Хронический лейкоз. Хронический моноритарный лейкоз. Миелофиброз и остеомиелосклероз
РЕФЕРАТ
НА ТЕМУ: Хронический лейкоз. Хронический моноритарный
лейкоз. Миелофиброз и остеомиелосклероз
2009г.
ХРОНИЧЕСКИЙ
ЛЕЙКОЗ
Патогенез.
Хронический миелолейкоз развивается при малигнизации клетки-предшественницы
миелопоэза. При этом нарушается не только гранулоцитопоэз, но и эритро-, и
мегакариоаитопоэз, о чем свидетельствует наличие в клеточных элементах этих
рядов кроветворения специфической для данной формы лейкоза патологической
хромосомы из 22-й пары с укороченным длинным плечом, филадельфийской (Ph) хромосомы.
Последняя встречается в 95—96 %
случаев хронического миелолейкоза.
Различают
две стадии хронического миелолейкоза: развернутую (моноклоновую
доброкачественную) и терминальную (поликлоновую злокачественную). В первой
стадии склонность к нерегулируемому росту обнаруживает в первую очередь
гранулоцитопоэз. Поэтому клеточный субстрат в этой стадии представлен з основном
созревающими и зрелыми гранулоцитами, преимущественно нейтрофильными. В
терминальной стадии способность к опухолевому росту может проявиться со стороны
всех трех ростков миелопоэза.
Миелоидная
гиперплазия при хроническом миелолейкозе наблюдается в костном мозге,
селезенке, печени, лимфоузлах и других органах.
Клиника.
Хронический миелолейкоз встречается преимущественно в зрелом возрасте (30—50
лет), чаще среди мужчин. В клинической картине его различают три стадии: I —
начальную, II — выраженных клинических проявлений (развернутую) и III —
терминальную (кахектическую).
В
начальной стадии больные жалоб не предъявляют, трудоспособность их сохранена,
изменений функций внутренних органов не наблюдается; заболевание нередко
выявляется при случайном исследовании крови.
Во
II стадии в связи с прогрессированием лейкемического процесса появляются
симптомы интоксикации, слабость, повышенная потливость, боль в суставах и костях,
невралгия, кровоточивость. Увеличиваются селезенка и печень. Первая на ощупь
плотная, иногда занимает всю левую половину брюшной полости. Вследствие
растяжения капсулы больные ощущают постоянную тупую боль, принимающую более
острый характер при развитии в селезенке инфарктов или периспленита, о котором
свидетельствует появление шума трения брюшины. Отмечается болезненность при
поколачивании грудины (стерналгия). Нередко присоединяется вторичная инфекция в
виде очаговой пневмонии, связанной с развитием ателектазов в нижних отделах
легких вследствие сдавления последних увеличенными печенью и селезенкой, а
также экссудативного плеврита, обусловленного распространением воспалительного
процесса с капсулы селезенки на плевру. В редких случаях возможны лейкемические
инфильтраты в легких, симулирующие пневмонию. На фоне лейкозного процесса может
развиться туберкулез, который принимает иногда диссеминированный характер.
Появляются признаки дистрофических изменений миокарда. Поражение
пищеварительной системы проявляется диспепсическими явлениями и болью в животе,
что обусловлено кровоизлияниями и изъязвлениями слизистой оболочки пищевого
канала. Возможно развитие пиелита или раздражение канальцевого аппарата почек с
появлением протеинурии и цилиндрурии. В осадке мочи отмечается большое
количество мочекаменных солей в связи с усиленным распадом лейкоцитов, иногда
наблюдается почечная колика.
Терминальная
стадия хронического миелолейкоза характеризуется выходом патологического
кроветворения за пределы костного мозга, селезенки и печени, появлением лейкемидов,
лейкозной инфильтрации мозговых оболочек и других органов, кровоточивостью,
резким истощением, развитием различных осложнений, глубокой интоксикацией
организма. Усиливается боль в костях, нередко отмечается инфаркт селезенки.
Изменения
крови на ранних стадиях заболевания характеризуются незначительным лейкоцитозом
(10— 10,5 Г/л) и сдвигом лейкограммы влево, чаще до миелоцитов. Увеличивается
содержание базофильных гранулоцитов, часто сочетающееся с гиперэозинофилией —
ацидофильно (эозинофильно) базофильная ассоциация. Нередко наблюдается
гипертромбоцитоз. Красная кровь в начальной стадии заболевания без особых
отклонений от нормы.
По
мере генерализации лейкемического процесса общее количество лейкоцитов
нарастает, достигая порой нескольких сотен тысяч, со сдвигом лейкограммы влево
до промиелоцитов и миелобластов (см. цв. вклейку, рис. IV, с. 480). Количество
зрелых гранулоцитов значительно уменьшается, прогрессирует анемия, которая является
показателем тяжести течения лейкемического процесса. Постепенно снижается
количество тромбоцитов.
В
пунктате костного мозга наблюдается увеличение общего количества миелокариоцитов
главным образом за счет незрелых форм гранулоцитарного ряда (миелоцитов и
промиелоцитов), повышается процент базофильных и ацидофильных элементов, а
также мегакариоцитов. При прогрессировании лейкемического процесса нарастает
ядерный сдвиг до промиелоцитов и миелобластов, снижается количество
мегакариоцитов, постепенно редуцируется эритропоэз.
В
терминальной стадии анемия и тромбоцитопения резко выражены, в крови появляются
в большом количестве бластные клетки (миелобласты, недифференцируемые бласты, а
иногда монобласты и эритробласты), т. е. развивается бластный криз. При
исследовании костного мозга также отмечается резкое его омоложение, преобладание
в миелограмме бластных элементов. В периоде бластного криза заболевание
протекает как острый лейкоз.
Диагноз
хронического миелолейкоза в классических случаях не представляет затруднений.
Трудности обычно возникают в начальном периоде заболевания, когда еще нет
четких лейкемических изменений крови и выраженных признаков системной метаплазии
в органах.
Дифференциальный
диагноз следует проводить с лейкемоидной реакцией миелоидного типа, возникающей
при различных инфекциях (сепсисе, туберкулезе), а также при метастазах рака в
костный мозг. Опорными диагностическими критериями для хронического миелолейкоза
являются следующие; наличие анемии, не свойственной лейкемоидной реакции;
увеличение количества базофильных и эозинофильных гранулоцитов в лейкограмме,
иногда гипертромбоцитоз; данные миелограммы, которая при миелолейкозе
характеризуется увеличением количества миелокариоцитов и резким сдвигом влево,
тогда как при лейкемоидной реакции миелограмма мало изменена; динамика картины
крови (лейкемоидная реакция обычно исчезает с устранением вызвавшей ее причины,
в то время как изменения в крови при миелолейкозе неуклонно прогрессируют).
В
период бластного криза дифференциальную диагностику необходимо проводить с
острым лейкозом. Длительность течения процесса, а также степень метаплазии в
органах в этих случаях не являются решающими критериями, если учитывать, с
одной стороны, возможность раннего обострения хронического лейкоза, когда
возникают известные трудности в определении времени возникновения и длительности
течения заболевания, а с другой — наличие форм острого лейкоза, протекающих со
значительным увеличением печени и селезенки. В подобных случаях опорными
пунктами дифференциальной диагностики являются некоторые отличия в картине
крови: наличие при хроническом миелолейкозе промежуточных форм между властными
элементами и зрелыми гранулоцитами (промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов),
в то время как для острого лейкоза характерно лейкемическое зияние; наличие
ацидофильнобазофильной ассоциации, отсутствующей при остром лейкозе;
наблюдаемый иногда при хроническом миелолейкозе гипертромбоцитоз, тогда как при
остром лейкозе уже с самого начала имеется тромбоцитопения.
Течение
хронического миелолейкоза волнообразное, со сменой обострений и ремиссий. При
обострении все симптомы заболевания нарастают: появляются слабость, потливость,
повышается температура тела, что связано с усиленным распадом лейкоцитов и
наводнением крови белковыми продуктами (асептическая лихорадка), а иногда с
присоединением вторичной инфекции (сепсиса, пневмонии и др.) Во время ремиссии
процесс стабилизируется. В конечном итоге патологический процесс неуклонно
прогрессирует. В терминальной стадии развивается картина властного криза, что
является крайне неблагоприятным признаком и свидетельствует о близости смерти.
Продолжительность
жизни больного со времени появления первых симптомов хронического миелолейкоза
составляет в среднем 4 года, а в отдельных случаях достигает 8 лет и более.
Наряду с этим встречаются тяжелые формы (чаще в молодом возрасте) с
продолжительностью не более года.
Лечение
должно проводиться с учетом особенностей течения заболевания. На ранних этапах,
когда компенсаторные процессы еще мало нарушены, нет заметного увеличения
селезенки, лимфатических узлов и печени, сохраняется удовлетворительное
самочувствие и трудоспособность больного, следует ограничиваться только
общеукрепляющей терапией (витамины, полноценное питание, правильный режим труда
и отдыха, регулярные прогулки на свежем воздухе).
Во
избежание обострения больным абсолютно противопоказаны физиотерапевтические
процедуры и избыточная инсоляция.
Появление
признаков интоксикации (утомляемости, потливости), повышение лейкоцитоза служат
показанием для начала цитостатической терапии. В этих случаях широко применяется
метод первично сдерживающей терапии, цель которой — максимально продлить
состояние клинической компенсации и сохранить трудоспособность больных с
помощью небольших доз хорошо переносимых препаратов (миелосана, миелобромола).
Миелосан назначают по 2—6 мг 1 раз в 7—10 дней в зависимости от количества
лейкоцитов и изменений миелограммы. Предполагают, что его цитостатическое
действие проявляется на уровне покоящихся стволовых и родоначальных лейкозных
клеток. В случае первичной резистентности больных к миелосану назначают
миелобромол, действующий преимущественно на пролиферирующие клетки (250 мг 1
раз в 7—10 дней).
При
дальнейшем прогрессировавши заболевания следует проводить курсовое лечение теми
же препаратами, но в больших дозах и с меньшими интервалами между их приемом.
При
значительном лейкоцитозе (более 100 Г/л), а также выраженном увеличении печени
и селезенки миелосан дают по 6 мг в день. Затем при снижении лейкоцитоза
наполовину суточную дозу снижают до 4 мг, а при уменьшении количества
лейкоцитов до 30 Г/л — до 2 мг. Лечение миелосаном прерывают, когда число лейкоцитов
падает до 20—15 Г/л, уменьшается процентное содержание незрелых гранулоцитов,
значительно уменьшаются селезенка и печень. Положительный терапевтический
эффект при лечении миелосаном обычно наступает через 3—5 недель, когда общая
доза препарата составляет 250—300 мг. Длительность ремиссии колеблется от 6
месяцев до 1,5 года. При неэффективности миелосана и в предбластном состоянии
назначают миелобромол (125—250 мг в сутки). Курс лечения обычно длится 3—6
недель. Препарат отменяют при снижении количества лейкоцитов до 20— 25 Г/л.
Лечение миелосаном и миелобромолом необходимо проводить при систематическом
исследовании крови не реже 1 раза в неделю.
По
окончании курсового лечения проводят поддерживающую терапию (чаще всего миелосаном,
реже миелобромолом) в тех же дозах и в том же ритме введения, что и при
первично-сдерживающей терапии.
При
длительном приеме миелосана и миелобромола может развиться выраженная
лейкопения и тромбоцитопения с кровоточивостью, что является показанием для
отмены препаратов. В отдельных случаях возможна аплазия кроветворения. К
побочным действиям миелосана относят также усиленную пигментацию кожи, временную
аменорею у женщин и снижение половой потенции у мужчин. В последнем случае
рекомендуют внутримышечно вводить тестостерона пропионат (1 мл 5 % раствора
каждые три дня).
С
целью уменьшения массы лейкозных клеток проводится лейкаферез.
При
значительной спленомегалии, а также при развитии устойчивости к химиопрепаратам
показана рентгенотерапия (суммарная доза на курс лечения на селезенку — от 8 до
12 Гр).
При
миелолейкозе, протекающем с небольшим лейкоцитозом, но с выраженной
спленомегалией, когда миелосан и рентгенотерапия противопоказаны, можно рекомендовать
до-пан или гексафосфамид. Допан назначают по б мг в сутки через каждые 4—6 дней
при систематическом исследовании крови (на курс — 60—80 мг), гексафосфамид —
внутрь по 20—30 мг в сутки (на курс 300— 600 мг). Лечение цитостатическими
средствами при необходимости сочетают с гемотрансфузиями, противовоспалительной
и общеукрепляющей терапией. Спленэктомия целесообразна в ранние сроки
заболевания с целью профилактики властного криза. Во время бластного криза
терапевтическая тактика аналогична таковой при остром лейкозе.
Хронический
моноритарный лейкоз
Клиника.
Отличительными особенностями хронического моноцитарного лейкоза являются следующие:
повышенное количество моноцитов и моноцитоподобных клеток в периферической
крови и костном мозге, высокий уровень лизоцима в сыворотке крови и моче.
Эта
форма лейкоза обычно наблюдается среди лиц пожилого возраста. Заболевание
развивается постепенно. Длительное время (иногда в течение нескольких лет)
единственным симптомом является повышенный процент моноцитов. Моноциты, как
правило, имеют обычные морфологические и цитохимические признаки. Характерна
высокая активность неспецифической эстеразы, ингибирующаяся натрия фторидом.
Костномозговое кроветворение долгое время почти не нарушается. У некоторых
больных с самого начала заболевания наблюдается значительное увеличение СОЭ.
Количество лейкоцитов нормальное или умеренно увеличено.
В
этот период хронический моноцитарный лейкоз необходимо дифференцировать с
реактивным моноцитозом, наблюдаемым при раке, туберкулезе и других заболеваниях.
По
мере развития заболевания костный мозг гиперплазируется за счет моноцитарных
элементов, нормальные ростки кроветворения подавляются, развивается анемия и
тромбоцитопения. К этому времени увеличивается селезенка.
При
хроническом миеломоноцитарном лейкозе, являющемся вариантом хронического моноцитарного
лейкоза, в крови и костном мозге помимо моноцитоза наблюдается повышенное
содержание миелоцитов. Клиническая картина хронического миеломоноцитарного
лейкоза практически не отличается от картины моноцитарного лейкоза.
Лечение.
Длительное время специфическое лечение не требуется. При наличии анемии и
тромбоцитопении рекомендуется введение кортикостероидов в небольших дозах
(20—30 мг преднизолона), переливание эритроцитной массы. В терминальной стадии
лечение проводится по схемам, применяемым при остром лейкозе.
Миелофиброз
и остеомиелосклероз
Заболевание
представляет собой миелопролиферативный процесс. Исходным клеточным элементом
является клетка-предшественница миелопоэза. Субстрат опухоли представлен одним,
двумя или всеми тремя эостками (гранулоцитарным, эритроидным,
мегакариоцитарным). При этом наряду с миелоидной гиперплазией и метаплазией
кроветворных органов наблюдается развитие в костном мозге фиброзной ткани
(миелофиброз) или патологическое костеобразование (остеомиелосклероз).
Клиник
а. Заболевание начинается исподволь. Ведущими симптомами являются
спленомегалия, вызывающая боль и тяжесть в животе, особенно после приема пищи,
и увеличение печени. Отмечается боль в костях, обусловленная сдавлением
развивающейся фиброзной тканью нервных окончаний, периодическое повышение
температуры тела и геморрагический диатез, связанный с нарушением проницаемости
стенки сосудов и процессов свертывания крови.
При
исследовании крови отмечается умеренный нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до
миелоцитов и промиелоцитов, увеличение количества базофильных гранулоцитов.
При
вовлечении в процесс эритроидного ростка наблюдается эритроцитоз, мегакариоцитарного
— гипертромбоцитоз (количество тромбоцитов может достичь нескольких миллионов),
при трехростковой гиперплазии — панмиелоз. Наличие зритроцитоза сопровождается
субъективными ощущениями, свойственными эритремии (головной болью, тяжестью в
голове, кожным зудом, эритромелалгией — очаговым покраснением кожи и болью в
этой области).
Вместе
с тем эритроцитопоэз при миелофиброзе (остеомиелосклерозе) нередко
характеризуется неэффективностью. Это обстоятельство, а также возможность аутоиммунного
гемолиза приводит к развитию анемических кризов, во время которых показатели
красной крови резко падают.
В
терминальной стадии анемический синдром развивается в связи с сужением
плацдарма гемопоэза (разрастание в органах кроветворения соединительной ткани).
В этом периоде могут наблюдаться также лейкопения и тромбоцитопения.
Диагноз
подтверждается результатами исследования пунктата костного мозга, селезенки и
особенно данными трепанобиопсии. При пункции грудины отмечается необычная
плотность кости. Изучение трепаната дает полное представление о гистологическом
строении костного мозга. При этом выявляются клеточная гиперплазия с
мегакариоцитозом, разрастание фиброзной ткани и очаги патологического
костеобразования (развитие новой кости—остеоида). Последние два симптома
особенно выражены в терминальной стадии заболевания. В пунктате селезенки определяется
миелоидная пролиферация и диффузный склероз. Рентгенологическое исследование в
1/3 случаев позволяет установить поражение костей (эндостальный склероз, сужение
костномозговых полостей, очаги уплотнения и разрежения костей).
Дифференциальный
диагноз следует проводить с хроническим миелолейкозом и эритремией, также
относящимися к миелопролиферативным заболеваниям, но имеющими свои
клинико-гематологические особенности. Миелофиброз, в отличие от хронического
миелолейкоза, протекает более доброкачественно, количество лейкоцитов
длительное время держится на сублейкемических цифрах (10—20 Г/л), изменения
лейкограммы менее выражены, в то время как селезенка достигает значительных
размеров.
При
хроническом миелолейкозе селезенка увеличивается значительно позже появления
выраженных изменений в крови. Продолжительность заболевания по сравнению с
миелофиброзом невелика. При хроническом миелолейкозе наблюдается резкое снижение
активности щелочной фосфатазы в нейтрофильных гранулоцитах, в 95—96 % случаев
обнаруживается Ph-хромосома. У больных миелофиброзом активность щелочной
фосфатазы нормальная, Ph'-хромосома отсутствует.
От
истинной эритремии миелофиброз отличается кратковременностью эритремической
фазы, менее высокими показателями красной крови, более выраженными изменениями
лейкограммы, приближающимися к гематологической картине хронического
миелолейкоза, значительной сплено- и гепатомегалией. Ведущая роль в
дифференциальной диагностике принадлежит трепанобиопсии.
Лечение.
В начальной стадии проводится общеукрепляющая терапия, больным рекомендуется
щадящий режим, полноценная диета, богатая витаминами. При прогрессировании
процесса (быстром увеличении селезенки и печени, ухудшении гематологической
картины) назначают миелосан по 2—4 мг в сутки (в зависимости от
гематологических показателей) на протяжении 2—4 недель с последующим переходом
на поддерживающие дозы (2 мг 1 раз в 5—7 дней). При устойчивости больных к
миелосану, прогрессировании омоложения лейкограммы и достаточно высоком
лейкоцитозе целесообразно назначить миелобромол (250 мг в день или через день в
течение 2—4 недель, затем в виде поддерживающей терапии по 1 таблетке 250 мг 1
раз в 10 дней). В этих же случаях, а также при анемических кризах показаны
кортикостероиды (преднизолон по 30—40—50 мг в сутки или триамцинолон,
дексаметазон и другие гормоны в адекватных преднизолону дозах) на протяжении
4—6 недель и в виде периодически повторяющихся курсов. Под влиянием кортикостероидов
селезенка и печень уменьшаются за счет рассасывания соединительной ткани,
устраняются проявления иммунных конфликтов. При анемии следует переливать
эритроцитную массу (150— 300 мл 1—2 раза в неделю), В случае резко выраженной
спленомегалии возможно облучение селезенки в суммарной дозе до 6—7 Гр.
Использованная
литература
1. Внутренние болезни /
Под. ред. проф. Г. И. Бурчинского. ― 4-е изд., перераб. и доп. ―
К.: Вища шк. Головное изд-во, 2000. ― 656 с.