Основы фармацевтической химии

Основы фармацевтической химии

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«Южно-Уральский государственный университет»

(национальный исследовательский университет)

Факультет «Химический»

Кафедра «Органическая химия»

КУРСОВАЯ РАБОТА

по дисциплине «Основы фармацевтической химии»

Руководитель, к.х.н., доцент

Е.С. Ильиных

Челябинск 2016

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Литературный обзор

1.1 Общие сведения

1.2 Синтез метронидазола

1.3 Химические свойства и методы идентификации метронидазола

1.4 Метронидазол как антимикробный препарат для лечения бактериальных и протозойных инфекций

1.4.1 Механизм антимикробного действия

1.4.2 Применение в клинике

1.4.3 Переносимость, взаимодействие, побочные реакции, противопоказания к применению

Глава 2. Обсуждение результатов

Глава 3. Экспериментальная часть

3.1 Оборудование и реактивы

3.2 Реакции

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

ВВЕДЕНИЕ

Метронидазол - лекарственный препарат, который наделен достаточно мощным антибактериальным, противоязвенным, антиалкогольным и противомикробным действием. Помимо этого метронидазолу присущи также противопротозойное и трихомонацидное свойства. Данный лекарственный препарат широко применяется для лечения таких протозойных инфекционных заболеваний, как трихомониаз, кишечный амебиаз, трихомонадный вагинит, лямблиоз и многих других. Не обойтись без помощи этого препарата и в борьбе с некоторыми недугами костей и суставов, которые также носят инфекционный характер. Это и абсцесс легких, и менингит, и абсцесс головного мозга, и пневмония, и бактериальный эндокардит, и так далее и тому подобное.

В 1956-1957 гг. в результате поисковых исследований в ряду нитроимидазолов было показано, что наиболее высокую антимикробную активность проявляют производные 5-нитроимидазола (5-НИМЗ). На первых этапах исследования у этих соединений была установлена только антипротозойная активность. Производные 5-нитроимидизола - высокоактивные антимикробные препараты широкого спектра действия для системного лечения инфекций, вызванных болезнетворными анаэробными бактериями, и ряда инфекционных заболеваний, вызванных простейшими.

В 1957 г. был синтезирован метронидазол, который уже в 1960 г. был применен в клинике для лечения трихомонадной инфекции. Препарат до сих пор сохраняет высокую эффективность при этом инфекционном заболевании.

Подробное изучение биологических и антимикробных свойств метронидазола установило также его высокую активность в отношении облигатных (болезнетворных) анаэробов. Клиническая эффективность метронидазола и специфика его антимикробного спектра действия определили в дальнейшем интенсивные поиски новых соединений в ряду аналогов метронидазола. В итоге разработан ряд новых высокоэффективных препаратов, также с высокой активностью в отношении анаэробных бактерий и некоторых протозоа. Все наиболее активные препараты этого ряда, применяющиеся в клинической практике, обязательно имеют нитрогруппу в положении 5 имидазольного цикла, а некоторые различия в их биологических свойствах связаны с модификацией структуры заместителей по положениям 1 и 2 цикла. Структура этих заместителей определяет различие в физико-химических свойствах препаратов и соответственно - особенности их действия. Препараты практически не различаются между собой по спектру и степени активности, ряд отличий связаны с фармакокинетическими и некоторыми токсикологическими свойствами, в частности - с взаимодействием с алкоголем и с разработанными лекарственными формами.

Все препараты группы 5-НИМЗ - плохорастворимые соединения. С этим связаны трудности разработки инъекционных лекарственных форм. Вместе с тем высокая биодоступность и оптимальное распределение в организме позволяют в целом ряде случаев успешно применять 5-НИМЗ с целью системного действия перорально.

Метронидазол - один из наиболее широко применяющихся в медицинской практике препаратов группы 5-НИМЗ. Он в равной мере широко используется в хирургической практике для лечения анаэробной инфекции, при протозойных инфекциях (главным образом для лечения трихомониаза) и в практике гастроэнтерологов в комбинированной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Для метронидазола разработано и наибольшее число лекарственных форм: для применения внутривенно, перорально, ректально, интравагинально, местно.

Целью данной работы было исследование литературных данных о метронидазоле, а также выделение основного вещества из лекарственного препарата, представленного в виде таблеток.

Задачи:

.        Идентифицировать выделенное вещество (метронидазол);

.        Исследовать химические свойства метронидазола.

Глава 1. Литературный обзор

.1 Общие сведения

Метронидазол или 2-(2-метил-5-нитроимидазол-1-ил)этанол как фармацевтический препарат представлен в виде таблеток от белого до белого с зелено-желтоватым оттенком, содержит не менее 99,0 % С₆Н₉N₃О₃ в пересчете на сухое вещество (рисунок 1.1). Фармакопейная статья под номером 42-0257-07

Рисунок 1.1 - Структурная формула метронидазола

Растворимость. Малорастворим в воде, ацетоне и спирте 96 %.

Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 , по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра метронидазола (приложение А).

Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,002 % раствора субстанции в 1 М растворе хлористоводородной кислоты в области от 230 до 350 нм должен иметь максимум при 277 нм и минимум при 240 нм.

К 0,02 г субстанции прибавляют 0,01 г цинковой пыли, 1 мл воды и 0,25 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3 % и нагревают на водяной бане в течение 5 мин. Охлаждают во льду, прибавляют 0,5 мл раствора натрия нитрита и 1 мл 1 % раствора сульфаминовой кислоты. 0,5 мл полученного раствора прибавляют к 0,5 мл 2 % щелочного раствора b-нафтола и 2 мл раствора натрия гидроксида; появляется оранжево-красное окрашивание.

Температура плавления. От 160 до 165 °С (в пределах 2,5 °С).

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции растворяют в 20 мл 1 М раствора хлористоводородной кислоты. Раствор должен выдерживать сравнение с эталоном II.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен выдерживать сравнение с эталоном GY6.

Посторонние примеси. Испытание проводят методом ВЭЖХ.

Подвижная фаза (ПФ). Метанол-раствор калия фосфата однозамещенного с концентрацией 1,36 г/л (3:7).

Испытуемый раствор. 0,05 г субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в подвижной фазе (ПФ), доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают.

Раствор сравнения. 1 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают. 1 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают.

Раствор для проверки пригодности системы. 0,005 г  2-метил-4-нитроимидазола растворяют в 10 мл испытуемого раствора и разбавляют ПФ до 100 мл. 1 мл полученного раствора разбавляют ПФ до 100 мл.

Хроматографические условия:

 Колонка - 25 х 4,6 см с октадецилсилил силикагелем (С 18), 5 мкм;

Температура - комнатная;

Скорость потока - 1,0 мл/мин;

Детектор - спектрофотометрический, 315 нм;

Объем пробы - 10 мкл.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности системы. Разрешение (R) между пиками метронидазола и 2-метил-5-нитроимидазола должно быть не менее 2,0.

Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор. Время регистрации хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 3 раза превышать время удерживания пика метронидазола.

На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика любой примеси должна быть не более площади пика метронидазола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %). Суммарная площадь пиков примесей должна быть не больше удвоенной площади пика метронидазола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %).

Потеря в массе при высушивании. Около 1,0 г (точная навеска) субстанции сушат при температуре от 100 до 105 °С до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5 %.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1,0 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,1 % и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в субстанции).

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

Бактериальные эндотоксины. Не более 0,35 ЕЭ на 1 мг субстанции. Не более 0,035 ЕЭ на 1 мг субстанции, используемой в приготовлении радиосенсибилизирующей субстанции.

Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции (концентрации 5 мг/мл) при нагревании до 37 °С.

Испытание проводят для субстанции, предназначенной для приготовления инъекционных лекарственных форм.

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Около 0,15 г (точная навеска) субстанции растворяют в 20 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор 0,05 мл 0,1 % раствора кристаллического фиолетового).

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 17,12 мг C₆H₉N₃0₃.

Хранение. Список Б. В сухом, защищенном от света месте [2].

.2 Синтез метронидазола

Метронидазол получают в несколько стадий (схема 1), исходным продуктом синтеза метронидазола как и других производных имидазола является этилендиамин или его амиды [3].

Схема 1 - Получение метронидазола

.3 Химические свойства и методы идентификации метронидазола

Выделение основного или активного вещества (метронидазола) из лекарственного препарата основывается на растворимости составляющих данный лекарственный препарат: непосредственно активного вещества и вспомогательных веществ. Применяют перекристаллизацию либо из воды, либо из ацетона, либо из этилового спирта (96 %) [4].

Производные имидазола - слабые однокислотные основания. Их соли с минеральной кислотой хлороводородной подвергаются гидролизу и придают раствору кислую реакцию среды. Поэтому при оценке качества нормируется предел кислотности или значение рН. За счет основных свойств лекарственные вещества данной группы образуют с общеалкалоидными реактивами нерастворимые комплексные соли [5]. Метронидазол как производное имидазола способен вступать в реакции металирования, карбоксилирования (жесткие условия), а также метронидазол может кондесироваться с альдегидами [6].

При нагревании смеси метронидазола с 4 %-ным раствором гидроксида натрия происходит образование ацесоли. При этом появляется интенсивная красно-фиолетовая окраска, которая при добавлении хлороводородной кислоты переходит в желтую, а при последующем добавлении раствора щелочи возникает снова. Подлинность метронидазола устанавливают по образованию пикрата, температура плавления которого должна быть 148-153 °С.

Для метронидазола характерна реакция образования азокрасителя после предварительного восстановления нитрогруппы в аминогруппу, имеющую ароматический характер.

Известна реакция метронидазола, основанная на гидрировании водородом (цинковой пылью в кислой среде) и последующем взаимодействии с n-диметиламинобензальдегидом. Обе указанные цветные реакции используют для фотоколориметрического и спектрофотометрического количественного определения метронидазола в готовых лекарственных формах. Гидрированный метронидазол также образует окрашенные продукты с фурфуролом, бензальдегидом, ванилином, салициловым альдегидом.

Для идентификации метронидазола используют ГЖХ-метод (по абсолютному и относительному времени удерживания) на приборе "Хром-5" со стеклянной колонкой, заполненной твердым носителем "Инертон AW" с нанесенной на него 5 %-ной неподвижной фазой OV-101. Этот метод применяют и для количественного определения с использованием стандарта метилстеарата [3].

Идентификация спиртового гидроксила метронидазола может происходить путем образования сложных эфиров по реакции этерификации; реакцией окисления: до альдегидов под действием таких окислителей, как бихромат калия, гексациаоноферрат (III) калия, реактив Фреде; иодом в щелочной среде с образованием иодоформа [7].

.4 Метронидазол как антимикробный препарат для лечения бактериальных и протозойных инфекций

.4.1 Механизм антимикробного действия

Нитроимидазолы являются препаратами с бактерицидным и протистоцидным (активным в отношении клеточных простейших) типом действия и относятся к ДНК-тропным соединениям с избирательной активностью в отношении микроорганизмов, имеющих ферментные системы - нитроредуктазы, способные восстанавливать нитрогруппу. Эти препараты в отличие от большинства других антимикробных агентов проявляют свое действие только после трансформации в клетках бактерий или простейших. Нитроредуктазы катализируют процесс взаимодействия в микробной клетке белков группы ферридоксинов с нитросоединениями. После проникновения метронидазола в микробную клетку под действием нитроредуктаз в клетке образуются активные метаболиты 5-НИМЗ, которые оказывают бактерицидное и протистоцидное действие. Мишенью этих метаболитов являются ДНК и РНК клетки и клеточные белки. Активные восстановленные формы препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке. Этот процесс одновременно сопровождается образованием свободных радикалов, которые также оказывают повреждающее действие на ДНК. Эти процессы приводят к гибели клетки. Восстановленные продукты и свободные радикалы и другие продукты трансформации выводятся из клетки [4].

Метронидазол характеризуются быстрым бактерицидным и протистоцидным действием. Очень важно, что бактерицидные концентрации 5-НИМЗ существенно ниже тех, которые достигаются в организме (в крови и тканях) при терапевтических дозах препаратов, что обеспечивает высокую бактерицидную активность в инфицированном организме.

Существенным в механизме действия препаратов этой группы является и постантибиотический эффект (ПАЭ). ПАЭ для метронидазола в отношении анаэробных бактерий в зависимости от действующей концентрации определяется в пределах до 3-х часов.

.4.2 Применение в клинике

Высокая антианаэробная и антипротозойная активность в сочетании с благоприятной фармакокинетикой позволяет применять метронидазол практически при любой локализации инфекции. Препарат является важным и высокоэффективным для лечения тяжелых генерализованных форм анэробной и смешанной аэробно-анаэробной инфекции, включая инфекцию ЦНС; широко используется для лечения протозойных инфекций; входит в комбинированные схемы лечения инфекций желудка и двенадцатиперстной кишки. Метронидазол наиболее широко применяется в клинической практике при анаэробных и протозойных инфекциях и несмотря на «большой клинический стаж» (40 лет) сохраняет высокую эффективность. Для метронидазола разработано и наибольшее количество различных лекарственных форм - для применения перорально, внутривенно, ректально, интравагинально. Местно [4].

Лечение различных форм гнойно-воспалительных процессов, вызванных анаэробными микроорганизмами

Метронидазол показан в монотерапии при анаэробных инфекциях (в широкой клинической практике достаточно редкая ситуация), но, как правило, наиболее часто применяется при смешанных аэробно-анаэробных инфекциях, в том числе при инфекциях:

кожи (в том числе розовые и вульгарные угри), мягких тканей, суставов; метронидазол антимикробный химический

ЦНС, включая абсцессы мозга, менингит;

интраабдоминальных (перитонит, внутрибрюшинный абсцесс, абсцесс печени, инфекции желчного пузыря);

в области малого таза (эндометрит, пельвиоперитонит, тубоовариальный абсцесс, инфекции после кесарева сечения, инфицированный аборт), при бактериальных вагинозах;

в колоректальной области;

дыхательных путей (абсцесс легкого, эмпиема плевры, аспирационная пневмония);

полости рта, околозубных тканей;

при эндокардитах;

а также при бактериемии, вызванной бактероидами (в первую очередь Bacteroides fragilis) [10].

Важной областью применения метронидазола, учитывая его антианаэробную активность, является и профилактика инфекции при хирургических вмешательствах на брюшной полости, в колоректальной хирургии, в стоматологической практике при операциях в области ротовой полости. Очевидна необходимость включения метронидазола в профилактические схемы при риске развития анаэробной инфекции.

Бактерицидные свойства позволяют успешно применять метронидазол местно в составе мазей, кремов и гелей для лечения некоторых форм гнойной инфекции кожи (розовые и вульгарные угри) и раневой инфекции (длительно незаживающие раны, трофические язвы). Местное действие проявляется и при интравагинальном введении свечей или глобулей.

 Лечение протозойных инфекций

При протозойных инфекциях 5-НИМЗ применяют, как правило, перорально.

Показания для применения метронидазола при протозойных инфекциях:

трихомониаз у мужчин и женщин, как клинически выраженный, так и бессимптомный, включая профилактику инфекции у полового партнера;

амебиаз - острая кишечная форма амебной дизентерии и, главным образом, внекишечный амебиаз, включая амебный абсцесс печени или абсцесс ткани мозга; при бессимптомной амебной дизентерии и при цистоносительстве амеб метронидазол менее эффективен, так как хорошо всасывается из ЖКТ и не всегда обеспечивает при этих формах амебиаза необходимую концентрацию препарата в просвете кишечника;

лямблиоз (острая и хроническая формы);

балантидиаз.

Применение в комбинированной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

Два препарата из группы 5-НИМЗ - метронидазол и тинидазол - применяются в комплексной терапии для эрадикации H.pylori у больных с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки и при лимфоме желудка. Следует иметь в виду, что все применяющиеся при этой патологии антибактериальные препараты недостаточно эффективны в монотерапии, в том числе и нитроимидазолы. Необходимо одновременное применение и ингибиторов протонного насоса, и антибактериальных препаратов по разработанным схемам. Это могут быть только нитроимидазолы и, как правило, одновременно - или макролиды (кларитромицин), или b-лактамы (ампициллин), или тетрациклин [11].

.4.3 Переносимость, взаимодействие, побочные реакции, противопоказания к применению

Метронидазол при использовании в рекомендуемых терапевтических дозах хорошо переносится при различных путях введения. Частота нежелательных реакций очень мала. Для метронидазола и других 5-НИМЗ не описаны тяжелые жизнеугрожающие побочные реакции, характерные только для этой группы препаратов. Возможные нежелательные реакции в основном однотипны.
Следующие побочные реакции могут наблюдаться при терапии 5-НИМЗ:

ü  Со стороны ЖКТ - неприятный (металлический) вкус или/и сухость во рту, тошнота, диарея, боли в животе, рвота.

ü  Со стороны ЦНС - головная боль, головокружение, нарушение сна и координации движений, атаксия, при передозировке - депрессивные реакции, периферические невропатии, судорожные реакции. Кожно-аллергические сыпи, кожный зуд.

ü  Со стороны кроветворной системы - лейкопения, нейтропения. Местные реакции в области введения растворов - флебиты, тромбофлебиты, боли.

При наружном применении лекарственных форм, содержащих метронидазол, следует учитывать возможность развития фотодерматита под влиянием солнечных лучей или УФ-облучеения. При интравагинальном введении препарата возможны зуд, жжение во влагалище/вульве, отек вульвы, появление или усиление выделений, учащение мочеиспускания [4].

При терапии метронидазолом следует учитывать перекрестный характер аллергии ко всем препаратам этой группы. При применении у детей раннего возраста учитывать риск замедления выведения препаратов. При тяжелой недостаточности функции почек, а также у больных пожилого возраста в связи с возрастной недостаточностью функции печени, следует предусматривать снижение дозировок. При нарушении метаболической функции печени учитывать возможное увеличение концентрации препарата в крови выше терапевтической и, соответственно, риск нежелательных реакций в связи с передозировкой.

С осторожностью следует применять метронидазол у больных с заболеваниями ЦНС (при склонности к судорожным реакциям и при органических заболеваниях ЦНС) и при заболеваниях кроветворной системы. При применении метронидазола и тинидазола возможно окрашивание мочи в темный цвет за счет свойств метаболитов.

Метронидазол ингибирует в организме фермент альдегид-дегидрогеназу и поэтому несовместим с алкоголем, так как вызывает дисульфирамподобные реакции. Из препаратов группы 5-НИМЗ только орнидазол не влияет на активность альдегид-дегидрогеназы.

В эксперименте показано канцерогенное действие 5-НИМЗ в опытах на мышах и мутагенное действие в опытах на клетках бактерий и грибов. На клетках млекопитающих мутагенное действие не подтверждено. Большой клинический опыт применения препаратов этой группы показывает их безопасность для человека с точки зрения индукции канцерогенеза. Результаты рандомизированного исследования более чем на 60 тысяч больных показывают, что частота возникновения опухолей в группе больных, получавших по различным показаниям метронидазол, не только не превышала, но была даже ниже, чем в контрольной группе пациентов, не получавших нитроимидазолы [12].

По действию на плод метронидазол по классификации FDA (США) относится к категории препаратов группы B: т.е. в опытах на животных не выявлено неблагоприятного действия на плод, а адекватных контролируемых исследований у беременных не проводилось. В опытах на крысах при применении метронидазола в дозах, в 5 раз превышающих терапевтические для человека, препарат не влиял на способность половозрелого организма производить жизнеспособное потомство <https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=%D0%9F%D0%BE%D1%82%D0%BE%D0%BC%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%BE&action=edit&redlink=1> и не вызывал врожденных дефектов у плода. Вместе с тем при интраперитонеальном введении беременным крысам отмечено прямое токсическое действие на плод; при введении препарата внутрь этот эффект отсутствовал.

На основании экспериментальных данных по токсикологии и с учетом того, что метронидазол хорошо проникает через плацентарный барьер, а в амниотической жидкости и в плазме крови ребенка может определяться до 20% от концентрации препаратов в крови матери, препарат противопоказан для применения в I триместре беременности и ограничен к применению во II и III триместрах. В эти сроки допустимо применение только по жизненным показаниям при отсутствии более безопасной альтернативы. В случаях безусловных показаний к назначению метронидазола при беременности рекомендуется интравагинальное введение препаратов. При беременности (с учетом безусловных показаний и ситуации польза/риск) целесообразно однократное применение высоких доз.

Метронидазол проникает в грудное молоко, поэтому грудное вскармливание при терапии этими препаратами должно быть отменено. Молоко следует сцеживать и уничтожать. Возобновлять грудное вскармливание можно только через 48 часов после окончания приема препарата.

Метронидазол противопоказан при аллергических реакциях на нитроимидазолы, при органических заболеваниях ЦНС с выраженной клиникой, при беременности в 1-м триместре, при грудном вскармливании.

Влияние метронидазола на ЦНС следует учитывать при комбинированном применении с фторхинолонами. Последние могут вызывать те же реакции со стороны ЦНС, что и 5-нитроимидазолы.

При передозировке метронидазола наблюдаются характерные для препаратов этой группы побочные реакции, в первую очередь со стороны ЖКТ и ЦНС, выраженные в наиболее тяжелой форме. Специфический антидот не известен, проводится симптоматическое лечение, при судорогах - противосудорожные препараты [13].

Глава 2. Обсуждение результатов

Лекарственная форма «Таблетки» метронидазола фирмы «Фармстандарт» содержит такие вспомогательные средства, как повидон, стеариновая кислота и крахмал. Как известно из литературных данных [2], метронидазол в какой-то степени растворим в этиловом спирте, ацетоне и воде. Выделение метронидазола из лекарственного препарата, представленного в форме таблеток, проводилось в несколько этапов. Сначала лекарственную форму перекристаллизовали из этилового спирта - таким образом избавились от крахмала [15], затем при перекристаллизации из воды избавились от стеариновой кислоты [16], в конечном счете провели перекристаллизацию из ацетона, тем самым избавившись от повидона [17]. Температура плавления выделенного метронидазола составила 162 °С (в литературе [2] Т_пл = 160-165 °С).

Идентификация и химические свойства метронидазола

Нагревание метронидазола с разбавленным раствором гидроксида натрия привело к образованию ацесоли насыщенно красно-фиолетового цвета, дальнейшее добавление соляной кислоты - к возращению системы в исходное состояние (цвет желтый), последующее прибавление гидроксида натрия снова дает красно-фиолетовое окрашивание раствора (схема 2.1).

Схема 2.1

Как известно, нитрогруппа способна восстанавливаться до аминогруппы. Проведенная нами реакция подтверждает наличие нитрогруппы в молекуле метронидазола: дальнейшая цепочка превращений с продуктом восстановления молекулярным водородом приводит к образованию азосоединения оранжево-красного цвета (см. схему 2.2).

Схема 2.2

Наличие спиртовой группы подтверждается реакциями:

ü  Окисления щелочным раствором иода до образования желтого осадка иодофоморма (схема 2.3);

Схема 2.3

ü  Окисления кислым раствором бихромата калия до альдегида (схема 2.4); протекание реакции до альдегида подтверждено его взаимодействием с гидроксидом меди (II) при нагревании до образования красно-коричневого осадка оксида меди (I) (схема 2.5);

Схема 2.4

Схема 2.5

По результатам проведенных реакций можно сделать вывод о том, что исходным реагентом является чистый метронидазол, выделенный верно из лекарственного препарата.

Глава 3. Экспериментальная часть

.1 Оборудование и реактивы

Оборудование: фарфоровые чашка со ступкой, стаканы, пробирки, чашки Петри, воронки, фильтровальная бумага («синяя лента»), горелка, держатель для пробирок, штатив, шпатель, технические весы, электроплитка; прибор для измерения температуры плавления «ПТП ТУ-25-11-1144-76».

.2 Реакции

Выделение чистого вещества: в стакан добавили 1,453 г измельченных таблеток «Метронидазола», прилили 25 мл этилового спирта, нагревали до растворения большей части вещества, осадок белого цвета отфильтровали горячим фильтрованием. Фильтрат перенесли в чашку Петри для перекристаллизации. После улетучивания растворителя повторили ту же последовательность действий с образовавшимся веществом из фильтрата, но в дистиллированной воде, а последнюю перекристаллизацию провели в диэтиловом эфире. Полученные кристаллы белого цвета с бледно-зеленоватым оттенком (m = 1,0229 г, выход 70,4 %) имели Т_пл = 162 °С, растворимость представлена в таблице 1.

Таблица 1 - Растворимость полученных кристаллов метронидазола

Схема 2.1: в пробирку добавили небольшое количество метронидазола, прилили 2 мл разбавленной щелочи едкого натра, нагревали - раствор стал красно-фиолетовым, добавили 2 мл раствора соляной кислоты - раствор приобрел желтую окраску, снова прилили раствор щелочи - раствор окрасился в красно-фиолетовый.

Схема 2.2: в пробирку поместили небольшое количество метронидазола и на кончике шпателя порошка металлического цинка, прилили 3 мл разбавленной серной кислоты, нагрели. Наблюдали выделение газа, нагревание продолжали до тех пор, пока пузырьки газа не перестали образовываться; пробирку охладили. Затем внесли небольшое количество нитрита натрия и 2 мл раствора соляной кислоты, добавили немного фенола, раствор стал винно-красным, а после добавления 2 мл раствора гидроксида натрия - оранжево-красным.

Схема 2.3: в пробирку внесли небольшое количество метронидазола, прилили щелочного раствора иода, немного погрели - выпал желтый осадок.

Схемы 2.4, 2.5: в пробирку поместили небольшое количество метронидазола, 2 мл раствора дихромата калия и пару капель концентрированной серной кислоты; раствор стал коричневым. Затем к содержимому пробирки прилили 1 мл раствора сульфата меди (II) и 1 мл раствора гидроксида натрия - выпал темно-коричневый осадок.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В курсовой работе была изучена научная литература по заданной теме, выделено активное вещество метронидазол из лекарственного препарата, представленного в виде таблеток; проведены качественные реакции и исследованы химические свойства метронидазола.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1.      hru.wikipedia.org/wiki/Биодоступность

.        Государственная Фармакопея Российской Федерации 12-ое издание / «Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008.- 704 с.

.        Фармацевтическая химия. В 2 ч: Учебн. пособие / В.Г. Беликов - 4-е изд., переб. и доп. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 624 с

.        Падейская, Е. Н. Метронидазол - антимикробный препарат для лечения бактериальных и протозойных инфекций. / Е.Н. Падейская // Русский медицинский журнал. - 2005. - №14. - с. 909-930.

.        Фармацевтическая химия: Учеб. пособие / Под ред. А.П. Арзамасцева. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 640 с.

6.      Иванский, А. И. Химия гетероциклических соединений / А.И. Иванский. - М.: 1977. - 485 с.

7.      Анализ органических лекарственных веществ по функциональным группам: методические указания к лабораторным занятиям по фармацевтической химии для студентов 3 курса / сост. Е. В. Симонян. - Челябинск: Изд-во ЧелГМА, 2006. - 35 с.

.        http://kurszdorovia.ru/lechenie/bolezni/protozoynie-infekcii

.        http://collegemicrob.narod.ru/infectology/infektol.html

.        Сидоренко С.В., Инфекции в интенсивной терапии / С.В. Сидоренко, С.В. Яковлев // Русский медицинский журнал. - 2003. - с. 208-216.

.        Падейская, Е. Н. 5-Нитроимидазолы - антимикробные препараты для лечения анаэробных и протозойных инфекий. Обзор литературы. - CONSILIUM medicum, 2004; 6 (1): 1-16.

.        Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и ассоциированных с ними заболеваний., Ред. Серов В.Н., Кубанова А.А. Утверждены Правлением Российской ассоциации акушеров-гинекологов, М.: 2000. - 56 с.

.        Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Ред. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н., М., «Боргес», 2002; 384 с.

.        http://www.ngpedia.ru/id117523p1.html

.        http://www.vehi.net/brokgauz/all/096/96974.shtml

.        http://substances.ru/product_02.htm

.        http://www.rmj.ru/articles