С. В НД пока еще не нашли отражение условия хранения лекарственных средств в зависимости от климатических условий. [3]
4. Порядок определения первоначального срока годности лекарственного средства
Работу по определению срока годности лекарственного средства предприятие-изготовитель (разработчик) начинает на лабораторных или опытно-промышленных образцах.
В основу определения сроков годности должно быть положено изучение стабильности лекарственного средства с использованием химических и физико-химических методов анализа, указанных в общих фармакопейных статьях действующей Государственной фармакопеи, а также, в случае необходимости, других специальных методов исследований (например, биологических методов анализа, фармакологических испытаний).
Изучение стабильности лекарственных средств должно установить наиболее вредные влияния внешних факторов (высокие или низкие температуры, взаимодействие с влагой, кислородом и другими компонентами воздуха, светочувствительность и т.п.) в зависимости от времени и условий их воздействия. При этом обязательно определяют:
а) степень изменения физических и химических свойств лекарственного средства (внешний вид, температура плавления или кипения, химический состав или количественное содержание компонентов и т.д.) при нагревании и охлаждении, при взаимодействии с влагой, кислородом и другими компонентами воздуха, при воздействии прямого и рассеянного света;
б) гигроскопичность лекарственного средства;
в) токсичность или другой показатель вредного физиологического воздействия на организм. [2]
5. Способы стабилизации
5.1 Стабилизация кислотами
Стабилизатор - хлористоводородная кислота. Растворы солей алкалоидов и некоторых других органических оснований имеют необходимость в стабилизации их хлористоводородной кислотой. Обычно, слабокислую реакцию образовывают, соли алкалоидов в водных растворах, которые образовались в результате взаимодействия слабых оснований и сильных кислот. Как только начинается вымывания растворенных солей из стекла силикатов и их гидролиза концентрация водородных ионов в растворе становится меньше; в то же время происходит накопление гидроксильных ионов, в итоге из-за этого рН раствора увеличивается. В последующем при стерилизации и хранении этот процесс активируется. Если вовремя не остановить этот процесс, то накапливающиеся в растворе труднорастворимые основания алкалоидов начнут выпадать в осадок. В то же время щелочная среда будет вызывать разрушение оснований алкалоидов, которое протекает с разной силой и глубиной. К растворам солей алкалоидов нужно вовремя добавить свободную кислоту; тогда создавшийся избыток водородных ионов уменьшит диссоциацию воды, подавит гидролиз солей и вызовет сдвиг равновесия влево. [4]
С добавлением хлористоводородной кислоты приготовляются растворы следующих солей алкалоидов и некоторых других органических оснований: омнопон 1%, атропина сульфат 0,1%, тетацин - кальций 10%, цититон 0,15%, стрихнина нитрат 0,1%, новокаин 0,25%, 0,5%, 1%, 2%, омнопон 1%, скополамина гидробромид 0,5%.
Стерилизация перечисленных растворов происходит под текучим паром в течении 30 минут при температуре 100°С.
Приготовление раствора тетацина-кальция, применяемого как детоксицирующее (комплексообразующее) средство, происходит несколько своеобразно. Динатриевую соль этилендиаминоуксусной кислоты берут в пересчете на сухое вещество. Ион кальция вводят в виде кальция карбоната (34 г в 1 л). Подкисление производят 8 мл разведенной соляной кислоты. [5]
Rp.: Solutionis Dibazoli 1% 50 ml
Sterilisetur!
Da. Signa. По 2 мл 1 раз в день подкожно.
Свойства:
Dibazolum - белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок. Трудно растворим в воде (ГФ X, ст.212).
Ингредиенты совместимы.
Выписана жидкая лекарственная форма для инъекционного применения, представляющая собой истинный раствор, в состав которого входит вещество списка Б.
Проверка доз.
Высшие дозы дибазола для внутривенного и внутримышечного введения для 1% раствора 2 и 4 мл. Врд - 0,02. Всд - 0,04.
В 2 мл 1% раствора содержится 0,02 дибазола.
Разовая доза - 0,02.
Суточная доза - 0,02.
Дозы не завышены.
Расчеты:
Дибазола: 0,5
Раствора кислоты хлористоводородной 0,1 н: 0,5 мл
Воды для инъекций: до 50 мл.
Технология:
В рецепте прописан раствор для подкожного введения, в состав которого входит вещество, трудно растворимое в воде. Инъекционные растворы дибазола нуждаются в стабилизации 0,1н раствором хлористоводородной кислоты. [5]
В асептических условиях (приказ МЗ РФ № 309 от 21.10.97 г.) в стерильной подставке емкостью 50 мл в части воды для инъекций растворяют 0,5 г дибазола, добавляют 0,5 мл 0,1н раствора хлористоводородной кислоты и доводят водой. Приготовленный раствор фильтруют во флакон для отпуска емкостью 50 мл из нейтрального стекла через двойной стерильный беззольный фильтр с подложенным комочком длинноволокнистой ваты.
Флакон укупоривают и проверяют раствор на отсутствие механических примесей, для чего склянку переворачивают вверх дном и просматривают в проходящем свете; на черно-белом фоне.
Если при просмотре обнаруживаются механические частицы, операцию фильтрации повторяют. Затем горловину склянки с пробкой обвязывают стерильной и еще влажной пергаментной бумагой с удлиненным концом 3x6 см, на котором ассистент должен сделать запись графитным карандашом, о входящих ингредиентах и их количествах, и поставить личную подпись.
Склянку с приготовленным раствором помещают в бикс и стерилизуют при 120° С 8 минут. После охлаждения раствор передают на контроль. [6]
Паспорт письменного контроля
Дата № рецепта
Aquae pro injectionibus q. s.0,5acidi hydrochlorici 0,1н 0,5 mlpro injectionibus ad 50 ml
Объем 50 мл
Приготовил (подпись)
Проверил (подпись)
Упаковка и оформление.
Раствор помещают во флакон прозрачного нейтрального стекла, укупоривают герметично пробкой "под обкатку", наклеивают номер рецепта и этикетки: "Для инъекций", "Стерильно", "Хранить в прохладном и защищенном от света месте", "Беречь от детей". [5]
Оценка качества
Анализ документации. Имеющиеся рецепт, паспорт письменного контроля и номер лекарственной формы соответствуют. Ингредиенты совместимы, дозы дибазола не завышены, расчеты сделаны верно.
Правильность упаковки и оформления. Объем флакона из нейтрального стекла соответствует объему лекарственной формы. Лекарственная форма укупорена герметично. Оформление соответствует приказу МЗ РФ № 376 от 13.11.96 г.
Органолептический контроль: бесцветная прозрачная жидкость.
Механические включения отсутствуют. Приказ МЗ РФ № 214 от 16.07.97 г.
Объем лекарственной формы 50±2 мл, что соответствует нормам допустимых отклонений (± 4%) по приказу МЗ РФ № 305 от 16.10.97 г.
5.2 Стабилизация щелочами
Стабилизаторы - едкий натр и натрия гидрокарбонат. Эти стабилизаторы используют при изготовлении растворов солей слабых кислот и сильных оснований. Прибавлением щелочей подавляется реакция гидролиза, к которой склонны эти соли в водных растворах.
Sol. Acidi nicotinici 1% pro injectionibus (1 мл).
Кислая среда раствора нейтрализуется добавлением 7 г натрия гидрокарбоната на 1 л раствора. рН 5,0-7,0.
Sol. Natrii thiosulfatis 30% pro injeсtiоnibus (5 и 150 мл).
Стабилизируют 20 г натрия гидрокарбоната на 1 л раствора, рН 7,8-8,4.
Sol. Coffeini-natrii benzoatis 10 aut 20% pro injectionibus (1 мл). Стабилизируют 4 мл 0,1 н. раствора едкого натра на 1 л раствора, рН 6,8-8,5. Список Б.
5.3 Стабилизаторы-антиоксиданты
Реакция окисления (самоокисления) в инъекционных растворах протекает под влиянием атмосферного кислорода. В итоге в растворах веществ могут быть такие явления, как выпадение осадков вновь образовавшихся веществ, изменение цвета и т.д.
Вещества, которые содержат подвижные атомы водорода, под действием сенсибилизирующих энергетических факторов (свет, тепло и др.) отрываются от молекулы вещества и образуют так называемые свободные радикалы, способные к самоокислению.
На динамику реакций самоокисления действует ряд факторов: влияния сенсибилизирующих агентов, действующих каталитически, рН среды, наличия примесей, количества кислорода.
Способы предохранения лабильных лекарственных веществ от самоокисления - это подбор оптимального рН, предохранение от действия света, уменьшение количества растворенного кислорода в жидкой фазе. Как указывалось выше, уменьшения количества растворенного кислорода в жидкой фазе достигают также аннулированием в среде инертных газов или водяного пара.
Широко применяется также применение веществ, прерывающих цепь самоокисления - так называемых антиоксидантов:
) восстановителей - веществ с большим отрицательным окислительно-восстановительным потенциалом;
) отрицательных катализаторов.
К восстанавливающим агентам относятся: органические серные соединения - вещества, содержащие гидросульфидную группу SH (тиомолочная кислота, тиогликолевая кислота, тиомочевина и др.), неорганические серные соединения (сульфиты, пиросульфиты), фенолы (гидрохинон, пирогаллол) и другие вещества, алкоголи и энолы (хлорбутанол, аскорбиновая кислота). [8]
Действие антиокислителей основано на том, что они обладают более подвижными атомами водорода, чем вещества, которые следует предохранить от окисления. Энергия, расходуемая на этот процесс при самоокисляющемся веществе, значительно больше, чем энергия, необходимая для образования свободных радикалов из антиоксидантов. Энергия, освобожденная во время разложения этих устойчивых пероксидных форм, значительно меньше энергии, освобожденной перекисями, полученными из самоокисляющегося вещества.
Таким образом, эта энергия недостаточна, чтобы вызывать новые реакции; цепные реакции, которые обычно наблюдаются после разложения перекисей, полученных из самоокисляющегося вещества, не будут развиваться.
Отрицательные катализаторы - вещества, образующие комплексные соединения с ионами тяжелых металлов, которые являются катализаторами окислительных процессов. К ним относятся этилендиаминотетрауксусная кислота и ее соли, 8-гидроксихинолин и др. [9]
Примеры:
) Sol. Adrenalini hydrotartratis 0,18% pro injectionibus (1 мл) и
Sol. Noradrenalini hydrotartratis 0,2% pro injectionibus (1 мл).
Учитывая нестойкость водных растворов обоих препаратов, ГФХ предлагает для стабилизации добавлять натрия метабисульфит (0,1%) и натрия хлорид (0,8%).
Для приготовления стабильных растворов применяют свежепрокипяченную воду для инъекций, из которой удалены кислород и другие газы. Готовить растворы надо в емкостях, не выделяющих в получаемую жидкость следов железа или других металлов. Бумажные фильтры предварительно промывают подкисленной горячей водой, а потом чистой инъекционной водой. Водные растворы данных препаратов светочувствительны, поэтому их разливают в ампулы нейтрального оранжевого стекла. рН 3,0-4,5. Список Б.
Растворы обоих веществ следует стерилизовать текучим паром при 100°С в течение 15 мин.
2) Sol. Novocainamidi 10% pro injectionibus (1, 2 и 5 мл).
рН 3,8-5,0. Список Б. Для стабилизации добавляют антиоксидант - натрия метабисульфит (0,5%). Стерилизуют текучим паром при 100°С в течение 30 мин.
) Sol. Aethazoli-natrii 10% aut 20% pro injectionibus (5-10 мл).
рН 7,0-8,5. В качестве стабилизатора ГФХ рекомендует добавлять к раствору ронгалит (0,5%), который обеспечивает неокисляемость раствора. Стерилизуют текучим паром при 100°С в течение 30 мин. Ронгалит представляет собой натрия формальдегид-сульфоксилат - вещество, которое обладает сильными восстановительными свойствами.
) Bilignostum 20% pro injectionibus (2 и 10 мл). рН 6,0 - 7,5.
Список Б. Раствор стабилизируют 10% раствором тетрацинкальция (0,34 мл на 1 л) и 0,034 г (на 1 л) натрия фосфата однозамещенного.
5) Sol. Vikasoli 1% pro injectionibus (1 и 2 мл), рН 2,5 - 3,5.
Раствор готовят с добавлением антиоксидантов - натрия метабисульфит а (0,1%) и натрия бисульфита (0,2%). Кроме того, в ГФХ рекомендуется добавлять 1,84 мл 0,1 н. раствора хлористоводородной кислоты на 1 л. Стерилизуют текучим паром при 100°С, в течение 15 мин.
Рационально выделить группу официнальных инъекционных растворов. веществ, которые применяются с диагностической целью.
) Bilignostum 50% pro injectionibus (1 и 20 мл). рН 7,0 - 8,0.
Для приготовления раствора билигноста данной концентрации исходят (на 1 л раствора) из 373 г билигноста и 123 метилтлюкамина. Стабилизируют 10% раствором тетрацинкальция (2 мл на 1 л) и 1 г натрия фосфата однозамещенноло.
) Сагdiоtrastum 35 %, 50 % aut 70 % pro injectionibus (2,20 и 50 мл). рН 6,8-7,4. В отличие от билигноста растворы кардиотраста не нуждаются в стабилизации.70% раствор приготовляют на 0,5% растворе желатина.
Растворы рентгеноконтрастных веществ стерилизуют текучим паром при 100°С в течение 30 мин. При их хранении возможно выпадение кристаллов или кристаллизация всего содержимого ампулы. В подобных случаях ампулу следует нагреть на кипящей водяной бане. Если кристаллы исчезнут и раствор станет прозрачным, а при охлаждении до 36-38°С кристаллы не выпадут вновь, раствор годен к употреблению.
Растворы некоторых веществ не стерилизуют. В этом случае ограничиваются только добавлением антиоксидантов.
К этой группе должны быть отнесены растворы препаратов, являющихся производными фенотиазина:
Sol. Imizini 1,25 pro injectionibus (2 мл). рН 3,7-4,5. Список Б.. Diprazini 2,5% pro injectionibus (2 мл). рН 3,9-4,9. Список Б.. Aminazini 2,5% pro injectionibus (1; 2; 5 и 10 мл) рН 3-5-5,0. Список Б.
В водные растворы этих веществ с целью стабилизации добавляют, антиоксиданты по следующей прописи: аскорбиновой кислоты 2 г, натрия сульфата безводного 1 г, натрия метабисульфита 1 г и натрия хлорида 6 г на 1 л раствора. Растворы аминазина, дипразина и имизина обладают бактерицидным свойством, поэтому стерилизовать их нет необходимости. Приготовляют на свежепрокипяченной воде для инъекций в асептических условиях. [10]
Стабилизировать растворы аминазина и дипразина можно ронгалитом натрия (формальдегид-сульфоксилат и солью лимонной кислоты. Ронгалит (0,5%) обеспечивает неокисляемость растворов, а натрия цитрат (0,5%) - устойчивое значение (рН 6,0-6,2). После 5 лет хранения растворы остаются бесцветными, активными, нетоксичными.
5.4 Растворы с консервантами
К этой группе относятся растворы препаратов сердечных гликозидов, которые склонны к гидролизу и аутоокислению. Такие процессы в значительной степени ускоряются по мере повышения температуры. В связи с этим для растворов сердечных гликозидов иногда несколько изменяют режим стерилизации и используют консервирующие вещества. [10]
) Sol. Celanidi 0,02% pro injectionibus (1 мл).
В 1 л раствора содержится 148 мл 95% спирта и 150 г глицерина. Стерилизуют текучим паром при 100°С в течение 30 мин. рН 5,5-6,5. Список А.
) Sol. Corglyconi 0,06% pro injectionibus (1 мл).
Консервируют 0,4% хлоробутанолгидрата, после чего стерилизуют при 70-80°С по 1 ч 2 раза с перерывом 24 ч. Список Б.
3) Sol. Convallatoxini 0,03% pro injectionibus (1 мл).
Консервируют 0,1% нипагином и 95% спиртом (20 мл в 1 л раствора). Раствор стерилизуют текучим паром в течение 30 мин. рН 6,0-7,0. Список А.
4) Sol. Strophanthini 0,05% pro injectionibus (1 мл).
Консервируют так же, как конваллотоксин. Растворы как менее стойкие тиндализуют при 70°С по 1 г с перерывом 24 ч. рН 5,0-6,5. Список А.
) Sol. Erysimini 0,33% pro injectionibus (1 мл).
После консервирования 95% спиртом (50 мл в 1 л раствора) раствор стерилизуют текучим паром в течение 30 мин, рН 5,7-6,7. Список Б.
5.5 Комбинированная стабилизация
Растворы ряда веществ не могут приобрести необходимую стойкость при использовании какой-либо одной формы защиты. В этом случае прибегают к комбинированным формам защиты. Сочетание стабилизирующих факторов может быть различным.
Хлористоводородной кислотой и хлоридом натрия применяется для растворов глюкозы - Sol. Glucosi 5%, 10%, 25%, 40% pro injectionibus (10, 20, 25 или 50 мл).
Растворы глюкозы сравнительно нестойки при длительном хранении. Существенным фактором, определяющим устойчивость глюкозы в растворе, является рН среды. При рН 1,0-3,0 образуется гетероциклический альдегид-оксиметилфурфурол, обусловливающий окрашивание раствора в желтый цвет. Между рН 3,0-5,0 все реакции разложения глюкозы несколько замедлены. С повышением рН (более 5,0) механизм разложения еще более усложняется (разрыв цепи глюкозы и образование органических кислот). Кроме того, процесс разложения глюкозы в растворах ускоряют следы тяжелых металлов (Fe, Си). С целью увеличения стабильности глюкозы растворы ее предварительно обрабатывают активированным углем (для очистки раствора глюкозы от следов тяжелых металлов и окрашенных продуктов разложения глюкозы) и подкисляют хлористоводородной кислотой до рН 3,0 - 4,0. [9]
Технология приготовления раствора заключается в следующем. В воде для инъекций растворяют безводную глюкозу и натрия хлорид (на 1 л раствора 0,26 г натрия хлорида и 0,1 н. раствора хлористоводородной кислоты до рН 3,0-4,0 - реактив Вейбеля). Нагревают раствор до кипения и кипятят 15 мин, затем охлаждают до 60°С, обрабатывают активированным углем в течение 30 мин при перемешивании и отфильтровывают. Фильтрат подкисляют хлористоводородной кислотой до рН 3,0-4,0, вторично фильтруют. Упаковывают. Стерилизуют текучим паром при 100°С в течение 60 мин или паром под давлением при 119-121°С в течение 5-7 мин.
Sol. Adrenalini hydrochloridi 0,1% pro injectionibus (1 мл), рН 3,0-3,5.
Список Б. В качестве растворителя применяют 0,01 н. раствор хлористоводородной кислоты. Раствор изотонирован 0,8% натрия хлорида. В качестве антиоксиданта добавляют 0,1% натрия метабисульфита. Консервируют 0,5% хлорбутанолгидрата.
Sol. Sulfacyli-natrii 30% pro injectionibus (5 мл).
Стабилизация 1 н. раствором едкого натра до рН 7,5-8,5 метабисульфитом (3 г на 1 л). Стерилизация текучим паром в течение 30 мин.
Sol. Morphini hydrochloridi 1% pro injectionibus (1 мл) рН 3,0-3,5. Список А.
Sol. Acidi ascorbinici 5% proinjectionibus (1-5 мл).
Аскорбиновая кислота обладает очень выраженными восстановительными свойствами из-за присутствия в молекуле енольной группировки, в следствии этого в растворах под влиянием кислорода она легко окисляется, превращаясь в дигидроаскорбиновую кислоту. В кислых растворах при рН 1,0-4,0 аскорбиновая кислота разлагается с образованием альдегида фурфурола, что обусловливает желтую окраску разложившихся растворов. Раствор аскорбиновой кислоты приготовляют в присутствии натрия гидрокарбоната, которого добавляют до рН 6,0-7,0 (образуется соль аскорбиновой кислоты - натрия аскорбинат). В качестве антиокислителей применяют натрия сульфит безводный (0,2%) или натрия метабисульфит (1%) и ампулируют в токе углекислого газа. Стерилизуют текучим паром при 100°С в течение 15 мин. [9]
Заключение
Стабильность лекарственных препаратов для инъекций достигается строгим соблюдением асептических условий их изготовления, подбором оптимальных условий (температура, время) стерилизации, использований возможных антимикробных средств, позволяющих достигать требуемого результата стерилизации при более низких температурах, и, в конечном итоге, использованием стабилизаторов - веществ, увеличивающих химическую устойчивость лекарственных веществ в инъекционных растворах.
До сих пор химические методы стабилизации, основанные на введении в лекарства особых вспомогательных веществ - стабилизаторов, находят значительное распространение, в особенности при стабилизации растворов, суспензий, эмульсий. Хотя необходимо отметить, что стабилизаторы вводятся и с целью увеличения стабильности таблетированных препаратов, например амидопирина (лимонная кислота), препаратов спорыньи (аскорбиновая и виннокаменная кислота) и т.д.
Список литературы
1. #"justify">ɳ/original/ проект_ОФС_Сроки_годности_ЛС_.
. ГФ ХII, ч.1, ОФС 42-0075-07 Сроки годности лекарственных средств
. 5fan.ru/wievjob. php? id=6209
. Глазные лекарственные формы. #"justify">. Белова.В. В. Карчевская. Н.Л. Кудаков и др. Технология изготовления стерильных растворов в условиях аптек. М: Медицина, 1982.
. #"justify">. Михайлова Н.Н., Краснюк И.И., Матюшина Г.П. Качество глазных капель экстемпорального изготовления // Фармация. - 2008. - №8. - С.8-12.
. #"justify">. #"justify">. Стабилизированная фармацевтическая композиция и способы ее стабилизации. http://ntpo.com/patents_medicine/medicine_6/medicine_ 924. shtml