Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике
Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической
практике
Профессор А.М. Шилов
ММА имени И.М. Сеченова
Ключевая
роль тромбоза артерий сердца в формировании острого коронарного синдрома,
вплоть до развития острого инфаркта миокарда (ОИМ), в настоящее время
постулирована. На смену традиционно сложившейся консервативной терапии
коронарной патологии, направленной на предотвращение осложнений: опасных
нарушений ритма, острой сердечной недостаточности (ОСН), ограничение зоны
повреждения миокарда (путем усиления коллатерального кровотока), в клиническую
практику внедрены радикальные методы лечения – реканализация ветвей коронарных
артерий путем как фармакологического воздействия (тромболитические средства),
так и инвазивного вмешательства – чрескожная транслюминальная балонная или
лазерная ангиопластика с установкой стента(ов) или без нее.
Накопленный
клинический и экспериментальный опыт указывают, что восстановление коронарного
кровотока – «обоюдоострый меч», т.е. в 30% и более развивается «синдром
реперфузии», манифестирующий дополнительным повреждением миокарда, вследствие
неспособности энергетической системы кардиомиоцита утилизировать «нахлынувшее»
поступление кислорода. В результате этого увеличивается образование
свободно–радикальных, активных форм кислорода (АК), способствующих повреждению
липидов мембран – перекисное окисление липидов (ПОЛ), дополнительному
повреждению функционально важных белков, в частности, цитохромной дыхательной
цепи и миоглобина, нуклеиновых кислот и других структур кардиомиоцитов
[1,7,11]. Такова упрощенная модель постперфузионного метаболического круга
развития и прогрессирования ишемического повреждения миокарда. В связи с этим в
настоящее время разработаны и активно внедряются в клиническую практику
фармакологические препараты противоишемической (антигипоксанты) и антиоксидной
(антиоксиданты) защиты миокарда [4,8,10,12,13].
Антигипоксанты
– препараты, способствующие улучшению утилизации организмом кислорода и
снижению потребности в нем органов и тканей, суммарно повышающие устойчивость к
гипоксии. В настоящее время наиболее изучена антигипоксическая и
антиоксидантная роль Актовегина (Nycomed) в клинической практике лечения
различных ургентных состояний ССС.
Актовегин
– высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови
телят, содержащий аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, промежуточные
продукты углеводного и жирового обмена (олигосахариды, гликолипиды),
электролиты (Mg, Na, Ca, P, K), микроэлементы (Si, Cu).
Основой
фармакологического действия Актовегина является улучшение транспорта,
утилизации глюкозы и поглощения кислорода:
–
повышается обмен высокоэнергетических фосфатов (АТФ);
–
активируются ферменты окислительного фосфорилирования (пируват– и
сукцинатдегидрогеназы, цитохром С–оксидаза);
–
повышается активность щелочной фосфатазы, ускоряется синтез углеводов и белков;
–
увеличивается приток ионов К+ в клетку, что сопровождается активацией
калий–зависимых ферментов (каталаз, сахараз, глюкозидаз);
–
ускоряется распад продуктов анаэробного гликолиза (лактата, -гидроксибутирата).
Активные
компоненты, входящие в состав Актовегина, оказывают инсулиноподобное действие.
Олигосахариды Актовегина активируют транспорт глюкозы внутрь клетки, минуя
рецепторы инсулина. Одновременно Актовегин модулирует активность
внутриклеточных носителей глюкозы, что сопровождается интенсификацией липолиза.
Что чрезвычайно важно – действие Актовегина инсулинонезависимое и сохраняется у
пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом, способствует замедлению
прогрессирования диабетической ангиопатии и восстановлению капиллярной сети за
счет новообразования сосудов [2,9].
Улучшение
микроциркуляции, которое наблюдается под действием Актовегина, видимо, связано
с улучшением аэробного обмена сосудистого эндотелия, способствующего
высвобождению простациклина и оксида азота (биологических вазодилататоров).
Вазодилатация и снижение периферического сосудистого сопротивления являются
вторичными по отношению к активации кислородного метаболизма сосудистой стенки.
Таким
образом, антигипоксическое действие Актовегина суммируется через улучшение
утилизации глюкозы, усвоение кислорода и снижение потребления миокардом
кислорода в результате уменьшения периферического сопротивления.
Антиоксидантное
действие Актовегина обусловлено наличием в этом препарате высокой
супероксиддисмутазной активности, подтвержденной атомно–эмиссионной
спектрометрией, наличием препаратов магния и микроэлементов, входящих в
простетическую группу супероксиддисмутазы. Магний – обязательный участник
синтеза клеточных пептидов, он входит в состав 13 металлопротеинов, более 300
ферментов, в том числе в состав глутатионсинтетазы, осуществляющей превращение
глутамата в глутамин [9].
Накопленный
клинический опыт отделений интенсивной терапии позволяет рекомендовать введение
высоких доз Актовегина: от 800–1200 мг до 2–4 г. Внутривенное введение
Актовегина целесообразно:
–
для профилактики синдрома реперфузии у больных ОИМ, после проведения тромболитической
терапии или балонной ангиопластики;
–
больным при лечении различных видов шока;
–
больным, переносящим остановку кровообращения и асфиксию;
–
больным с тяжелой сердечной недостаточностью;
–
больным с метаболическим синдромом Х.
Антиоксиданты
– блокируют активацию свободнорадикальных процессов (образование АК) и
перекисного окисления липидов (ПОЛ) клеточных мембран, имеющих место при
развитии ОИМ, ишемического и геморрагического инсультов, острых нарушений
регионального и общего кровообращения. Их действие реализуется через
восстановление свободных радикалов в стабильную молекулярную форму, не
способную участвовать в цепи аутоокисления. Антиоксиданты либо непосредственно
связывают свободные радикалы (прямые антиоксиданты), либо стимулируют
антиоксидантную систему тканей (непрямые антиоксиданты).
Энергостим
– комбинированный препарат содержащий никотинамидадениндинуклеотид (НАД),
цитохром С и инозин в соотношении: 0,5, 10 и 80 мг соответственно.
При
ОИМ нарушения в системе энергетического обеспечения происходят в результате
потери кардиомиоцитом НАД – кофермента дегидрогеназы гликолиза и цикла Кребса,
цитохрома С – фермента цепи переноса электронов, с которым в митохондриях (Мх)
сопряжен синтез АТФ через окислительное фосфорилирование. В свою очередь, выход
цитохрома С из Мх ведет не только к развитию энергодефицита, но и способствует
образованию свободных радикалов и прогрессированию оксидативного стресса,
заканчивающихся гибелью клеток по механизму апоптоза. После внутривенного
введения экзогенный НАД, проникая через сарколемму и мембраны Мх, ликвидирует
дефицит цитозольного НАД, восстанавливает активность НАД–зависимых
дегидрогеназ, участвующих в синтезе АТФ гликолитическим путем, способствует
интенсификации транспорта цитозольного протона и электронов в дыхательной цепи
Мх. В свою очередь, экзогенный цитохром С в Мх нормализует перенос электронов и
протонов к цитохромоксидазе, что суммарно стимулирует АТФ–синтезирующую функцию
окислительного фосфорилирования Мх. Однако ликвидация дефицита НАД и цитохрома
С не нормализует полностью «конвейер» синтеза АТФ кардиомиоцита, так как не
оказывает существенного влияния на содержание отдельных компонентов адениловых
нуклеотидов, участвующих в дыхательной цепи клеток. Восстановление общего
содержания адениловых нуклеотидов имеет место при введении инозина –
метаболита, стимулирующего синтез адениловых нуклеотидов. Одновременно инозин
усиливает коронарный кровоток, способствует доставке и утилизации кислорода в
области микроциркуляции.
Таким
образом, целесообразно комбинированное введение НАД, цитохрома С и инозина для
эффективного воздействия на метаболические процессы в кардиомиоцитах,
подвергнутых ишемическому стрессу.
Энергостим
по механизму фармакологического воздействия на клеточный метаболизм имеет
комбинированное влияние на органы и ткани: антоксидантное и антигипоксическое.
За счет композитного состава Энергостим, по данным различных авторов, по
эффективности лечения ИМ в составе традиционного лечения во много раз
превосходит действие других признанных в мире антигипоксантов: в 2–2,5 раза
оксибутират лития, рибоксин (инозин) и амитазол, в 3–4 раза – карнитин
(милдронат), пирацетам, олифен и солкосерил, в 5–6 раз – цитохром С, асписол,
убихинон и триметазидин [1,11]. Рекомендуемые дозы Энергостима в комплексной
терапии ИМ: 110 мг (1 флакон) в 100 мл 5% глюкозы 2–3 раза в день в течение 4–5
дней. Все изложенное выше позволяет считать Энергостим препаратом выбора в
комплексной терапии ИМ, для профилактики осложнений, являющихся следствием
метаболических нарушений в кардиомиоцитах [1,3].
Коэнзим
Q10 – витаминоподобное вещество, впервые было выделено в 1957 г. из митохондрий
бычьего сердца американским ученым Ф. Крейном. К. Фолкерс в 1958 г. определил
его структуру. Вторым официальным названием коэнзима Q10 является убихинон
(вездесущий хинон), так как он содержится в различных концентрациях практически
во всех тканях животного происхождения. В 60–х годах была показана роль Q10,
как электронного переносчика в дыхательной цепи Мх. В 1978 г. П. Митчел предложил
схему, объясняющую участие коэнзима Q10 как в электронном транспорте в
митохондриях, так и в сопряжении процессов электронного транспорта и
окислительного фосфорилирования, за что получил Нобелевскую премию [8].
Коэнзим
Q10 эффективно защищает липиды биологических мембран и липопротеидные частицы
крови (фосфолипиды – «мембранный клей») от разрушительных процессов перекисного
окисления, предохраняет ДНК и белки организма от окислительной модификации в
результате накопления активных форм кислорода (АК). Коэнзим Q10 синтезируется в
организме из аминокислоты – тирозин при участии витаминов группы В и
С, фолиевой и пантотеновой кислот, ряда микроэлементов. С возрастом биосинтез
коэнзима Q10 прогрессивно снижается, а его расход при физических, эмоциональных
нагрузках, в патогенезе различных заболеваний и окислительном стрессе
возрастает [5].
Более
чем 20–летний опыт клинических исследований применения коэнзима Q10 у тысяч
больных убедительно доказывают роль его дефицита в патологии ССС, что не
удивительно, так как именно в клетках сердечной мышцы наиболее велики
энергетические потребности. Защитная роль коэнзима Q10 обусловлена его участием
в процессах энергетического метаболизма кардиомиоцита и антиоксидантными
свойствами. Уникальность обсуждаемого препарата – в его регенеративной
способности под действием ферментных систем организма. Это отличает коэнзим Q10
от других антиоксидантов, которые, выполняя свою функцию, необратимо окисляются
сами, требуя дополнительного введения [6].
Первый
положительный клинический опыт в кардиологии по применению коэнзима Q10 был
получен при лечении больных с дилатационной кардиомиопатией и пролапсом
митрального клапана: были получены убедительные данные в улучшении
диастолической функции миокарда. Диастолическая функция кардиомиоцита –
энергоемкий процесс и при различных патологических состояниях ССС потребляет до
50% и более всей энергии, содержащейся в АТФ, синтезируемого в клетке, что
определяет ее сильную зависимость от уровня коэнзима Q10.
Клинические
исследования последних десятилетий показали терапевтическую эффективность
коэнзима Q10 в комплексном лечении ИБС, артериальной гипертонии, атеросклероза
и синдрома хронической усталости. Накопленный клинический опыт позволяет
рекомендовать применение Q10 не только в качестве эффективного препарата в
комплексной терапии СС заболеваний, но и как средство их профилактики.
Профилактическая
доза Q10 для взрослых – 15 мг/сутки, лечебные дозы 30–150 мг/сутки, а в случаях
интенсивной терапии – до 300–500 мг/сутки. Следует принять во внимание, что
высокие лечебные дозы при оральном приеме коэнзима Q10 связаны с трудностью
усвоения жирорастворимых веществ, поэтому в настоящее время для улучшения
биодоступности создана водорастворимая форма убихинона.
Экспериментальные
исследования показали профилактический и лечебный эффект коэнзима Q10 при
реперфузионном синдроме, документируемые сохранением субклеточных структур
кардиомиоцитов, подвергнутых ишемическому стрессу, и функции окислительного
фосфорилирования Мх [5,6].
Клинический
опыт применения коэнзима Q10 пока ограничен лечением детей с хроническими
тахиаритмиями, синдромом удлиненного интервала QT, кардиомиопатиями, синдромом
слабости синусового узла [14].
Таким
образом, четкое представление о патофизиологических механизмах повреждения
клеток тканей и органов, подвергнутых ишемическому стрессу, в основе которых
лежат метаболические нарушения – перекисное окисление липидов, имеющих место
при различных СС заболеваниях, диктуют необходимость включения антиоксидантов и
антигипоксантов в комплексную терапию ургентных состояний.
Список литературы
1.
Андриадзе Н.А., Сукоян Г.В., Отаришвили Н.О и др. Антигипоксант прямого
действия энергостим в лечении ОИМ. Росс. Мед. Вести,2001,№2, 31–42.
2.
Бояринов А.П., Пенкнович А.А., Мухина Н.В. Метаболические эффекты нейротропного
действия актовегина в условиях гипоксии. Актовегин. Новые аспекты клинического
применения. М., 2002, 10–14.
3.
Джанашия П.Х., Проценко Е.А., Сороколетов С.М. Энергостим в лечении хронических
форм ИБС. Росс. Кард. Ж., 1988,№5, 14–19.
4.
Закирова А.Н. Корреляционные связи перикисного окисления липидов,
антиоксидантной защиты и микрореологических нарушений в развитии ИБС.
Тер.архив, 1966,№3, 37–40.
5.
Капелько В.И., Рууге Э.К. Исследование действия коэнзима Q10 (убихинона) при
ишемии и реперфузии сердца. Применение антиоксидантного препарата кудесан
(коэнзим Q 10 с витамином Е) в кардиологии. М., 2002. 8–14.
6.
Капелько В.И., Рууге Э.К. Исследования действия Кудесана при повреждении
сердечной мышцы, вызванной стрессом. Применение антиоксидантного препарата
кудесан (коэнзим Q10 c витамином Е) в кардиологии. М., 2002, 15–22.
7.
Коган А.Х., Кудрин А.Н., Кактурский Л.В. и др. Свободнорадикальные перикисные
механизмы патогенеза ишемии и ИМ и их фармакологическая регуляция. Патофизиология,
1992, №2, 5–15.
8.
Коровина Н.А., Рууге Э.К. Использование коэнзима Q10 в профилактике и лечении.
Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в
кардиологии. М.,2002, 3–7.
9.
Нордвик Б. Механизм действия и клиническое применение препарата актовегина.
Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002, 18–24.
10.
Румянцева С.А. Фармакологическая характеристика и механизм действия актовегина.
Актовегин. Новые аспекты клинического применения . М.,2002, 3–9.
11.
Слепнева Л.В. Алексеева Н.И., Кривцова И.М. Острая ишемия органов и ранние
постишемические расстройства. М., 1978, 468–469.
12.
Смирнов А.В., Криворучка Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине. Анест. И
реаниматол., 1998, №2, 50–57.
13.
Шабалин А.В., Никитин Ю.П. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и
перспективы. Кардиология, 1999, №3, 4–10.
14.
Школьникова М.А. Отчет Ассоциации детских кардиологов России по применению
Кудесана. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином
Е) в кардиологии. М., 2002, 23.