Изготовление суспензии
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. СУСПЕНЗИИ КАК ДИСПЕРСНАЯ
СИСТЕМА И ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
.1 Промышленное назначение
суспензий. Суспензии как дисперсная система и лекарственная форма
.2 Суспензии для внутреннего и
наружного применения
.3 Суспензии для инъекционного
введения и сухие суспензии
ГЛАВА 2. ИЗГОТОВЛЕНИЕ СУСПЕНЗИЙ
.1 Частная технология суспензий в
условиях аптеки
.2 Изготовление суспензий в
промышленных условиях
ГЛАВА 3. ОЦЕНКА КАЧЕСТВА СУСПЕНЗИЙ,
ЭМУЛЬСИЙ И ЛИНИМЕНТОВ
.1 Свойства и условия стабильности
суспензий
.2 Оценка качества суспензий
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
ВВЕДЕНИЕ
Значительное место среди жидких лекарственных
форм занимают суспензии. Анализ показывает, что самой обширной группой
суспензий являются суспензии для внутреннего применения, которые содержат в
себе лекарственные препараты многих фармакотерапевтическим. К основным
преимуществам суспензий относят:
- Возможность получать препараты пролонгированного
действия;
- Регулирование продолжительности
действия суспензий с помощью изменения величины их частичек;
- Возможность одновременно
использовать нерастворимых и растворимых лекарственных веществ в дисперсионной
среде.
Вещества, которые маскируют неприятный вкус
суспензий, помогают варьировать потребительские качества препаратов. Самой
главной задачей фармацевта является повышение устойчивости и качества
суспензий. При этом очень важно решить проблему получения биологически
доступных суспензий, которые ба обладали такими качествами: химической
стабильностью, физической устойчивостью, ресуспендируемостью и приятным вкусом.
Все вышесказанное и определяет актуальность выбранной темы.
Цель курсовой работы - изучить факторы,
определяющие и имеющие влияние на качество суспензий.
Предмет - зависимость качества суспензий от
определенных факторов.
Объект курсовой работы - суспензии.
Согласно цели, в работе были решены такие
задачи:
- Рассмотрено общее понятие суспензий и их
характеристика;
- Проанализировано особенности
изготовления суспензий в различных условиях;
- Определено, какие факторы имеют
влияние на стабильность и качество суспензий.
ГЛАВА 1. СУСПЕНЗИИ КАК ДИСПЕРСНАЯ СИСТЕМА И
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
1.1 Промышленное
назначение суспензий. Суспензии как дисперсная система и лекарственная форма
Суспензия имеет свойства неньютоновской жидкости
и приближается к свойствам вязкопластических сред. Как правило, частицы
дисперсной фазы суспензии имеют размер более 10-4 см и оседают под действием
силы тяжести. Суспензии, в которых седиментация очень медленная вследствие
малой разницы плотности дисперсной фазы и дисперсионной среды, иногда называют
взвесь. В концентрированных суспензиях легко возникают дисперсные структуры.
Типичные суспензии - пульпы, буровые промывочные жидкости, цементные растворы.
Тонко размолотый уголь с водой образует водоугольную
суспензию (ВУС), которая с точки зрения теплоэнергетики в большинстве случаев
квалифицируется как водоугольное топливо (ВУП).
Суспензии используют в строительной технологии,
производстве лакокрасочных материалов, бумаги и т.д.
Суспензия является частным случаем дисперсных
систем и относится к классу «твердое тело в жидкости», примером которых
является ил в воде. (Для сравнения: система «жидкость в жидкости» - эмульсия,
масло в воде, система «твердое тело в газе», аэрозоль - дым, система «жидкость
в газе», аэрозоль - туман). Для твердой фазы в суспензиях характерные размеры
частиц от 1 мкм до нескольких миллиметров. При меньших размерах система это,
обычно, коллоидный раствор (в предельном случае - гомогенной системой, истинным
раствором).
Минеральная суспензия (водоугольная суспензия) -
композиционная дисперсная система, которую образовано частицами твердого
материала в жидкости (чаще воде), обладает свойствами неньютоновской жидкости и
приближается к свойствам вязкопластической среды.
Суспензия тяжелая (рус. Суспензия тяжелая, англ.
Heavy suspension, нем. Schwere Flüssigkeit f,
Schwertrübe f) - суспензия, которая образуется с
применением дисперсной фазы из тяжелых тонкоизмельченных материалов -
утяжелителей, в качестве которых применяют измельченные магнетит, барит,
галенит, ферросилиций и др. Суспензии тяжелые используются как тяжелая среда
для гравитационного обогащения полезных ископаемых в тяжелосредных сепараторах
[19, С. 123].
Бесструктурные суспензии, применяемые чаще всего
в практике гравитационного обогащения, являются нестабильными системами. По
мере увеличения структурообразования или повышение содержания в ней твердого
повышается и ее устойчивость.
Суспензии (как дисперсная система) - это
дисперсные системы, в которых дисперсная фаза - это частицы твердого вещества
размером более 10-5 см, а дисперсионная среда - это жидкость. Условно суспензии
можно обозначить в виде дроби Т/Ж, числитель которой показывает агрегатное
состояние фазы, а знаменатель - агрегатное состояние среды. То есть можно
сказать, что суспензии - это взвеси порошков в жидкостях [10, С.84].
От коллоидных растворов суспензии отличаются
размерами частиц дисперсной фазы, ведь они не способны к броуновскому движению
в суспензиях.
Классификация суспензий по признаку:
- По природе дисперсионной среды: водные и
органосуспензии.
- По размерам частиц дисперсной фазы: тонкие
суспензии (5 
10-5
d 10-2 см),
мути (110-5d 5 10-5см),
грубые суспензии (d 
10-2 см).
- По концентрации частиц дисперсной фазы:
разбавленные и концентрированные.
Свойства дисперсионной среды определяют
механические свойства разбавленных суспензий. В разбавленных суспензиях
отсутствует сцепление между частицами (частицы кинетически независимые) и они
легко перемещаются в жидкости. Разбавленные суспензии являются
свободнодисперсными бесструктурными системами.
Концентрированные суспензии - это
связнодисперсные структурированные системы, в которых между частицами действуют
определенные силы, образовывающие определенную структуру в виде сетки.
Структурирование системы начинается с конкретных значений, которые зависят от
природы фаз и формы дисперсионной системы, от механических воздействий и
температуры [14, С. 134].
Суспензия (как лекарственная форма) - это жидкая
лекарственная форма, которая представляет собой дисперсную систему, в которой
твердое вещество взвешено в жидкости.
Суспензии применяются для инъекционного,
наружного и внутреннего применения. Суспензии могут быть в виде порошков,
гранул, а также готовыми к применению. Они образуются при:
- При превышении растворимости суспензии;
- При наличии нерастворимых
лекарственных веществ;
- При ухудшении условий смешиваемости
и растворимости со спиртовыми или водными растворами;
- При взаимодействии раздельно
растворимых лекарственных средств или средств, которые образуют нерастворимые
соединения [6, С. 116].
К положительным качествам суспензий можно
отнести:
- Удобство приема;
- Возможность исправить запах и вкус;
- Возможность выпуска сухих суспензий,
которые требуют просто добавления воды при приеме;
- В микстурах-суспензиях нерастворимые
частицы имеют более высокую степень дисперсности, чем в порошках, и в
терапевтическом отношении более эффективны.
- Инъекционные суспензии имеют
пролонгированное действие.
К основным недостаткам суспензий можно отнести
гидролитическое разложения лекарственных веществ, которое возникает в
результате длительного взаимодействия с дисперсионной средой, а также
нестабильность при хранении (по истечению определенного времени суспензии
начинают расслаиваться).
1.2 Суспензии для
внутреннего и наружного применения
суспензия аптека промышленный
качество
Размер частиц дисперсной фазы в суспензиях для
внутреннего применения колеблется в пределах 1,0-10,0 мкм, а в суспензиях для
наружного применения - 10,0-50,0 мкм.
Для внутреннего применения промышленностью
выпускаются [17, С.69]:
1) Суспензия гризеофульвина, представляющая
собой сладковатую с горьковатым привкусом жидкость с запахом мятного масла. При
стоянии она расслаивается. Оказывает противогрибковое действие. Активность
гризеофульвина существенно зависит от степени дисперсности. Чем она выше, тем
активнее препарат. Особенно он активен в виде суспензии.
2) Суспензия Зимозана - это суспензия
полисахаридов из культуры пекарских дрожжей, приготовленная на изотоническом
растворе натрия хлорида в соотношении 1:1000. Является неспецифическим
стимулятором больных со злокачественными новообразованиями. Используется для
защиты системы кроветворения от лучевой и химиотерапии, а также для
восстановления кроветворения при её угнетении.
) Суспензия левомицетина стеарата - не
имеющая горького вкуса. Содержит 95% связанного левомицетина, который в
желудочно-кишечном тракте омыляется до свободного левомицетина, оказывающего
терапевтическое действие.
Для наружного применения промышленностью
выпускается суспензия нитазола, оказывающая антипротозойное действие и
используемая для лечения трихомонидаза.
1.3 Суспензии для
инъекционного введения и сухие суспензии
Это стерильные высокодисперсные системы,
содержащие твёрдую дисперсную фазу, взвешенную в жидкой дисперсионной среде,
стойкие при хранении, нетоксичные и апирогенные. Размер частиц дисперсной фазы
колеблется в пределах от 0,1 до 50 мкм. Так, согласно ФС, суспензия
цинк-инсулина аморфного для инъекций должна иметь частицы размером не более 2
мкм; суспензия цинк-инсулина кристаллического - размером 10-40 мкм, а суспензия
цинк-инсулина для инъекций - в пределах 10-20 мкм кристаллических и до 2 мкм
аморфных частиц.
Технологический процесс изготовления суспензии
для инъекций требует асептических условий, использования уже простерилизованных
ингредиентов, исключения тепловой стерилизации готового продукта.
Получение микрокристаллических взвесей проводят
двумя способами [20, С. 244]:
1) Конденсационным способом путем направленной
кристаллизации. Образованию определенной формы и размеров кристаллов
способствует подбор определенного значения рН среды, интенсивность
перемешивания, а также добавление ПАВ с целью уменьшения запаса свободной
поверхностной энергии.
Характеристика наиболее распространенных
суспензий для инъекционного введения [11, С. 546]:
1) Бийохинол - 8% взвесь хинина йод висмутата
в персиковом масле.
2) Бисмоверол - 7% суспензия основной
висмутовой соли моновисмутвинной кислоты в нейтральном персиковом масле.Обе
взвеси используются для лечения больных сифилисом.
) Метазид - 10% суспензия метазида в 0,5%
водном растворе КМЦ. В качестве консерванта добавлен 0,8% хлорбутанолгидрат.
Противотуберкулезный препарат.
) Суспензия протамин-инсулина - первый
препарат инсулина продленного действия, получен смешиванием раствора кристаллического
инсулина с протамина сульфатом (белок из молоки осетровых рыб). При контакте с
тканями инсулин постепенно отделяется от протамина и снижает содержание сахара
в крови (действует 10-18 часов).
) Суспензия протамин-цинк-инсулина -
получают при добавлении небольшого количества цинка хлорида к
инсулин-протамину, что еще больше пролонгирует действие последнего (24-36
часов).
) Суспензии цинк-инсулина аморфного и
кристаллического - препараты наиболее длительного действия (30-36 часов).
) Суспензия цинк-инсулина - получена
смешиванием суспензии цинк-инсулина аморфного и кристаллического в отношении
3:7. Этот препарат позволяет многим больным обходиться одной инъекцией в сутки.
Препараты инсулина применяют для лечения
сахарного диабета.
Перспективным в развитии лекарственной формы
суспензии является изготовление «сухих суспензий», которые представляют собой
смесь лекарственных веществ со стабилизатором, иногда с добавлением
консерванта, чаще всего заготавливаемую в виде гранул или порошков.
Технологическая схема получения сухих суспензий
складывается из следующих стадий и операций:
ВР - 1. Санитарная подготовка производства
ВР - 1.1. Подготовка помещений
ВР - 1.2. Подготовка оборудования
ВР - 1.3. Подготовка воздуха
ВР - 1.4. Подготовка тех.одежды
ВР - 1.5. Подготовка персонала
ВР - 2. Подготовка сырья
ВР - 2.1. Подготовка лекарственных веществ
(измельчение, просеивание через сито № 61).
ВР - 2.2. Подготовка вспомогательных веществ (
измельчение, просеивание через сито № 61).
ТП - 3. Изготовление «сухой» суспензии.
ТП - 3.1. Смешение лекарственных и
вспомогательных веществ.
ТП - 3.2. Просеивание с целью уменьшения
расслаивания при хранении (при получении порошков) или влажное гранулирование
порошкообразной смеси (при получении гранул).
ТП - 3.3. Оценка качества и бракераж.
УМО - 4. Фасовка, упаковка и маркировка.
Фасовка полученных суспензий осуществляется в
сухие флаконы с помощью дозирующих устройств. На флаконе должна быть метка, до
которой приливается вода.
На этикетке указывается: количество прибавляемой
воды; количество вещества в 1 чайной (или дозирующей) ложке (дозирующем
стакане); время хранения после добавления воды; «Перед употреблением
взбалтывать».
В виде сухих суспензий выпускаются детские
лекарственные формы и лек. формы с антибиотиками (порошок феноксиметилпенициллина
по 0,3 г, 0,6 г, 1 г и 2 г для суспензий; порошок ампициллина для суспензий;
порошок ампициллина тригидрата для суспензий; гранулы фузидиновой кислоты для
суспензий и др.).
Сухие суспензии удобны для транспортировки и
хранятся неограниченное время.
ГЛАВА 2. ИЗГОТОВЛЕНИЕ СУСПЕНЗИЙ
2.1 Частная технология
суспензий в условиях аптеки
Изготовление суспензий методом взмучивания [13,
С. 54].
Типовая технологическая схема изготовления
суспензий методом взмучивания включает следующие стадии и операции:
ВР-1. Подготовительные работы.
ВР-1.1. Подготовка помещений, оборудования,
вспомогательных материалов.
ВР-1.2. Подготовка персонала.
ВР-1.3. Мойка, сушка и стерилизация флаконов.
ВР-1.4. Обработка пробок.
ВР-1.5. Получение воды очищенной.
ВР-1.6. Подготовка дисперсной фазы,
дисперсионной среды и стабилизатора (для гидрофобных веществ).
Данная стадия проводится в соответствии с
требованиями «Инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)»
(приказ МЗ РФ № 309 от 6.07.97 г.).
ТП-2. Изготовление суспензии.
ТП-2.1. Изготовление концентрированной
суспензии.
Вещество диспергируют сначала в сухом виде (или
при добавлении 90% спирта этилового), затем - с учетом правила Дерягина, на
основании которого к измельчаемому веществу добавляют дисперсионную среду (или
стабилизатор и дисперсионную среду) в количестве 1/2 от массы вещества (или
смеси вещества и стабилизатора) с целью обеспечения расклинивающего действия.
ТП - 2.2. Разбавление и многократное
диспергирование суспензии.
Полученную тонкую пульпу разбавляют примерно в
10-20 раз водой (раствором), перемешивают (взмучивают) пестиком, оставляют на
2-3 минуты и сливают верхний слой суспензии в склянку для отпуска. Операцию
взмучивания повторяют до тех пор, пока все вещество не будет диспергировано и
получено в виде тонкой взвеси.
ТП-3. Контроль готовой суспензии.
Качество приготовленной суспензии оценивают по
следующим показателям: письменный контроль (рецепт, паспорт), органолептический
(цвет, запах, отсутствие механических включений), физический контроль
(отклонение в объеме или массе).
УМО-4. Оформление и отпуск.
УМО-4.1. Этикеровка.
Флакон оформляют к отпуску основной этикеткой
«Внутреннее» или «Наружное» и дополнительными этикетками «Перед употреблением
взбалтывать», «Хранить в прохладном месте», «Хранить в защищенном от света
месте», «Беречь от детей». Срок хранения суспензий, изготовленных в аптеке, не
более 3 суток, если нет других указаний в нормативных документах. Хранят - в
прохладном, защищенном от света месте.
УМО-4.2.Контроль при отпуске.
При отпуске препарата из аптеки проверяют
правильность выписывания паспорта письменного контроля, качество упаковки и
укупорки, правильность оформления, наличие рецепта (сигнатуры - в случае
присутствия спирта этилового и других веществ, подлежащих учету).
Суспензии с гидрофильными веществами.
Rp: Magnesii oxydi 20,0. purificatae
120 ml
M.D.S. По 1 столовой ложке каждые 10 мин
(при отравлении кислотами).
Перед употреблением взбалтывать.
Магния оксид растирают в ступке с 10 мл воды.
Полученную тонкую пульпу разбавляют водой, перемешивают (взмучивают) пестиком,
оставляют на 2-3 минуты и сливают верхний слой суспензии в склянку для отпуска.
Операцию взмучивания повторяют до тех пор, пока все вещество не будет
диспергировано, и будет получена тонкая взвесь.
Rp: Bismuti subnitratis 4,0.
Foeniculi 200 ml
M.D.S. По 1 столовой ложке 3 раза в день.
Перед употреблением взбалтывать.
Висмута нитрат основной растирают в ступке с 2
мл фенхелевой воды. После получения однородной густой взвеси (пульпы) ее
постепенно, при помешивании пестиком разбавляют фенхелевой водой и под конец
смывают в склянку для отпуска.
Устойчивость суспензий с гидрофильными
веществами и правильность их дозирования значительно повышается, если в пропись
будут введены вещества, повышающие вязкость дисперсионной среды и уменьшающие
скорость оседания взвешенных частиц лекарственного вещества (сахарный и
фруктовый сиропы). В этом случае лекарственные вещества тщательно растирают с
небольшим количеством сиропа и полученную пульпу постепенно разбавляют остатком
сиропа, а потом водой.
Суспензии с гидрофобными веществами.: Extr.
Belladonnae 0,2
Phenylii salicilatis 3,0.
purificatae 200 ml.D.S.
По 1 столовой ложке 3 раза в день.
Перед употреблением взбалтывать.
В ступке в течение 30 с в присутствии 20 капель
спирта измельчают 3 г фенилсалицилата. Затем в ступку помещают 3 г
стабилизатора (кроме метилцеллюлозы и клейстера) и 3 мл воды и продолжают
диспергирование еще 60 с. После этого содержимое ступки постепенно разбавляют
водой и смывают в склянку для отпуска. Экстракт красавки лучше добавлять и
растирать с первичной пульпой до ее разбавления. Экстракт будет находиться в
виде коллоидного раствора.
В случае использования метилцеллюлозы и крахмала
пульпу получают сразу с помощью 5% раствора метилцеллюлозы и 5% крахмального
клейстера. Проверка дисперсности суспензии фенилсалицилата, полученных с
разными стабилизаторами, показала следующее (табл. 1).
Таблица 1
Данные таблицы 1 говорят о том, что наиболее
высокодисперсные суспензии фенилсалицилата можно получить с помощью 5% раствора
метилцеллюлозы, желатозы, слизи из семян горчицы и полисахаридного комплекса
солодкового корня.
Изготовление суспензий конденсационными методами
[16, С.864]. Мутные микстуры.
Конденсационными методами, нашедшими широкое
применение в аптечной практике, являются метод замены растворителя и химические
методы.
Типовая технологическая схема изготовления
суспензий конденсационным методом включает следующие стадии и операции:
ВР-1. Подготовительные работы.
ВР-1.1. Подготовка помещений, оборудования,
вспомогательных материалов.
ВР-1.2. Подготовка персонала.
ВР-1.3. Мойка, сушка и стерилизация флаконов.
ВР-1.4. Обработка пробок.
ВР-1.5. Получение воды очищенной.
ВР-1.6. Подготовка дисперсной фазы и
дисперсионной среды.
Данная стадия проводится в соответствии с
требованиями «Инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)»
(приказ МЗ РФ № 309 от 6.07.97 г.).
ТП-2. Изготовление суспензии.
В случае метода замены растворителя данная
стадия будет складываться из следующих операций:
ТП-2.1. Изготовление водного раствора
лекарственных веществ.
ТП-2.2. Добавление к водному раствору настоек,
жидких экстрактов и некоторых других галеновых препаратов.
В случае метода химического диспергирования
данная стадия будет складываться из следующих операций:
ТП-2.1. Изготовление растворов или тонких
дисперсий двух (или более) лекарственных веществ.
ТП-2.2. Объединение растворов или тонких
дисперсий двух (или более) лекарственных веществ.
ТП-3. Контроль готовой суспензии.
Качество приготовленной суспензии оценивают по
следующим показателям: письменный контроль (рецепт, паспорт), органолептический
(цвет, запах, отсутствие механических включений), физический контроль
(отклонение в объеме или массе).
УМО-4. Оформление и отпуск.
УМО-4.1. Этикеровка.
Флакон оформляют к отпуску основной этикеткой
«Внутреннее» или «Наружное» и дополнительными этикетками «Перед употреблением
взбалтывать», «Хранить в прохладном месте», «Хранить в защищенном от света
месте», «Беречь от детей». Срок хранения суспензий, изготовленных в аптеке, не
более 3 суток, если нет других указаний в нормативных документах. Хранят - в
прохладном, защищенном от света месте.
УМО-4.2.Контроль при отпуске.
При отпуске препарата из аптеки проверяют
правильность выписывания паспорта письменного контроля, качество упаковки и
укупорки, правильность оформления, наличие рецепта (сигнатуры - в случае
присутствия спирта этилового и других веществ, подлежащих учету).
Метод замены растворителя.
Методом замены растворителя получают обычно
более тонкие суспензии, чем при механическом диспергировании. Внешне это мути
(размер частиц 0,1-1 мкм), в связи с чем за данной группой микстур издавна
закрепилось название мутных (mixturae turbidae). Мутные микстуры чаще всего
получаются при добавлении к водным растворам настоек, жидких экстрактов и
некоторых других галеновых препаратов.
Изготовление микстур с настойками и жидкими
экстрактами [21, С.170].
Rp: Sol. Natrii bromidi 6,0 : 200
mlConvallariae
Tincturae Valerianae ana 8,0.D.S. По 1 столовой
ложке 3 раза в день.
К профильтрованному раствору натрия бромида
прибавляют настойки, и из прозрачного бесцветного раствора образуется
светло-бурая мутная жидкость. Объясняется это тем, что вещества, которые
находились в растворенном состоянии в настойках, изготовленных на 70 % спирте,
при сильном разбавлении их выпадают в виде мельчайших гидрофильных частичек.
Микстуры с жидкими экстрактами обычно более мутные,
чем с настойками. Объясняется это тем, что жидкие экстракты как получаемые в
соотношении 1:1 более богаты экстрактивными веществами, чем настойки.
Изготовление микстур с препаратами, содержащими
эфирные масла.
Rp: Codeini phosphatis 0,15bensoatis
3,0. Ammonii anisati 2 mlAltheae 30,0. purificatae 180 ml.D.S. По
1 столовой
ложке
3-4 раза
в
день.
Нашатырно-анисовые капли тщательно смешивают в
стаканчике с сиропом алтейного корня и эту смесь частями при взбалтывании
вводят в склянку с солевым раствором. Использование такого приема необходимо,
т.к. при смешении с водой выделяются пластинчатые кристаллы анетола. Анетол
является гидрофобным веществом и нуждается в стабилизаторе, роль которого
выполняют слизистые вещества, содержащиеся в алтейном сиропе.
Так готовят и другие микстуры с настойками и
жидкими экстрактами, содержащими эфирные масла и выделяющими муть при смешении
с водой, но в этих случаях получаются дисперсные системы, больше напоминающие
эмульсии.
Метод химического диспергирования [8, С. 354].
Химические реакции, в частности реакция
обменного разложения, могут быть использованы для получения тонких суспензий. С
целью получения как можно более тонких суспензий необходимо, чтобы исходные
вещества находились в состоянии сильноразбавленных растворов или тонких
дисперсий.
Rp: Zinci sulfatisacetates ana 0,25.
purificatae 180 ml
M.D.S. Для спринцевания мочеиспускательного
канала.
Перед употреблением взбалтывать.
В результате реакции обменного разложения:
Pb(COOCH3)2 + ZnSO4 ¾®
PbSO4 + Zn(COOCH3)2.
Происходит образование цинка ацетата (в
растворе) и свинца сульфата (в осадке). Предупреждение рекристаллизации и
увеличение степени дисперсности свинца сульфата достигаются путем растирания в
ступке обоих веществ (совместно) с водой. При этом острые кристаллики свинца
сульфата одновременно крошатся и в случае применения лекарства не травмируют
слизистую оболочку уретры.
2.2 Изготовление
суспензий в промышленных условиях
Суспензии в промышленных условиях могут быть
получены конденсационным или дисперсионным (механическим, ультразвуковым)
методами. Первый метод используют для получения суспензий для парентерального
введения. Такие суспензии предназначены для пролонгирования терапевтического
действия лекарственного вещества. Второй метод используют для получения
суспензий для внутреннего применения и парентерального введения.
Конденсационным методом получают суспензии
гормонов, используя их с целью заместительной терапии (инсулины) или для
лечения хронических (кортикостероиды) заболеваний.
Образование молекул-агрегатов предусматривает
направленную кристаллизацию лекарственного вещества. Образование определенной
формы и размеров кристаллов лекарственных веществ достигается:
– созданием определенного значения рН
среды;
– интенсивным перемешиванием;
– введением оптимального ПАВ для
уменьшения запаса свободной поверхностной энергии.
Дисперсионным методом, как механическим, так и
ультразвуковым могут быть получены суспензии для внутреннего применения и
парентерального введения.
Ультразвуковое диспергирование лекарственных
веществ позволяет получать стерильные суспензии.
Суспензии не вводят в кровеносные, лимфатические
сосуды и спинномозговой канал.
Технологическая схема получения суспензий данным
методом складывается из следующих стадий и операций [9, С.78]:
ВР - 1. Санитарная подготовка производства
ВР - 1.1. Подготовка помещений
ВР - 1.2. Подготовка оборудования
ВР - 1.3. Подготовка воздуха
ВР - 1.4. Подготовка тех.одежды
ВР - 1.5. Подготовка персонала
ВР - 2. Подготовка сырья
ВР - 2.1. Подготовка лекарственных веществ (измельчение,
просеивание).
ВР - 2.2. Подготовка дисперсионной среды.
ВР - 2.3. Подготовка стабилизаторов.
ВР - 2.4. Подготовка вспомогательных веществ
(коррегентов, консервантов, загустителей).
ТП - 3. Изготовление суспензии.
ТП - 3.1. Получение концентрированной суспензии.
ТП - 3.3. Оценка качества и бракераж.
УМО - 4. Фасовка, упаковка и маркировка.
Получение концентрированной суспензии
осуществляется путем смешивания измельченного твердого лекарственного вещества
с частью дисперсионной среды (40-60% от массы лекарственного вещества).
ГЛАВА 3. ОЦЕНКА КАЧЕСТВА СУСПЕНЗИЙ, ЭМУЛЬСИЙ И
ЛИНИМЕНТОВ
3.1 Свойства и условия
стабильности суспензий
Суспензии должны быть достаточно устойчивыми.
Это означает, что частицы в них должны оседать настолько медленно, чтобы при
приеме суспензии можно было достаточно точно дозировать. Тем не менее, в форме
суспензий вещества списка А, наркотические средства, психотропные вещества и
другие лекарственные средства, подлежащие предметно-количественному учету
(лекарственные вещества списков правового контроля) не отпускают. Суспензии,
естественно, не фильтруются и не процеживаются.
Устойчивость суспензии - способность ее
сохранять заданную плотность в разных по высоте слоях. Бесструктурные
суспензии, применяемые чаще всего в практике гравитационного обогащения,
являются крайне неустойчивыми системами. По мере увеличения
структурообразования суспензии или повышение содержания в ней твердого
повышается и ее устойчивость [18, С. 431].
Устойчивость промышленной суспензии повышается
при добавлении в нее тонких классов утяжелитель и рудных шламов. Иногда
добавляют 1-3% глинистых материалов или применяют смесь порошков материалов
различной плотности (например, смесь ферросилиция с магнетитом или пирротин).
Повышение устойчивости промышленной суспензий
при одновременном снижении их вязкости на 15-35% может быть достигнуто
применением реагентов-пептизаторов, снижающих слипание частиц. Наиболее
эффективные гексаметафосфат и триполифосфат натрия. Реагенты-пептизаторов
применяют при значительном содержании шламов в суспензиях и при обогащении в
суспензиях повышенной плотности (свыше 2000 кг / м3). Содержание
реагентов-пептизаторов в суспензии не должен превышать 0,001-0,5% от массы
утяжелителя.
Устойчивость промышленных суспензии может быть
повышена при одновременном снижении ее вязкости на 30-40% за счет
физико-механических воздействий (например, за счет колебаний с частотой 5-8 Гц
и амплитудой 6-10 мм).
Степень устойчивости тяжелых суспензий во многом
определяет конструкцию обогатительного оборудования, режим и условия его
работы, точность разделения полезного ископаемого. Повышение устойчивости
суспензий может быть достигнуто различными способами: созданием восходящих и
горизонтальных потоков; применением утяжелителей определенного состава;
добавлением реагентов-пептизаторов; физико-механическими воздействиями. Метод
стабилизации суспензии путем создания в рабочей зоне сепаратора восходящих и
горизонтальных потоков является основным и поэтому самым распространенным.
Устойчивость суспензии повышается и при добавлении в нее тонких классов
утяжелитель и рудных шламов. Иногда добавляют 1 - 3% глинистых материалов или
применяют смесь порошков материалов различной плотности (например., Смесь
ферросилиция с магнетитом или пирротин). Повышение устойчивости суспензий при
одновременном снижении их вязкости на 15 - 35% может быть достигнуто
применением реагентов-пептизаторов, снижающих слипание частиц. Наиболее
эффективные гексаметафосфат и триполифосфат натрия. Реагентов-пептизаторов
применяют при значительном содержании шламов в суспензиях и при обогащении в
суспензиях повышенной плотности (свыше 2000 кг / м3). Содержание
реагентов-пептизаторов в суспензии не должен превышать 0,001 - 0,5% от массы
утяжелителя. Устойчивость суспензии может быть повышена при одновременном
снижении ее вязкости на 30 - 40% также за счет физико-механических воздействий
(например., За счет колебаний с частотой 5 - 8 Гц и амплитудой 6 - 10 мм).
В лекарственных суспензиях в отличие от золей
нет диффузии, осмотического давления и кинетической устойчивости, неразрывно
связанных с самопроизвольным хаотическим движением частиц, поэтому всякая
суспензия седиментируется со скоростью, зависящей от степени дисперсности и
некоторых других факторов.
Суспензии как гетерогенные системы
характеризуются кинетической и агрегативной неустойчивостью.
Кинетическая (седиментационная) устойчивость
является одной из важнейших особенностей суспензий, которая влияет на способы
их изготовления, отпуска, хранения и применения. Она характеризует способность
дисперсной системы сохранять равномерное распределение частиц во всем объеме
препарата. Поэтому основным требованием к суспензии (при разработке ее состава
или изготовлении) является устойчивость. В приближенном виде устойчивость
полидисперсных систем можно охарактеризовать с помощью формулы Стокса (закон
Стокса применим для монодисперсных систем, в которых частицы имеют сферическую
форму):
V = 2r (d1 - d2) ×
g /9h,
где: V - скорость оседания частиц, см/с; r -
радиус частиц, см; d1 - плотность дисперсной фазы, г/см3; d2 - плотность
дисперсионной среды, г/см3; g - ускорение свободного падения, см/с2; h
- вязкость среды, Па × с.
Согласно формуле Стокса скорость седиментации
прямо пропорциональна разности плотности фазы и среды. В зависимости от этого
показателя частицы дисперсной фазы могут оседать (d1 > d2) или всплывать (d2
< d1). Система будет устойчива при d1 = d2.
Скорость оседания частиц обратно пропорциональна
вязкости среды. Следовательно, лекарственная система будет устойчивой, если в
ее состав будут входить вязкие жидкости (сиропы, глицерин и др.), что
необходимо учитывать при разработке состава лекарства.
Скорость седиментации прямо пропорциональна
размеру частиц. Чтобы повысить устойчивость системы, необходимо уменьшить
размер частиц. Путем диспергирования частиц дисперсной фазы достигается большая
удельная поверхность, что приводит к увеличению свободной поверхностной
энергии.
DF = DS ×
Q,
где DF - изменение
свободной поверхностной энергии, н/см; DS - изменение
поверхности, см2; Q - поверхностное натяжение, н/см.
Механическое измельчение вещества до бесконечно
малых размеров частиц невозможно. Измельчение всегда приводит к увеличению
свободной поверхностной энергии. Согласно второму закону термодинамики
свободная поверхностная энергия стремится к минимуму, что приводит к агрегации
частиц.
Способность частиц дисперсной фазы противостоять
слипанию (агрегации), принято называть агрегативной устойчивостью. Частицы
могут оседать сами по себе, не слипаясь, в этом случае говорят об агрегативной
устойчивости суспензии. Если частицы слипаются под воздействием молекулярных
сил сцепления и образуют агрегаты, то говорят об агрегативной неустойчивости
суспензии.
Таким образом, седиментационно неустойчивые
суспензии могут быть агрегативно устойчивыми и агрегативно неустойчивыми.
Устойчивость суспензии будет тем больше, чем
меньше радиус частиц дисперсной фазы, чем ближе разность плотности фазы и
среды, чем больше вязкость дисперсной среды.
Следовательно, важнейшей задачей технолога при
изготовлении суспензии является максимальное диспергирование твердых частиц
дисперсной фазы и повышение вязкости дисперсионной среды (достигается введением
ПАВ, вязких жидкостей, гидрофильных коллоидов), что обеспечивает максимальную
поверхность контакта лекарственного вещества с тканями организма, а значит, и
ее максимальное терапевтическое действие.
Такие гидрофильные порошки, как магния оксид,
магния карбонат, кальция карбонат, цинка оксид и др., взмученные в воде, дают
достаточно агрегативно устойчивые суспензии благодаря образованию на них
упругих водных оболочек, препятствующих сцеплению частиц. Гидрофобные частицы
сами по себе не в состоянии образовать стабилизирующую водную оболочку, а
потому легко самопроизвольно (под действием молекулярных сил) слипаются,
образуя в последующей стадии агрегаты-хлопья, которые быстро оседают. Если при
коагуляции суспензии образующиеся хлопья плохо смачиваются водой, то они
всплывают на поверхности воды. Такое явление получило название флокуляции.
Плохое смачивание поверхности твердой фазы содействует прилипанию пузырьков
воздуха, поэтому флокуляция усиливается при взбалтывании суспензии с воздухом.
Однако имеется возможность коренным образом
изменить отношение лиофобной частицы в воде и повысить агрегативную
устойчивость таких суспензий. Путей стабилизации несколько. В водной
дисперсионной среде, а также в полярных органических жидкостях (например, в
спирте) частички суспензии могут быть стабилизированы электролитами, создающими
в пограничном слое дзета-потенциал определенного знака и величины.
Возникновение дзета-потенциала в суспензиях объясняется так же, как и заряжение
ядра мицеллы в лиофобном золе (адсорбция ионов из раствора и диссоциация или
гидролиз поверхностного слоя твердой фазы). Следует иметь в виду, что
электролиты, добавленные к суспензиям, стабилизируют последние лишь при
определенных концентрациях. При превышении концентрации стабилизирующее
действие электролита переходит в коагулирующее.
Наиболее сильно проявляют защитное действие в
суспензиях ВМС. Растворы этих соединений не только обладают большой
устойчивостью, но передают это свойство и гидрофобным частицам. Стабилизирующее
действие добавок указанных соединений на суспензии заключается в образовании
защитных гидратных слоев на поверхности частиц суспензии, а также в охвате этих
частиц длинными цепочкообразными макромолекулами (рис. 1).
Рисунок 1. Стабилизация суспензий
высокомолекулярными веществами
Необходимо обратить внимание на близость между
суспензиями и коллоидными растворами. Суспензии могут переходить в золи в
результате диспергации агрегатов. Суспензии можно рассматривать как
промежуточную стадию коагуляции лиофобных золей, если процесс коагуляции
прекращается в тот момент, когда размеры слипшихся частиц характерны для
суспензий.
3.2 Оценка качества
суспензий
Оценка качества и бракераж полученных суспензий
производятся согласно ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных
средств. Основные положения» по следующим показателям:
1) описание
2) подлинность и количественное содержание
лекарственных веществ;
) однородность частиц (капель) дисперсной
фазы;
) рН ;
) время расслаивания (отстаивания);
) ресуспендируемость;
) сухой остаток (для суспензий);
) отсутствие посторонних механических
включений;
) отклонение в объеме или массе;
) микробиологическая чистота.
Однородность частиц дисперсной фазы. Определяют
при микроскопировании. В суспензиях не должно быть неоднородных, крупных частиц
(капель) дисперсной фазы. Размер частиц (капель) не должен превышать
показателей, указанных в нормативных документах на суспензии и эмульсии
отдельных лекарственных веществ (ФС, ФСП и др.). Кроме микроскопического
анализа размер частиц может быть определен с помощью седиментационного анализа,
а также на основании данных об адсорбции.
Время отстаивания (расслаивания). По величине
отстоявшегося слоя при хранении судят об устойчивости суспензий и суспензионных
линиментов. Чем меньше высота отстоявшегося слоя, тем устойчивость больше.
Расслаивание эмульсий и эмульсионных линиментов определяют центрифугированием.
Ресуспендируемость. При нарушении агрегативной
устойчивости суспензий они должны восстанавливать равномерное распределение
частиц по всему объёму после 24 ч хранения при взбалтывании в течение 15-20 с,
после 3 сут. хранения - в течение 40-60 с.
Сухой остаток. Определяют с целью проверки
точности дозирования суспензий. Для этого отмеривают необходимое количество
суспензии, высушивают и устанавливают массу сухого остатка.
Микробиологическая чистота. В настоящее время
нет законодательной нормативной документации в отношении требований к
микробиологической чистоте не стерильных суспензий. Однако, существуют
определенные рекомендации: не более 100-1000 аэробных непатогенных бактерий на
1 мл/1г, не более 100 дрожжевых и плесневых грибов и отсутствие патогенных
микробов. Общее количество их не должно превышать 1000 [12, С. 111].
Основными направлениями развития данных
лекарственных форм являются:
- внедрение средств малой механизации
(диспергаторы, гомогенизаторы и др.);
- расширение ассортимента
стабилизаторов/эмульгаторов;
- внедрение инструментальных методов
оценки качества.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Итак, в курсовой работе было определено, что
суспензия - это лекарственная форма, которая представляет собой дисперсную
систему и имеет взвешенное в жидкости вещество. В состав суспензий входит
дисперсионная среда (глицерин, вода, растительное масло и т.д.) и дисперсионная
фаза (доля твердых лекарственных веществ, которые практически не растворяются в
жидкости). Главное отличие коллоидных растворов и суспензий - размер взвешенных
частиц (у суспензий они намного больше). Суспензии в зависимости от частиц
классифицируют на тонкие, грубые и мучу. Суспензии применяются для
инъекционного, наружного и внутреннего применения. Суспензии могут быть в виде
порошков, гранул, а также готовыми к применению. Они образуются при:
- При превышении растворимости суспензии;
- При наличии нерастворимых
лекарственных веществ;
- При ухудшении условий смешиваемости
и растворимости с спиртовыми или водными растворами;
- При взаимодействии раздельно
растворимых лекарственных средств или средств, которые образуют нерастворимые
соединения.
Суспензии чаще всего назначаются для наружного и
внутреннего применения, реже - с помощью инъекций. Приготовление суспензий
может быть двумя способами: 1. Дисперсионный метод, когда не набухающие
гидрофильные вещества приготавливаются методом взмучивания. 2. Конденсационный
метод, который широко применяется в аптечной практике.
Оценка качества суспензий производится согласно
ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств.
Также стоит сказать, что к основным направлениям
дальнейшего развития суспензий можно отнести внедрение инструментальных методов
оценки качества, внедрение средств малой механизации и расширение ассортимента.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
1. ГОСТ
52249-2004 Национальный стандарт РФ «Правила производства и контроля качества
лекарственных средств (GMP)».
2. Приказ
МЗ РФ № 377 от 13.11.1996 г. «Об утверждении инструкции по организации хранения
в аптечных учреждениях различных групп лекарственных средств и изделий
медицинского назначения».
. Приказ
МЗ РФ № 214 от 16.07.1997 г. «О контроле качества лекарственных средств,
изготовляемых в аптеках».
. Приказ
МЗ РФ № 305 от 16.10.1997 г. «О нормах отклонений, допустимых при изготовлении
лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в аптеках».
. Приказ
МЗ РФ № 318 от 05.11.1997 г. «Об утверждении инструкции о порядке хранения и
обращения в фармацевтических (аптечных) организациях с лекарственными
средствами и изделиями медицинского назначения, обладающих огнеопасными и
взрывоопасными свойствами».
. Гельфман
М.И., Ковалевич О.В., Юстратов В.П. Коллоидная химия. СПб.:Изд-во»Лань», 2013.
- 336 с.
. Государственная
фармакопея СССР XI издания. - М.: Медицина, 2010. - В.2, Т.2. - 400 с.
. Кошелев
Ю.А. Технология лекарственных аэрозольных форм/ Ю.А. Кошелев, Г.С. Башура, А.А.
Яремчук, А.Г. Башура, В.А. Миренков. - Бийск, 2011.- 352 с.
. Муравьев
И.А. Технология лекарств. - М.: Медицина, 2012. - Т. 2. - 704 с.
. Машковский
М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. И доп. - М.: РИА
«Новая волна»: Издатель Умеренков, 2013. 1206 с.
. Промышленная
технология лекарств / Под ред.проф. В.И. Чуешова. - П: Изд-во НФАУ МТК-Книга,
2012. - Т.2. - 716 с.
. Практикум
по технологии лекарственных форм / Под ред. И.И. Краснюка и Г.В. Михайловой.-
3-е изд., перераб. и доп. - М.: Изд.центр «Академия», 2013.- 432 с.
. Руководство
к лабораторным занятиям по аптечной технологии лекарственных форм./ Под ред.
И.М. Перцева, Р. Чаговец. - М: Высшая школа, 2011. - 232 с.
. Руководство
к практическим занятиям по технологии лекарственных форм./ Под ред. В.М.
Грецкого, В.С. Хоменок. - М.: Медицина, 2011. - 320 с.
. Справочник
Видаль. Лекарственные препараты в России. - 5-е изд. - М.: Астра Фарм Сервис,
2010. - 1696 с.
. Технология
лекарственных форм /Под ред. Т.С. Кондратьевой. - М.: Медицина, 2010. - 496 с.
. Технология
лекарственных форм /Под ред. Л.А. Ивановой. - М.: Медицина, 2010. - 544 с.
. Фармацевтические
и медико-биологические аспекты лекарств./ Под ред. И.М. Перцева, И.А. Зупанца.
- М: 2011. - Т.2. - 448 с.
. Фармацевтическая
технология: Технология лекарственных форм / Под ред. И.И. Краснюка, Г.В.
Михайловой. - 2-е изд., стер. - М.: Изд.центр «Академия», 2012. - 592 с.
. Фармацевтическая
технология: Руководство к лабораторным занятиям / В.А. Быков, Н.Б. Демина, С.А.
Скатков, М.Н. Анурова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 304 с.