Препараты
|
Модель депрессии и литература
|
Антагонисты ГАМК
Бикукуллин
|
·
Вынужденное плавание, выученная беспомощность,
мыши, крысы [4,30,54], снижает антидепрессантные эффекты вальпроата натрия,
этанола, фенгабина и мелатонина в моделях вынужденного плавания и
ольфактобульбектомии у крыс и мышей [21,32,44,57]
|
Бензодиазепиновые
инверсные агонисты
FG
7142, Ro 15-3505
Бета-карболин-3-карбоксилата
(БКК) этиловый и метиловый эфиры
|
·
Вынужденное плавание, мыши, крысы [13,69],
выученная беспомощность, крысы [74]
·
Вынужденное плавание, крысы [49], повышенная
депрессия в моделях вынужденного плавания и подвешивания за хвост у линии мышей
с врожденной повышенной чувствительностью к метиловому эфиру БКК [17]
|
Стероидные антагонисты
Прегненолон-сульфат
|
·
Вынужденное плавание, мыши [59]
|
Блокаторы хлорного
ионофора
Пикротоксин
Коразол
|
·
Вынужденное плавание, крысы и мыши [4,69];
снижает антидепрессантные эффекты мусцимола, вальпроата натрия и других АД в
моделях вынужденного плавания и выученной беспомощности у крыс [10,21,74]
·
Вынужденное плавание, крысы [69]
|
В целом,
сравнительный анализ данных, приводимых в таблицах 1, 2 и 3, позволяет
заключить, что у человека и животных активации ГАМКергической системы
соответствует снижение тревоги и депрессии, тогда как подавление ГАМКергической
активности коррелирует с повышением их уровня. Все это подтверждает важную роль
ГАМКергической системы мозга в патогенезе тревоги и депрессии, а также
указывает, что поиск новых ГАМК-активных препаратов может быть перспективным
направлением при терапии тревоги и депрессии.
Заключение
Важным аспектом в обсуждении ГАМКергической концепции
тревоги и депресии является рассмотрение структур мозга, участвующих в
патогенезе. Так, хронический стресс – наиболее частая причина депрессии –
активирует ГАМКергические области переднего мозга, включая дорзомедиальный
гипоталамус и гиппокамп [31] – важные элементы, традиционно относящиеся к
депрессогенной системе мозга. Многочисленные работы описывают изменение
морфологии гиппокампа при депрессии (см. [66]), указывая на его роль в
патогенезе депрессии. Гиппокамп богат ГАМКергическими нейронами и является
важным компонентом мозговой ГАМКергической системы. Ведущая роль гиппокампа в
механизмах памяти, а также особая роль негативных когниций в патогенезе тревоги
и депрессии, может быть одним из механизмов участия ГАМКергической системы
мозга в патогенезе тревоги и депрессии [35]. Морфологические и метаболические
изменения при депрессии были обнаружены и в миндалине [18,66] – еще одной
ГАМКергической структуре мозга, связанной с хранением и обработкой негативной
памяти и одновременно участвующей в механизмах тревоги [15]. Подтверждая
возможность патогенеза в рамках системы «тревога-депрессия-память-миндалина»,
Jasnow и Hubman [33] указывают на вовлечение ГАМКергических процессов миндалины
в модели депрессии (обусловленное социальное поражение) у грызунов. На важную
роль миндалины в интеграции тревоги и депресии указывают и клинические данные с
использованием функционального магнитного резонанса [78], отмечающие выраженную
активацию миндалины при предъявлении изображений испуганных лиц депрессивным
пациентам. Хорошо также известно об участии префронтальной коры в патогенезе
различных типов тревоги [14,48]. При этом префронтальная кора традиционно
рассматривается как часть «депрессивной» патогенной системы мозга,
морфологические и метаболические изменения при депрессии в которой описаны во
многих работах [66,78]. Отметим, что ГАМКергические нейроны в ней составляют
наибольшую группу клеток. Кроме того, префронтальная кора вовлечена в механизмы
памяти и высшие когнитивные функции, что может служить еще одним ГАМКергическим
механизмом патогенеза в системе «тревога-депрессия-когниции».
В целом, приводимые нами данные указывают на
существенное перекрывание ГАМКергических структур мозга, вовлеченных в
патогенез тревоги и депрессии. Это подтверждает наше предположение о
существовании в мозге общего ГАМКергического патогенного круга при
тревожно-депрессивных расстройствах.
Как уже указывалось ранее, генетические факторы играют
большую роль в патогенезе тревоги и депрессии человека и животных [23,48], и
поэтому нейрогенетические подходы к пониманию тревожно-депрессивного патогенеза
являются чрезвычайно перспективными. Убедительно демонстрируя связь ГАМК и
депресии на нейрогенетическом уровне, в двух экспериментальных моделях
депрессии (тесте Порсолта и подвешивании за хвост) генетический локус,
«ответственный» за депрессивное поведение, был выявлен именно в области,
кодирующей одну из субъединиц ГАМК-А рецептора [77] (гены, кодирующие
субъединицы ГАМК-А рецепторов, важны при патогенезе тревоги [75]).
Безусловно,
помимо ГАМК в мозге существуют и другие механизмы, интегрирующие патогенез
тревоги и депрессии. Так, Boyer [9]
в статье «Имеют ли тревога и депрессия общий патофизиологический механизм?»
указывает на кортиколиберин в качестве одного из таких возможных общих патогенных
звеньев. Тем не менее, на фармакологическом, нейрофизиологическом и
нейрогенетическом уровне существуют убедительные данные в пользу того, что
дисфункции ГАМКергической системы мозга, возможно, являются ведущим
интегральным патогенетическим механизмом тревоги и депрессии. Поэтому поиск
новых препаратов, воздействующих на многочисленные сайты ГАМКергических
рецепторов, может не только привести к появлению новых ГАМК-активных АД и АД,
но и способствовать созданию принципиально новых типов психотропных средств. В
частности, ГАМКергических препаратов, избирательно эффективных при терапии
коморбидности; мнемотропных АЛ/АД-агентов, селективно подавляющих тревогу и
депрессию, связанные с негативными когнициями; быстродействующих ГАМК-активных
АД; препаратов для терапии смешаной тревоги и депрессии (в том числе неясной
симптоматики и генеза); препаратов для купирования острых приступов тревоги и
депрессии, в том числе антипанического и антисуицидального действия; АЛ и АД,
избирательно действующих в зависимости от пола и др. Поиск дальнейших
терапевтических воздействий, направленных на общий патогенетический механизм,
может позволить на качественно ином уровне решить проблему терапии тревоги и
депресии.
Литература
1.
И.В.
Белозерцева, Б.В. Андреев, Ж-л ВНД, 47(6), 1024 - 1031 (1997).
2.
А.В.
Калуев, Эксп. клин. фарм., 60(5), 3 – 7 (1997).
3.
А.В.
Калуев, Н.А.Нуца, Эксп. клин. фарм., 61(5), 69 – 74 (1998).
4.
K.O. Alley, S.K.
Kulkarni, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 339(3), 306 - 311 (1989).
5.
S.V. Argyropoulos,
D.J. Nutt, Eur. Neuropsychopharm., 9(6), 407 – 412 (1999).
6.
M.L. Barbaccia,
S. Lello, T. Sidiropoulou et al., Psychoneuroendocrinol., 25, 659-675 (2000).
7.
V.
Benjamini, L.L. Skalitz, S.R.L. Joka, R. Andreatini, Eur. J. Pharmacol., 347,
23 – 27 (1998).
8.
F.M. Besag, Drug
Saf., 24(7), 513 - 536 (2001).
9.
P. Boyer, Acta
Psych Scand, 406, 24 – 29 (2000).
10.
F.
Borsini, S. Evangelista, A. Meli, Eur. J. Pharmacol., 121(2), 265 – 268 (1986).
11.
F.
Borsini, A. Mancinelli, V. D’Arkano, S. Evangelista, A. Meli, Pharmacol. Biochem. Behav., 29(9), 275 – 279
(1988).
12.
L. Chang, C.C.
Cloak, T. Ernst, J. Clin. Psych., 64(3), 7 – 14 (2003).
13.
K. Chopra, J.
Kunchandy, S.K. Kulkarni, Arch. Int. Pharmacodyn. Thar., 294, 56 – 63 (1988).
14.
R.J. Davidson,
Biol. Psych., 51, 68 – 80 (2002).
15.
M. Davis, P.J.
Whalen, Mol. Psych., 6(1), 13 – 34 (2001).
16.
R.C. Drugan, S.M.
Paul, J.N. Crawley, Brain Res., 631(2), 270 - 276 (1993).
17.
J.C. Do-Rego, C.
Saudeau, G. Chapouthier, J. Costentin, Pharmacol. Biochem. Behav., 72, 411 –
416 (2002).
18.
W.C. Drevets,
Ann. N.Y. Acad. Sci., 877, 614 – 637 (1999).
19.
H.M. Emrich, D.V.
Zervessen, W. Kissling et al., Arch. Psych. Nervenkr., 229, 1-16 (1980).
20.
E.
Estrada-Camarena, C.M. Contreras, M. Saavedra et al., Behav. Brain Res., 134,
175 – 183 (2002).
21.
A. Fernandes
Teruel, F. Boix, P. Escorihuela et al., Eur. J. Pharmacol., 152 (1-2), 1 - 7
(1988).
22.
M. Freeman, S.A.
Freeman, S.L. McElroy, J. Affect. Disorders, 68, 1 – 23 (2002).
23.
D.A. Finn, M.T.
Rutledge-Gorman, J.C. Crabbe, Neurogenet., 4, 109 – 135 (2003).
24.
G.C.Y. Fong,
B.M.Y. Cheung, C.R. Kurama, Med. Prog., 2, 1 – 8 (2003).
25.
W.S. Gilmer,
Expert Opin. Pharmacother., 2(10), 1597 – 1608 (2001).
26.
R. Gomez, C.R.
Vargas, M. Wajner, H.M.T. Barros, Brain Res., 968, 281 – 284 (2003).
27.
M.S. George, A.
Guidotti, D. Rubinov et al., Biol. Psych., 35 (10), 775 – 780 (1994).
28.
S.N. Ghaemi, J.J.
Katzow, S.P. Desai, F.K. Goodwin, J. Clin. Psych., 59 (8), 426 – 429 (1998).
29.
A. Guidotti,
Neuropharmacol., 30 (12), 1425 – 1433 (1991).
30.
T. Hayase, Y.
Yamamoto, K. Yamamoto, BMC Pharmacol., 2, 1 – 9 (2002).
31.
J.P. Herman, A.
Renda, B. Bodie, Biol. Psych., 53, 166 – 174 (2003).
32.
K. Hirani, R.T.
Khisti., C.T. Chopde, Neuropharmacol., 43, 1339 – 1350 (2002).
33.
A.M. Jasnow, K.L.
Hubman, Brain Res., 920 (1-2), 142 – 150 (2001).
34.
S.R.L.
Joka, L.L. Scalitz, V. Benjamini et al., Eur. Neuropsychopharmacol., 10, 223 – 228 (2003).
35.
A.V. Kalueff,
D.J. Nutt, Depression Anxiety, 4, 100 – 110 (1996-1997).
36.
J.P. Kelly, A.S.
Wrynn, B.E. Leonard, Pharmacol. Ther., 74(3), 299 – 316 (1997).
37.
R.T. Khisti, S.N.
Penland, M.J. VanDoren et al, World J. Biol. Psych., 3, 87 – 95 (2000).
38.
R.T. Khisti, C.T.
Chopde, S.P. Jain, Pharmacol. Biochem. Behav., 67, 137 - 143 (2000).
40.
M.L. Kram, G.L.
Kramer, M. Steciuk et al., Neurosci Res., 38, 193 – 198 (2000).
41.
J.H. Krystal, G.
Sanacora, H. Blumberg et al., Mol. Psych., 7, 71 – 80 (2002).
42.
A. Kugaya, G.
Sanacora, N.P.L.G. Verhoeff et al., Biol. Psych., 53, 1 – 8, (2003).
43.
I.P. Lapin, CNS
Drug Dev., 7(4), 471 - 481 (2001).
44.
K.G. Lloyd, B.
Zibkovic, D. Sanger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241(1), 245 – 250 (1987).
45.
K.G. Lloyd, B.
Zibkovic, B. Skatton et al., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psych., 13(3-4),
341 – 351 (1989).
46.
R.B. Lydiard, J.
Clin. Psych., 64, 1 – 7 (2003).
47.
R. Nesse, Neurosсi Biobehav. Revs, 23, 895 - 903
(1999).
48.
E.J. Nestler, E.
Gould, H. Manji et al., Biol. Psych., 52, 503 – 528 (2002).
49.
H.
Nishimura, Y. Ida, A. Tsuda, M. Tanaka, Pharmacol. Biochem. Behav., 33 (1), 227 – 231
(1989).
50.
D. Nutt,
Understanding Mental Health, Octopus Ltd, Bristol (2001), 1 - 3.
51.
D.Nutt, Eur.
Neuropsychopharm., 10(4), 433 – 437 (2001).
52.
D.J. Nutt, J.C.
Ballender, D.Sheehan, H.U. Whittchen, Int. J. Neuropsychopharmacol., 5, 315 –
325 (2002).
53.
G. Obrocea, R.M.
Dunn, M.A. Frye et al., Biol. Psych., 51, 253 – 260 (2002).
54.
F. Petty, A.D.
Sherman, Pharmacol. Biochem. Behav., 18(4), 649-50 (1981).
55.
F. Petty, J.
Affect. Disorders, 34, 275 – 281 (1995).
56.
R.M. Post, T.A.
Ketter, K. Denicoff et al., Psychopharmacol., 128(2), 115 – 129 (1996).
57.
V.
Raghavendra, G. Kaur, S.K. Kulkarni, Eur. Neuropsychopharmacol., 10, 473 – 481 (2000).
58.
D. Reddy, TINS,
24(3), 103 – 106 (2001).
59.
L. Rago,
R.A. Kiivet, A. Adojaan et al., Pharmacol. Toxicol., 66(1), 41 – 44 (1990).
60.
H.A. Ring, R.
Crellin, S. Kirker, E.H. Reynolds, J. Neurol. Neurosurg. Psych., 56(8), 925 -
928 (1993).
61.
A. Roy,
Neuropharmacol., 30 (12), 1441 – 1444 (1991).
62.
R. Rupprecht,
Psychoneuroendocrinol., 28, 139 – 168 (2003).
63.
G. Sanacora, G.F.
Mason, D.L. Rothman, J.H. Krystal, Am. J. Psych., 154(4), 663 – 665 (2002).
64.
G. Sanacora, G.F.
Mason, D.L. Rothman et al., Am. J. Psych., 160(3), 577 – 579 (2003).
65.
J.J. Sandford,
S.V. Argyropoulos, D.J. Nutt, Pharmacol. Ther., 88, 197 – 227 (2000).
66.
Y. Sheline, Biol.
Psych., 54, 338 – 352 (2003).
67.
I.S. Shiah, L.N.
Yatham., Y.C. Gau, G.B. Baker, Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psych., 27,
419 – 423 (1998).
68.
S. Shibata, H.
Nakanishi, S. Watanabe, S. Ueki, Pharmacol. Biochem. Behav., 21(2), 225 – 230
(1984).
69.
T. Skrebuhova, L.
Alikmats, V. Matto, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 21(3), 173 – 178 (1999).
70.
B. Spivak, R.
Maayan, M. Kotler et al., Psychol. Med., 30(5), 1227 – 1231 (2000).
71.
I.
Sundman-Erikkson, P. Alard, J. Affect. Disorders, 71, 29 – 33 (2002).
72.
I. Sundstrom
Poromaa, S. Smith, M. Gulinello, Arch. Women Ment. Health, 6, 23 - 41 (2003).
73.
G. Szymczyk, I.
Zebrovska-Lupina, Pol. J. Pharmacol., 52(5), 337 – 344 (2000).
74.
G.
Tunnicliff, E. Malatynska, Neurochem. Res., 28(6), 965 – 976 (2003).
75.
O.Yu. Vekovisheva,
Academic Dissertation, Tampere (2003).
76.
M. Uzunova, M.
Ceci, C. Kohler et al., Brain Res., 976, 1 – 8 (2003).
77.
T. Yoshikawa, A.
Watanabe, Y. Ishitsuka et al., Genome Res., 4, 357 – 366 (2002).
78.
D.A. Yurgelun-Todd, S.A. Gruber, G. Kanayama et al., Bipolar Disorders, 2(3), 237 – 248 (2000).
79.
Вестник
биологической психиатрии №12, 2003г. – электронный бюллетень РОБП и УОБП.