

Форадил предназначен для взрослых и детей в возрасте 5 лет и старше. Препарат представляет собой порошок для ингаляций, применяемый с помощью специального устройства - Аэролайзера.

Для взрослых при хронической обструктивной болезни легких доза препарата для регулярной поддерживающей терапии составляет 12-24 мкг (содержимое 1-2 капсул) 2 раза/сут.

При бронхиальной астме доза препарата для регулярной поддерживающей терапии составляет 12-24 мкг 2 раза/сут. В случае необходимости дополнительно можно применить 12-24 мкг/сут. Если потребность в применении дополнительных доз препарата перестает быть эпизодической (например, становится чаще, чем 2 дня в неделю), следует проконсультироваться с врачом на предмет пересмотра лечения, т.к. это может указывать на ухудшение течения основного заболевания.

С целью профилактики бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой или неизбежным воздействием известного аллергена, за 15 мин до предполагаемого контакта с аллергеном или до нагрузки следует ингалировать содержимое 1 капсулы (12 мкг). Больным бронхиальной астмой тяжелого течения может потребоваться разовая доза 24 мкг.

Для детей в возрасте 5 лет и старше при бронхиальной астме или другом заболевании с обратимой обструкцией дыхательных путей доза препарата для регулярной поддерживающей терапии составляет 12 мкг 2 раза/сут. В случае необходимости дополнительно можно применить 12-24 мкг/сут для облегчения симптомов. Если потребность в применении дополнительных доз препарата перестает быть эпизодической (например, становится чаще чем 2 дня в неделю), следует проконсультироваться с врачом на предмет пересмотра лечения, т.к. это может указывать на ухудшение течения основного заболевания.

С целью профилактики бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой или неизбежным воздействием известного аллергена, за 15 мин до предполагаемого контакта с аллергеном или до нагрузки следует ингалировать содержимое 1 капсулы (12 мкг).

.2 Доказательная клиническая фармация: уровень доказанности, класс рекомендаций применения препарата

Формотерол является высокоселективным агонистом b2-адренорецепторов с уникальными свойствами. Будучи наряду с сальметеролом представителем класса b2-агонистов длительного действия (ДД), он сочетает в себе преимущества и пролонгированных (длительность бронхорасширяющего эффекта до 12 ч), и короткодействующих (быстрое начало действия) бронходилататоров. Благодаря такому сочетанию свойств, а также синергизму действия с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) формотерол широко применяется в лечении бронхообструктивных заболеваний - бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких.

Формотерол представлен в России двумя ингаляционными препаратами - Форадил и Оксис. Форадил выпускается в капсулах по 12 мкг для ингаляций с помощью порошкового ингалятора (ПИ) Аэролайзер.

Контролируемые клинические исследования, обладающие высоким уровнем доказательности, подтверждают эффективность и безопасность формотерола в лечении БА и ХОБЛ.

Формотерол оказывает быстрый и длительный бронхорасширяющий эффект, обеспечивает длительную бронхопротекцию (предупреждает бронхоспазм, связанный с физической нагрузкой и другими триггерами). Вероятно, формотерол обладает и определенным противовоспалительным действием. Благодаря этим свойствам формотерол широко используется при БА, особенно в комбинации с ИГКС, позволяя использовать меньшие дозы ИГКС и снизить риск нежелательных эффектов.

Уровень убедительности доказательств В.

3.3 Роль и место, фармакотерапевтические особенности данного препарата и всей группы в лечении хронической обструктивной болезни легких

.3.1 Этиопатогенетические механизмы патологии - мишени препарата

В программе GOLD (Глобальная стратегия: диагностика, лечение и профилактика хронической обструктивной болезни легких, 2003), основанной на докладе рабочей группы Национального Института сердца легких и крови и Всемирной организации здравоохранения, дано следующее определение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ): ХОБЛ характеризуется ограничением воздушного потока, которое обратимо не полностью. Ограничение воздушного потока, как правило, имеет неуклонно прогрессирующий характер и вызвано патологической реакцией легких на воздействие различных вредоносных частиц и газов.

ХОБЛ, являясь одной из ведущих причин болезненности и смертности во всем мире, представляет значимую медицинскую и социальную проблему. Имеющиеся данные о распространенности ХОБЛ не отражают истинного положения в связи с тем, что болезнь, как правило, распознается на поздних стадиях заболевания.

Статистические данные о распространенности ХОБЛ основаны преимущественно на учете лишь клинически выраженных стадий ХОБЛ, при которых у больных имеются достаточные основания для обращения к врачу.

В различных исследованиях показано, что распространенность симптомов ХОБЛ в большей степени зависит от табакокурения, возраста, профессии и состояния окружающей среды, и в меньшей степени - от пола и расовой принадлежности. Но фактически все популяционные исследования в разных странах показали большую распространенность и смертность от ХОБЛ среди мужчин в сравнении с женщинами.

Установлено, что распространенность ХОБЛ в мире среди мужчин и женщин во всех возрастных группах составляет соответственно 9,3 и 7,3 на 1000 населения. ХОБЛ является единственной из наиболее распространенных болезней, при которой смертность продолжает увеличиваться. По данным Национального института здоровья США, показатели смертности от ХОБЛ невелики среди людей моложе 45 лет, но в более старших возрастных группах она занимает 4-5-е место, т.е. входит в число основных причин в структуре смертности США. Это отражает так называемый «кумулятивный эффект» от курения. В Европе смертность от ХОБЛ колеблется от 2,3 (Греция) до 41,4 (Венгрия) на 100 тыс. населения. К сожалению, невозможно привести статистические данные о смертности в РФ, так как сложившаяся в регионах практика учета случаев смертности от ХОБЛ не отражает реальной ситуации.

Основными факторами риска развития ХОБЛ являются:

) курение (как активное, так и пассивное);

) воздействие профессиональных вредностей (пыль, химические полютанты, пары кислот и щелочей) и промышленных полютантов (SO2, NO2, черный дым и т.п.);

) атмосферное и домашнее (дым от приготовления пищи и органического топлива) загрязнения воздуха;

) наследственная предрасположенность.

К факторам риска относятся болезни органов дыхания в раннем детском возрасте, малый вес при рождении. Эпидемиологические исследования подтверждают, что активное курение сигарет является наиболее важным фактором риска развития ХОБЛ. Лишь 10% случаев ХОБЛ связаны исключительно с другими факторами риска: профессиональная вредность, генетические факторы.

Роль пассивного курения в развитии заболеваний легких больше изучена у детей, чем у взрослых. Связь пассивного курения с развитием респираторных симптомов у детей является доказанной. Влияние курения матери на внутриутробное развитие плода, а также пассивное курение в детском возрасте приводят к нарушению развития легочной ткани и роста легких, что в будущем становится причиной преждевременного падения функции легких. Особенно опасным для нормального развития легких является воздействие курения на плод, пассивное и активное курение до 12-летнего возраста. Результаты некоторых исследований показывают, что женщины более восприимчивы к влиянию табачного дыма, чем мужчины.

По данным отечественных и зарубежных исследований от 17 до 63% всех заболеваний органов дыхания вызваны профессиональными и экологическими факторами. На долю профессиональных болезней, сопровождающихся обструкцией дыхательных путей, в структуре всех легочных заболеваний приходится до 75%.

Классификация

Эксперты международной программы «Глобальная инициатива по Хронической Обструктивной Болезни Легких» (GOLD - Global Strategy for Chronic Obstructive Lung Disease) выделяют следующие стадии ХОБЛ:

Стадия 0. Повышенный риск развития ХОБЛ

Хронический кашель и продукция мокроты; воздействие факторов риска, функция легких не изменена.

Стадия I. Легкое течение ХОБЛ

На этой стадии больной может не иметь представления о том, что функция легких у него нарушена.

Обструктивные нарушения - ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%, ОФВ1 ≥ 80% от должных величин. Обычно, но не всегда, хронический кашель и продукция мокроты.

Стадия II. Среднетяжелое течение ХОБЛ

Эта стадия, при которой пациенты обращаются за медицинской помощью в связи с одышкой и обострением заболевания.

Характеризуется увеличением обструктивных нарушений (50%≤ОФВ1<80% от должных величин, ОФВ1/ФЖЕЛ<70%). Отмечается усиление симптомов с одышкой, появляющейся при физической нагрузке.

Наличие повторных обострений влияет на качество жизни пациентов и требует соответствующей тактики лечения.

Стадия III. Тяжелое течение ХОБЛ

Характеризуется дальнейшим увеличением ограничения воздушного потока (ОФВ1/ФЖЕЛ<70%, 30%≤ОФВ1<50% от должных величин), нарастанием одышки, частоты обострений заболевания, что влияет на качество жизни пациентов.

Стадия IV. Крайне тяжелое течение ХОБЛ

На этой стадии качество жизни заметно страдает, а обострения могут быть угрожающими для жизни. Болезнь приобретает инвалидизирующее течение.

Характеризуется крайне тяжелой бронхиальной обструкцией (ОФВ1/ФЖЕЛ<70%, ОФВ1≤30% от должной или ОФВ1<50% от должной при наличии дыхательной недостаточности).

Могут появляться неспецифические симптомы: недомогание, нарушение сна, усталость, слабость, депрессия. Чем более выражена тяжесть ХОБЛ, тем более тяжело протекает обострение. При крайне тяжелом обострении ХОБЛ учитываются клинические признаки дыхательной недостаточности: участие в акте дыхания вспомогательной мускулатуры, парадоксальные движения грудной клетки, появление или усугубление центрального цианоза, периферических отеков, тахикардия.

.3.2 Краткая синдромально-симптоматическая характеристика ХОБЛ

Ключевые симптомы для постановки диагноза

Хронический кашель: беспокоит больного постоянно или же периодически; чаще наблюдается в течение дня, реже ночью. Кашель - один из ведущих симптомов болезни, его исчезновение при ХОБЛ может свидетельствовать о снижении кашлевого рефлекса, что следует рассматривать как неблагоприятный признак.

Хроническая продукция мокроты: в начале заболевания количество мокроты небольшое. Мокрота имеет слизистый характер и выделяется преимущественно в утренние часы. Однако, при обострении заболевания ее количество может возрасти, она становится более вязкой, меняется цвет мокроты.

Одышка: прогрессирующая (усиливается со временем), персистирующая (ежедневная). Усиливается при нагрузке и во время респираторных инфекционных заболеваний.

Действие факторов риска в анамнезе:

курение и табачный дым;

промышленная пыль и химикаты;

дым домашних отопительных приборов и гарь от приготовления пищи.

При клиническом обследовании определяются удлиненная фаза выдоха в дыхательном цикле, над легкими - при перкуссии легочный звук с коробочным оттенком, при аускультации легких - ослабленное везикулярное дыхание, рассеянные сухие хрипы.

Диагноз подтверждают исследованием функции внешнего дыхания.

.3.3 Тактика и стратегия фармакотерапии соответствующей патологии (обоснование актуальности показаний к применению данного препарата и всей группы, индивидуализация доз, взаимодействие с препаратами других групп)

Основные направления лечения:. Снижение влияния факторов риска.. Образовательные программы.. Лечение ХОБЛ при стабильном состоянии.. Лечение обострения заболевания.

Основные принципы ведения больных при стабильном течении ХОБЛ:

• Ступенчатое увеличение объема терапии в зависимости от тяжести течения.

• Обучение пациентов, исключение факторов риска.

• Медикаментозная терапия используется для профилактики и контроля симптомов, сокращения частоты обострения и повышения толерантности к физической нагрузке.

• Ни одно из имеющихся ЛС для лечения ХОБЛ не влияет на долгосрочное снижение легочной функции, являющейся отличительным признаком этого заболевания (уровень доказательности А).

• Бронходилататоры занимают центральное место в симптоматической терапии ХОБЛ (уровень доказательности А).

• Все категории бронходилататоров повышают толерантность к физической нагрузке, даже при отсутствии изменений ОФВ1.

• Ингаляционные ГКС показаны пациентам, имеющим клинические симптомы, с ОФВ1 < 50% от должной и повторяющимися обострениями.

• Длительное лечение системными ГКС не рекомендуется, в связи с неблагоприятным соотношением эффективность/риск нежелательных явлений.

• Для пациентов с ХОБЛ на всех стадиях течения процесса высокой эффективностью обладают физические тренирующие программы, повышающие толерантность к физической нагрузке и уменьшающие одышку и усталость.

• При тяжелой дыхательной недостаточности показана длительная кислородотерапия (более 15 часов в сутки).

Бронхолитические средства

Бронхолитические препараты занимают ведущее место в комплексной терапии ХОБЛ. Для уменьшения бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ применяются антихолинергические препараты короткого и длительного действия, α2-агонисты короткого и длительного действия, метилксантины и их комбинации.

Принципы бронхолитической терапии:

• бронхолитики занимают центральное место в симптоматическом лечении ХОБЛ;

• предпочтительной является ингаляционная терапия;

• бронхолитики назначаются «по требованию» или на регулярной основе для профилактики или уменьшения выраженности симптомов ХОБЛ. Для предупреждения темпов прогрессирования бронхиальной обструкции приоритетным является длительное и регулярное лечение;

• М-холинолитические препараты являются препаратами первого ряда в лечении ХОБЛ и их назначение обязательно при всех степенях тяжести заболевания;

• комбинация бронхолитиков усиливает бронхолитический эффект и снижает риск побочных эффектов в сравнении с повышением дозы одного из препаратов;

• регулярное лечение бронхолитиками длительного действия более эффективное и удобное, чем лечение бронхолитиками короткого действия, но более дорогостоящее;

• регулярное лечение бронходилататорами длительного действия (тиотропия бромид, сальметерол, формотерол) рекомендовано при среднетяжелой, тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ;

• больным со среднетяжелой, тяжелой или крайне тяжелой ХОБЛ назначаются ингаляционные АХП, α2-агонисты длительного действия в качестве монотерапии или в сочетании с пролонгированными теофиллинами;

• выбор препарата между антихолинергическими средствами, α2-агонистами, теофиллином или комбинацией этих препаратов зависит от доступности и индивидуального ответа на лечение в виде купирования симптомов и отсутствия побочных эффектов;

• ксантины эффективны при ХОБЛ, но с учетом их потенциальной токсичности являются препаратами «второй линии». Ксантины могут быть добавлены к регулярной ингаляционной бронхолитической терапии при более тяжелом течении болезни.

Бронходилататоры при разных стадиях стабильной ХОБЛ

Стадия I (легкое течение) - ингаляционные бронходилататоры короткого действия, «по требованию».тадия II (среднетяжелое течение) - постоянное применение одного или нескольких препаратов, или их комбинаций.тадия III (тяжелое течение) - постоянное применение одного или нескольких препаратов или их комбинаций с модификацией способов доставки.тадия IV (крайне тяжелое течение) - постоянное применение одного или нескольких препаратов или комбинаций с модификацией способов доставки.

Бронхорасширяющие лекарственные средства.

Ингаляционное назначение антихолинергических препаратов (М-холинолитиков) целесообразно при всех степенях тяжести заболевания. Парасимпатический тонус является ведущим обратимым компонентом бронхиальной обструкции при ХОБЛ. Поэтому АХП являются средствами первого выбора при лечении ХОБЛ.

Антихолинергические препараты короткого действия.

Наиболее известным из АХП короткого действия является ипратропия бромид (ИБ), выпускаемый в форме дозированного аэрозольного ингалятора. ИБ угнетает рефлексы блуждающего нерва, являясь антагонистом ацетилхолина, медиатора парасимпатической нервной системы. Рекомендовано назначать ИБ по 40 мкг (2 дозы) четыре раза в день.

Чувствительность М-холинорецепторов бронхов не ослабевает с возрастом. Это особенно важно, так как позволяет применять холинолитики у пожилых больных ХОБЛ. Благодаря низкой всасываемости через слизистую оболочку бронхов, ИБ практически не вызывают системных побочных эффектов, что позволяет широко применять его у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. АХП не оказывают отрицательного влияния на секрецию бронхиальной слизи и процессы мукоцилиарного транспорта.

М-холинолитики короткого действия обладают более продолжительным бронхолитическим эффектом по сравнению с α2-агонистами короткого действия. Во многих исследованиях показано, что длительное применение ИБ более эффективно для лечения ХОБЛ, чем длительная монотерапия α2-агонистами короткого действия. ИБ при длительном использовании улучшает качество сна у больных ХОБЛ. Применение ИБ в качестве монотерапии или в комбинации с α2-агонистами короткого действия уменьшают частоту обострений, тем самым снижая стоимость лечения.

Антихолинергические препараты длительного действия

Представителем новой генерации АХП является тиотропия бромид (ТБ) в форме капсул с порошком для ингаляций со специальным дозированным порошковым ингалятором ХандиХалер. Значительная продолжительность действия ТБ (уровень доказательности А), дающая возможность применять его 1 раз в сутки, обеспечивается за счет медленной диссоциации ТБ с М3-холинорецепторами гладкомышечных клеток. Холиноблокирующее действие ТБ в дозе 18 мкг/сут почти в 10 раз превосходит таковое ИБ. М-холинолитик длительного действия, ТБ вызывает наибольший по продолжительности бронходилатирующий эффект - более 24 ч.

β2-агонисты. β2-агонисты короткого действия

При легком течении ХОБЛ рекомендуется применение ингаляционных бронходилататоров короткого действия «по требованию». Действие β2-агонистов короткого действия (сальбутамол, фенотерол) начинается в течение нескольких минут, достигая пика через 15-30 мин, и продолжается в течение 4-6 часов. Больные в большинстве случаев отмечают облегчение дыхания сразу после применения β2-агониста, что является несомненным достоинством препаратов.

Бронхолитическое действие β2-агонистов обеспечивается за счет стимуляции β2-рецепторов гладкомышечных клеток. Кроме того, вследствие увеличения концентрации АМФ под влиянием β2агонистов происходит не только расслабление гладкой мускулатуры бронхов, но и учащение биения ресничек эпителия и улучшение функции мукоцилиарного транспорта. Бронходилатирующий эффект тем выше, чем дистальнее преимущественное нарушение бронхиальной проходимости. После применения β2-агонистов короткого действия больные в течение нескольких минут ощущают существенное улучшение состояния, положительный эффект которого нередко ими переоценивается. Не рекомендуется регулярное применение β2-агонистов короткого действия в качестве монотерапии при ХОБЛ. Препараты этой группы могут вызывать системные реакции в виде преходящего тремора, возбуждения, повышения артериального давления, что может иметь клиническое значение у пациентов с сопутствующими ИБС и артериальной гипертензией. Однако при ингаляционном введении β2-агонистов в терапевтических дозах эти явления встречаются редко.

β2-агонисты длительного действия

β2-агонисты длительного действия (сальметерол и формотерол), независимо от изменений показателей бронхиальной проходимости, могут улучшить клинические симптомы и качество жизни больных ХОБЛ, снизить число обострений. β2-агонисты длительного действия уменьшают бронхиальную обструкцию за счет 12-часового устранения констрикции гладкой мускулатуры бронхов. Пролонгированный β2-агонист сальметерол улучшает состояние больных ХОБЛ при использовании в дозе 50 мкг дважды в день. Кроме того, сальметерол улучшает сократимость дыхательных мышц, уменьшая слабость и дисфункцию дыхательных мышц. Действие β2-агонистов длительного действия достигает 12 часов без потери эффективности, что позволяет рекомендовать последние для регулярного применения в терапии ХОБЛ.

.3.4 Заключение - итог обзора. Место препарата в структуре фармацевтического рынка региона. Фармакоэкономические показатели применения лекарственных средств данной группы в сравнении друг с другом (в относительных единицах или %)

Заболевания, сопровождающиеся синдромом бронхиальной обструкции (СБО), достаточно актуальны для населения РФ. По этой причине бронходилататоры, как средства регулирующие тонус гладкой мускулатуры бронхов, относятся к числу ведущих в лечении бронхообструктивного синдрома. Несмотря на то, что ряд источников относят к данной группе значительное число лекарственных средств, анализу было подвергнуты только средства, относящиеся к классу метилксантинов и бета-2-адреномиметиков. Метилксантины на фармацевтическом рынке представлены препаратами двух групп - аминофиллина и теофиллина. При этом, несмотря на одинаковую ассортиментную широту (аминофиллин - 5 номенклатурных позиций теофиллин - 5 номенклатурных позиций), объем предложения препаратов аминофиллина в 6 раз превышает по этому показателю препараты теофиллина.

Что касается вазодилататоров, относящихся к классу бета-2-адреномиметиков, то их ассортимент несколько шире метилксантинов и включает препараты Сальбутамола, Фенотерола, Сальметерола и Формотерола. Характеристика их ассортиментной широты и объемов предложения представлена на рис.5.

Рис. 5. Сравнительная характеристика ассортиментной широты и объема предложения бета-2-адреномиметиков

Более подробная характеристика бета-2-адреномиметиков с указанием ценовых параметров представлена в таблице 3.

Таблица 3. Ассортимент и ценовые характеристики вазодилататоров группы бета-2-адреномиметиков

Однако следует отметить, что объем предложения производных сальбутамола значительно превышает по этому параметру препараты остальных подгрупп. На втором месте по числу предложений находится препараты Фенотерола (БЕРОТЕК фл. 0.1% 20мл, ПАРТУСИСТЕН таб. 5мг №50), третье место поделили между собой производные Сальметерола и Формотерола.

Таким образом, потребитель, также как и в предыдущем случае, предпочитает более дешевые препараты в удобной для применения форме (аэрозоль).

Однако следует иметь в виду, что процент биоусвоения ингаляционных препаратов со слизистой оболочки бронхов составляет не более 10%. Кроме того, длительность действия производных сальбутамола не превышает 7 часов, тогда как препараты Сальметерола и Формотерола (СЕРЕВЕНТ аэр. 25мкг/доза 60доз, ФОРАДИЛ капс. 12мкг/доза №30) действуют до 12 часов, что дает возможность предупреждать утренние приступы бронхиальной астмы.

В заключении следует отметить, что в перспективе возможно дальнейшее расширение ассортимента и связанное с этим снижение цен, так как большая доля рынка вазодилататоров принадлежит отечественному производителю (рис. 6).

Рис. 6. Ассортимент рынка вазодилататоров

Были проведены многочисленные фармакоэкономические исследования препаратов данной группы.

Концепция SMART предусматривала использование Симбикорта (будесонид / формотерол) в качестве базисной терапии бронхиальной астмы (БА) и одновременно для купирования симптомов заболевания. В данном исследовании авторы оценивали экономическую эффективность SMART (Симбикорт 320 / 9 или 640 / 18 мкг/сут + Симбикорт 160 / 4,5 мкг по потребности) по сравнению с существующей в нашей стране практикой терапии БА (64 различных препарата, реально назначавшихся в 34 городах РФ в 2005 г.) и с терапией комбинированным препаратом Серетид Мультидиск (флутиказон / сальметерол, от 200 / 100 до 1000 / 100 мкг/сут) в сочетании с сальбутамолом по потребности.

Проведенный экономический анализ SMART базировался на результатах международного многоцентрового рандомизированного исследования COSMOS. Оценивались прямые медицинские затраты (стоимость амбулаторной фармакотерапии изучаемыми препаратами, обращения за неотложной медицинской помощью по поводу обострений БА, госпитализаций по поводу обострений БА, плановых посещений амбулаторных лечебных учреждений) и немедицинские затраты и потери (социальные затраты из-за временной нетрудоспособности, потери налоговых поступлений в консолидированный бюджет РФ, объем непроизведенного ВВП).

Результаты показали, что по сравнению с рутинной терапией, проводимой в нашей стране, стоимость SMART в 1,2-1,4 раза дороже, но со временем снижается на 15 % за счет уменьшения потребности в дополнительных дозах. Средние дозы Серетида со временем практически не изменялись, а общие затраты на фармакотерапию оказались примерно на 20 % выше по сравнению со SMART и в 1,5 раза выше по сравнению с рутинной терапией. Бремя БА (совокупность расходов на терапию и социальных затрат, связанных с заболеванием) при рутинной терапии оказалось в 2-3 раза выше, чем при SMART. Таким образом, комбинированные средства для терапии БА (Симбикорт SMART и Серетид) обладают существенными клинико-экономическими преимуществами по сравнению с рутинной терапией.

Литература

1.      Клиническая фармакология и фармакотерапия в таблицах, схемах и алгоритмах: Учебное пособие для вузов. Филиппенко Н.Г., Поветкин С.В. - Курск, 2004.

.        Справочник ВИДАЛЬ (Лекарственные препараты в России: справочник). - М.: АстраФармСервис, 2014. - 1488 с.

.        Фармакоэкономические аспекты терапии болезней органов дыхания / Н.В. Овсянников [и др.] // Фармакоэкономические исследования как основа повышения эффективности здравоохранения: монография. - 2004. - С. 175-193.

.        Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып. 2. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2001. - С. 10-125.

.        Филиппенко Н.Г. Фармакотерапевтические алгоритмы и формуляры лекарственных средств в лечении заболеваний: Практическое руководство для врачей, провизоров и студентов мед. вузов / Н.Г. Филипенко, М.В. Покровский, В.В. Пичугин. - Курск: КГМУ, 2001. - 700 с.

.        Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких: практическое руководство для врачей. - М., 2004. - 62 с.

.        Вознесенский Н.А. Формотерол в лечении бронхиальной астмы [Электронный ресурс] - Режим доступа:URL.://http://www.rmj.ru.

.        Пролонгированный бета2-агонист формотерол (Форадил) в терапии бронхиальной астмы [Электронный ресурс] - Режим доступа:URL.: //http://www.drmed.ru.