Теории происхождения ВИЧ
Теории
происхождения ВИЧ
Вопрос о
происхождении ВИЧ 1-го и 2-го типов является одним из ключевых в современном
понимании проблемы СПИДа, поскольку его решение в значительной мере определяет
направления диагностики, лечения и профилактики данной патологии.
Итак, известны
следующие возбудители СПИД:
вирус
иммунодефицита человека(ВИЧ) — LAV/HTLV-3 (HIV, ВИЧ-1), распространенный в
основном в Америке, Европе, центральных, восточных и южных районах Африки;
родственные обезьяньим вирусы подгруппы западно-африканских Т-лимфотропных
ретровирусов (LAV-2, HIV-2, ВИЧ-2), выделенные группой Л.Монтанье в 1986 г. От
больных СПИД африканцев из Гвинеи. вирус HTLV-4, выделенный американскими
учеными от представителей групп повышенного риска (Сенегал). Распространен в
основном в Африке.
Описаны случаи
одновременного существования в организме человека ВИЧ-1, ВИЧ-2 и HTLV-4 в
различных сочетаниях.
По поводу
происхождения вирусов иммунодефицита человека в литературе представлено много
данных, порою противоречивых и не всегда полных. Споры продолжаются. По мере
накопления материала возникли гипотезы происхождения ВИЧ, основные из которых
будут приведены ниже.
Вирус создан
искусственно в конце 70-х годов текущего столетия посредством методов генной
инженерии на основе новых знаний о влиянии различного рода излучений,
иммунодепрессантов и мононуклеарных антител на различные звенья иммунной
системы.
В естественных
условиях вирус иммунодефицита человека может иметь антропогенное происхождение,
а именно:
ВИЧ — типичный
экзогенный ретровирус, существовавший у людей с древних времен и
эволюционировавший вместе с человеком при его расселении на Земле;
в глухих
уголках Центральной Африки ВИЧ циркулировал и вызывал эндемические заболевания
СПИД длительное время, затем через о. Гаити попал в США и в последующем
довольно быстро распространялся на все континенты;
ВИЧ — не
африканского происхождения, а возник и до нынешней пандемии, существовал в
странах умеренного климата (Северная Америка, Европа), в силу слабой
патогенности вызывая отдельные заболевания, практически не диагностируемые как
СПИД
в начале 50-х
годов нашего столетия конструирование ВИЧ произошло при генетических
рекомбинациях (видимо, случайных) вируса лейкоза человека и животных
(ретровируса типа С) с вирусом опухоли молочной железы мышей (ретровирус типа
В) или с вирусом обезьяньего СПИД (ретровирус типа D);
в древние
времена мутанты вируса иммунодефицита зеленой мартышки трансформировались и
обрели нового хозяина — человека;
по структуре
генома и биологическим свойствам ВИЧ близок к лентивирусу висна и вирусу
инфекционной анемии лошадей, отмечается выраженная общность их внутренних
(сердцевинных) белков.
Ряд авторов
утверждают, что пробел в структуре и свойствах между вирусами иммунодефицита
обезьян и человека уже частично заполнен сходными вирусами HTLV-4, ВИЧ-2, а
также недавно открытым шведским ученым вирусом SBL, и процесс этот будет
продолжаться.
Однако проблема
СПИДа сегодня представляется настолько нетривиальной и многоплановой, что
традиционный эпидемиологический подход к указанному заболеванию как к обычной
антропозоонозной инфекции вряд ли может быть исчерпывающим в трактовке генеза
ВИЧ. В пояснение этому необходимо отметить, что в эволюционном аспекте
ретровирусы (в первую очередь онкогенные) часто и абсолютно оправданно
рассматриваются в неразрывной связи с мобильными клеточными элементами генома
эукариот. Примечательным является факт удивительного структурного сходства
провирусных нуклеотидных последовательностей и перемещающихся элементов
эукариотических геномов.
В первую
очередь обращает на себя внимание тот факт, что как проретровирусы, так и
мобильные генетические элементы ограничены с обеих сторон регуляторными
последовательностями — длинными концевыми повторами (LTR).
Более того, LTR
проретровирусов и подвижных генетических элементов сами характеризуются
сходством молекулярной организации. У всех перечисленных полинуклеотидных
последовательностей LTR несут на концах инвертированные концевые повторы.
Появление коротких концевых повторов по краям проретровирусов и перемещающихся
элементов генома эукариот связано с удвоением соседних участков ДНК, то есть
указывает на общий механизм их интеграции с клеточным геномом. Одной из общих
характеристик процесса интеграции в геном мобильных элементов (ретропозонов) и
ретровирусов является использование обратной транскрипции.
Сходным образом
осуществляется и их прямая транскрипция: как провирусы, так и мобильные
генетические элементы транскрибируются в виде полноразмерной РНК от начала
одного LTR до конца другого. Оба вида образующихся транскриптов имеют почти
одинаковую длину.
Приведенные
выше и некоторые другие признаки структурно-функционального сходства
ретровирусов и мобильных генетических элементов дали основания Х. Темину
выдвинуть гипотезу о происхождении ретровирусов из мобильных клеточных
элементов эукариотического генома. Согласно предположению Темина эволюция
ретровирусов начиналась с того, что два небольших мобильных элемента,
переместившись к краям гена ДНК-полимеразы, в дальнейшем в виде единого
транспозона мигрировали совместно с названным геном, причем последний
постепенно трансформировался в ген РНК-зависимой ДНК-полимеразы (обратной
транскриптазы), а фланкирующие последовательности превратились в LTR. В
дальнейшем подобный новообразованный мобильный элемент в процессе транспозиции
мог захватить и включить в свой состав другие структурные гены, характерные для
ретровирусов (gag, env).
Одним из
убедительных современных подтверждений Темина могут служить данные, указывающие
на высокую степень структурно-функциональной близости ретровирусов и мобильного
элемента генома дрожжей Ту. Ретротранспозон Ту обладает длинными концевыми
повторами и двумя структурными генами: Ту А и Ту В. При этом ген Ту А является
аналогом гена gag ретровирусов, кодирующего синтез сердцевинных белков вириона,
а Ту В — аналогом гена pol, управляющего синтезом обратной транскриптазы и
протеазы.
Если признать
правомочным вытекающее из изложенного предположения о происхождении ВИЧ из
ретротранспозонов лимфоидных клеток человека, то следующим закономерным этапом
было бы решение вопроса о механизмах активации определенных ретротранспозонов и
приобретения ими автономности с последующим функционировании в форме ВИЧ.
Необходимо
отметить, что идея связи иммунодефицитных состояний в целом с нестабильностью
генома уже получила достаточно широкое распространение в клинических
наблюдениях и экспериментальных исследованиях. Однако в качестве характеристики
нестабильности генома в большей части проанализированных работ рассматривается
только уровень хромосомных аберраций, являющийся показателем грубых нарушений
структуры хроматина. Конкретные молекулярные механизмы лабилизации генома в
упомянутых исследованиях не освещены.
Одним из таких
принципиальных механизмов можно считать неспецифические реакции клеточного
стресса, сопровождающиеся синтезом белков теплового шока. Убедительно показано,
что тепловой шок и некоторые химические индукторы клеточного стресса,
приводящие к экстренному синтезу стрессовых белков, резко активируют экспрессию
длинных концевых повторов ВИЧ а культуре клеток. Более того, зона LTR ВИЧ,
которая связывает белки, распознающие ДНК, оказывается гомологичной
соответствующей зоне в составе генов синтеза белков теплового шока. Это
указывает на отчетливую взаимосвязь экспрессии генетических элементов
ретровируса (ретротранспозона?) с клеточным стрессом. Если подобные явления
имеют место in vivo, то это позволило бы приблизиться к пониманию не только
самих внутриклеточных процессов, но и природы конкретных биохимических
медиаторов (типа белков теплового шока), способствующих увеличению лабильности
генома.
Среди
факторов-индукторов клеточного стресса особая роль принадлежит
ультрафиолетовому излучению. Продемонстрирована интенсивная наработка мРНК,
гибридизующейся с ДНК гена белка теплового шока hsp 70, под влиянием
ультрафиолета in vivo.
Следовательно,
УФ, индуцируя синтез белков теплового шока в облученных клетках, должно было бы
тем самым усиливать экспрессию элементов генома ВИЧ. Действительно, в
экспериментах установлен факт более чем 150-кратного увеличения экспрессии
ВИЧ-специфичных LTR, интегрированных в геном клеток HeLa, после облучения их
УФ. Более того, степень ее интенсификации оказалась пропорциональной дозе излучения.
При анализе
результатов исследований постоянно возникал вопрос о конкретных механизмах
действия УФ-излучения как фактора геномного стресса, приводящего к активации
экспрессии LTR ВИЧ. Особое внимание привлекла гипотеза участия в названном
процессе УФ-эндонуклеазы — фермента, катализирующего образование однонитевых
разрывов ДНК под влиянием УФ-излучения и инициирующего ее репарацию.
После ряда
экспериментов для подтверждения данной гипотезы был сделан вывод, что лимфоциты
крови больных ВИЧ-инфекцией характеризуются повышенной лабильностью генома,
степень которого возрастает по мере развития заболевания. Одним из ключевых
патобиохимических механизмов дестабилизации генома лимфоцитов в этих условиях
являются процессы свободнорадикального окисления. Атака ДНК лимфоцитов
свободными радикалами вызывает образование однонитевых разрывов, что
одновременно служит инициирующим сигналом для репарации указанных повреждений.
УФ-эндонуклеаза,
активируемая под влиянием УФ-миметического действия активных форм кислорода,
инициирует репарационные процессы, которые в силу своей избыточной
интенсивности приводят к формированию олигонуклеотидных последовательностей
гораздо большей протяженности, чем это необходимо для репарации разрывов ДНК.
Возможно, что образующиеся последовательности могут служить либо факторами
регуляции продукции и экспрессии ретротранспозонов (в зависимости от сайтов их
встраивания в репарирующую ДНК), либо даже структурными их элементами. В пользу
данного предположения косвенным образом свидетельствуют результаты работы,
согласно которым тепловой шок и окислительный стресс существенно усиливают
транскрипцию ретротранспозонов у дрозофилы.
Последующая
автономизация ретротранспозонов в лимфоидных клетках (в том числе в процессе
пассирования через организм реципиента генетического материала лимфоцитов)
посредством соответствующих реаранжировок и сплайсинга, согласно представленной
гипотезе, приводит к постепенной трансформации ретротранспозонов в ВИЧ.
Несомненно,
значение факта значительной лабилизации генома лимфоцитов в условиях
ВИЧ-инфекции может быть интерпретировано неоднозначно. Можно предположить, что
дестабилизированный геном лимфоидной клетки является гораздо более
восприимчивым к интеграции в него ДНК-транскриптов ВИЧ и, таким образом, подобные
лимфоциты являются лишь “благодатной почвой” для распространения ВИЧ-инфекции.
Однако имеется ряд результатов, которые могут свидетельствовать в пользу
предложенной выше гипотезы.
При
обследовании семи пациентов, в клетках которых отсутствовал генетический
материал ВИЧ (по данным исследования методом ДНК-зондов), а в сыворотке
отсутствовали антитела к белкам ВИЧ, было установлено, что после переливания
донорской крови (не имевшей никаких маркеров ВИЧ) и последующей процедуры
реинфузии аутокрови, облученной ультрафиолетом, в сроки от 1 до 3 месяцев в
сыворотке этих пациентов появляются антитела к белкам р17 и р24 ВИЧ. Результаты
обнаружения провирусных последовательностей с помощью ДНК-зондов в лимфоцитах
обследованных к настоящему моменту оцениваются как неопределенные.
Безусловно, эти
данные еще трудно трактовать как однозначные, однако в целом они могут являться
подтверждением положения: проблема СПИДа как в фундаментальных, так и в
прикладных ее аспектах не может быть решена в рамках традиционных подходов к
рассматриваемой патологии как к тривиальной вирусной инфекции.
Очевидно, что
многие из имеющихся сведений и гипотез о природе возбудителя синдрома
приобретенного иммунодефицита человека требуют уточнения, дополнительных
исследований и всестороннего анализа.
Список
литературы
Для подготовки
данной работы были использованы материалы с сайта http://www.policlinica.ru/