Фармакотерапия болезни Альцгеймера
Фармакотерапия болезни Альцгеймера
С.И. Гаврилова, руководитель Научно-методического
Центра по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ
РАМН, Москва
Болезнь
Альцгеймера (синоним: деменция альцгеймеровского типа) по заключению экспертов
Всемирной организации здравоохранения признана наиболее частой причиной
слабоумия, развивающегося в пожилом и старческом возрасте. В последнее
десятилетие болезнь Альцгеймер, наряду с сердечно-сосудистыми и онкологическими
заболеваниями относят к числу главных медико-социальных проблем современного
общества. Это обусловлено, с одной стороны, неуклонным ростом численности
старших возрастных групп населения, подверженных наибольшему риску заболевания,
а с другой – длительностью течения и особой тяжестью медико-социальных
последствий (тяжелая инвалидизация пациентов).
Тем
не менее в последнее десятилетие попытки целенаправленного воздействия на
различные звенья патогенеза нейродегенеративного процесса, лежащего в основе
болезни Альцгеймера, привели к разработке нескольких направлений
терапевтического воздействия на проявления этого разрушительного заболевания.
Заместительная терапия
Наиболее
многочисленные и хорошо разработанные терапевтические подходы основаны на
попытках компенсации холинергической недостаточности, которой отводят ведущую
роль в патогенезе нарушений памяти и когнитивных функций при болезни
Альцгеймера.
Экспериментальные
данные, накопленные за последние десятилетия, показывают, что прогрессирующая
дегенерация холинергических нейронов и нарушение ассоциативных связей с зонами
их проекций в теменно-височные и лобные отделы коры головного мозга являются
основными причинными факторами расстройств памяти и других когнитивных функций,
которые в конечном итоге приводят к развитию тяжелого когнитивного дефицита,
социальной дезадаптации и поведенческих нарушений, т.е. к формированию синдрома
слабоумия. Поэтому первые попытки патогенетической терапии болезни Альцгеймера
были связаны с применением предшественников ацетилхолина, таких как холин и
лицетин, а также блокаторов ацетилхолинэстеразы (АХЭ), препятствующих
разрушению ацетилхолина в синаптической щели. Однако предшественники
ацетилхолина, как и ингибиторы АХЭ первого поколения (физостигмин, такрин), не
оправдали терапевтических ожиданий либо в связи с недоказанной клинической
эффективностью, либо из-за тяжелых побочных действий.
В
последние годы были разработаны ингибиторы АХЭ нового поколения, обладающие
обратимостью действия, селективностью в отношении АХЭ головного мозга и
соответственно значительно меньшей выраженностью нежелательных периферических
побочных явлений и отсутствием гепатотоксических свойств.
Представитель
нового поколения ингибиторов АХЭ – ривастигмин. Ривастигмин – псевдообратимый
ингибитор АХЭ карбаматного типа, обладающий селективным действием на
ацетилхолинэстеразу в ЦНС, прошедший успешно клинические испытания в США и
нескольких европейских странах в двух больших многоцентровых исследованиях
(R.Anand, G.Gharabawi, 1996). Проведенное в нашей клинике клиническое изучение
ривастигмина также дало чрезвычайно обнадеживающие результаты как в отношении
терапевтической эффективности, так и клинической безопасности длительного (6
мес) применения препарата у больных с мягкой и умеренной деменцией
альцгеймеровского типа. Особенностью применения ривастигмина являются
индивидуальный подбор оптимальных терапевтических дозировок на уровне
максимально переносимых доз в диапазоне от 3 до 12 мг/сут в 2 приема и
возможность его сочетания с другими медикаментозными средствами, нередко
необходимыми пожилым больным.
Другой
представитель нового поколения препаратов этого типа – донепезил – обратимый
ингибитор АХЭ, производное пиперидина. Он обладает высокой селективностью
действия в отношении АХЭ головного мозга по сравнению с бутирилхолинэстеразой,
что сводит к минимуму риск периферических побочных явлений. Обратимость
действия препарата позволяет уменьшить опасность кумуляции и
ацетилхолинэстеразной токсичности. Донепезил обладает продолжительным
действием, что дает возможность ограничиться однократным приемом в течение
суток. Эффективность и безопасность лечения донепезилом страдающих болезнью
Альцгеймера при начальной и умеренно выраженной тяжести деменции была
установлена в ходе многоцентровых двойных слепых испытаний, продолжительностью
30 нед (S.Roger и соавт., 1996). Препарат рекомендуется применять в суточной
дозе от 5 до 10 мг/сут (однократный прием). В течение 1-го месяца терапии
дозировка составляет 5 мг/сут, при хорошей переносимости со 2-го месяца терапии
дозу увеличивают до 10 мг/сут. Курс лечения составляет от 3 до 6 мес.
Необходимо
отдельно остановиться на отечественном препарате амиридин, который также
относится к группе ингибиторов АХЭ и, кроме того, обладает способностью
активировать калиевую проводимость нервного волокна. Амиридин рекомендован для
клинического применения при лечении деменций альцгеймеровского типа, а также
церебрально-сосудистой деменции. Препарат улучшает мнестико-интеллектуальные
функции пациентов, повышает спонтанную активность при одновременном
положительном влиянии на организацию поведения, сглаживает проявления
раздражительности и суетливости. Отмечено также уменьшение явлений спутанности.
Рекомендуемые дозы от 40 до 100 мг в день (в 2 приема, средняя суточная доза 60
мг). Длительность курсового лечения не менее 2 мес. Эффективность препарата
зависит от тяжести деменции: препарат малоэффективен или неэффективен в стадии
тяжелой деменции. Препарат хорошо переносится и не вызывает серьезных побочных
явлений.
Длительное
(14 мес) применение амиридина у больных с умеренной тяжестью сенильной деменции
альцгеймеровского типа показало наличие положительного или предотвращающего
прогрессирование заболевания эффекта (Е.Е.Букатина, И.В.Григорьева, 1991).
Особое
место в ряду средств холинергической терапии занимает холинальфосцерат, одно из
производных холина. В ходе метаболических изменений в организме
холинальфосцерат превращается в метаболически активную форму холина –
фосфорилхолин, который обогащает синтез ацетилхолина. Холинальфосцерат может
быть отнесен к средствам как заместительной, так и протективной терапии.
Клинические исследования холинальфосцерата, проведенные в нескольких
геронтологических центрах Италии и в клинике Центра по изучению болезни Альцгеймера
НЦПЗ РАМН, показали наличие позитивных эффектов холинальфосцерата в отношении
когнитивных расстройств, а также депрессивных нарушений (если они
присутствовали в структуре синдрома деменции) у больных с мягкой и умеренно
выраженной деменцией альцгеймеровского типа. Менее отчетливыми были результаты
терапии в отношении возможности повседневного функционирования пациентов.
Безопасность холинальфосцерата, применявшегося в суточной дозе 1200 мг (по 400
мг 3 раза в сутки) в течение полугода, подтверждается отсутствием побочных
явлений и осложнений терапии.
Помимо
выраженного холинергического дефицита, который представляет собой наиболее
раннее и выраженное проявление болезни Альцгеймера, установлены также
недостаточность других нейротрансмиттерных систем, в
частности,серотонинергической, глутаматергической, а также нарушения активности
моноаминоксидазы (МАО) типа В. На коррекцию указанных видов нейротрансмиттерной
недостаточности направлены другие виды заместительной терапии. Селегелин –
селективный ингибитор МАО-В оксидазы был предложен для терапии болезни
Альцгеймера в связи с установленным в разных исследованиях повышением
активности МАО-В-оксидазы в головном мозге пациентов. Были проведены небольшие
пилотные клинические испытания, которые показали некоторое улучшение
когнитивных функций и поведения пациентов. Однако препарат нуждается в
дальнейшем исследовании в отношении эффективности и безопасности применения при
болезни Альцгеймера.
Частота
депрессивных нарушений при болезни Альцгеймера (особенно на ранних ее этапах) и
данные о серотонинергической недостаточности привели к попыткам применения
селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, в частности циталопрама.
Результаты проведенного в скандинавских странах многоцентрового исследования (A.Nyth,
C.Qottfries,1990) показали достоверное улучшение в эмоциональной сфере
пациентов, уменьшение проявлений спутанности и небольшое уменьшение
поведенческих симптомов при деменции альцгеймеровского типа.
Aкатинол
мемантин – модулятор глутаматергической системы, которая играет важную роль в
процессах обучения и памяти, успешно прошел клинические испытания в двух
гериатрических клиниках России и был рекомендован для регистрации и
клинического применения. Препарат применяли в суточной дозе 20 мг, разделенной
на 2 приема, у больных с мягкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа.
Курс лечения составлял 2 мес. Было установлено несомненное положительное
действие препарата на память и другие интеллектуальные функции, а также на
коррекцию эмоциональных и моторных нарушений у больных. Кроме того, отмечено
повышение уровня спонтанной активности, улучшение концентрации внимания и
увеличение темпа деятельности. Поведение больных становилось более
мотивированным и организованным. Установлены хорошая переносимость препарата и
отсутствие серьезных побочных осложнений.
Протективная терапия
Протективная
терапия направлена на сохранение и повышение жизнеспособности (выживаемости)
нейронов и включает терапию ноотропами, вазоактивными средствами и препаратами,
обладающими нейротрофическими свойствами.
Применение
таких ноотропов, как пирацетам, пиридитол – препаратов, улучшающих церебральный
метаболизм, не дало достоверных позитивных результатов при лечении больных,
страдающих деменцией альцгеймеровского типа. Большие дозы этих препаратов в
ряде случаев оказывают даже отрицательное действие, поскольку имеются данные о
возможном нейротрансмиттерном истощении при их применении.
Достоверные
данные о терапевтических эффектах вазоактивных средств до последнего времени
отсутствовали. Однако результаты проведенного недавно двойного слепого
исследования клинической эффективности вазоактивного препарата ницерголин при
болезни Альцгеймера показали статистически достоверное улучшение после 6- и
12-месячного приема препарата (H.Moller и соавт., 1994). У больных улучшались
мнестико-интеллектуальные функции и возможности повседневной деятельности. В
стандартных дозах (от 30 до 60 мг/сут) препарат не вызывал серьезных побочных
реакций. Авторы связывают терапевтическое действие препарата при болезни
Альцгеймера с его способностью увеличивать мозговой кровоток и улучшать
церебральный энергетический метаболизм.
Новые
направления патогенетической терапии болезни Альцгеймера, основанные на
современной концепции нейропротекции, связаны с разработкой нейротрофинов.
Однако, несмотря на значительные экспериментальные достижения в этой области,
пока нет доступного для периферического введения и проникающего через
гематоэнцефалический барьер препарата, содержащего фактор роста нервной ткани
(NGF). Церебролизин — препарат, применяемый в неврологии в течение ряда лет для
лечения инсульта и других форм церебрально-сосудистой патологии, в последние
годы используется и при лечении деменций альцгеймеровского типа. Церебролизин,
содержащий биологически активные нейропептиды с низкой молекулярной массой,
обладает мультимодальным действием: регуляторным действием на мозговой
метаболизм, нейропротективными свойствами и уникальной нейронспецифической
активностью, сходной с активностью NGF. В отличие от NGF, крупные молекулы
которого не проникают через гематоэнцефалический барьер, олигопептиды
церебролизина легко преодолевают его и оказывают непосредственное воздействие
на нейрональные и синаптические системы головного мозга в условиях
периферического введения препарата.
Результаты
независимых клинических (в том числе двойных слепых) исследований, проведенных
в разных странах мира, показали эффективность препарата для лечения болезни
Альцгеймера при внутривенном введении 20–30 мл препарата, а также отсутствие каких-либо
побочных явлений (E.Ruether и соавт., 1994) при его применении в течение
месячного курса терапии.
Проведенное
в Центре по изучению болезни Альцгеймера НЦПЗ РАМН изучение клинической
эффективности и безопасности церебролизина при лечении деменций альцгеймеровского
типа подтвердило несомненную клиническую эффективность препарата при лечении
больных с мягкой и умеренной стадиями деменции, а также безопасность его
применения. Препарат в дозе 20–30 мл вводили внутривенно капельно в 150 мл
физиологического раствора ежедневно в течение 5 дней в неделю (с последующим
2-дневным перерывом) на протяжении 4 нед. Важно отметить, что достигнутое в
процессе терапии улучшение большинства показателей сохранялось на неизменном
или слегка сниженном уровне даже через месяц, а по данным M.Windisch (1996),
даже через полгода после окончания курса терапии (С.И.Гаврилова и соавт., 1996;
Н.Д.Селезнева и соавт., 1997).
К
новому поколению нейропротекторов относятся: блокаторы кальциевых каналов,
антагонисты NMDA-рецепторов, антиоксиданты, лазароиды (21-аминостероиды),
блокаторы ферментов, стабильные аналоги эндогенных нейротрофинов и факторов
роста, полученные методами рекомбинантных ДНК. Терапевтическое изучение
большинства этих препаратов еще продолжается.
Противовоспалительная терапия
Противовоспалительная
терапия находится еще в стадии изучения (J.Rich и соавт., 1995). Основанием к
ее разработке послужили данные эпидемиологических исследований, говорящие о
том, что лица, длительно получавшие негормональную противовоспалительную
терапию, достоверно реже заболевают болезнью Альцгеймера. Кроме того, имеются
исследовательские данные о возможном вовлечении иммунных и воспалительных
процессов в нейрональное повреждение, хотя до сих пор неясно, играют ли они
роль первичного механизма или являются ответом на происходящие патологические
изменения, в частности, связанные с продукцией b-амилоида (D.Goldgaber и
соавт., 1989; J.Bauer и соавт., 1992). Выполненное к настоящему времени
небольшое клиническое испытание индометацина показало, что у больных,
получавших его в течение 6 мес, наблюдалась стабилизация состояния, тогда как в
группе больных, получавших плацебо, за этот период отмечено ухудшение по ряду
параметров (J.Rogers, 1993).
Гормональная терапия
Терапия
эстрогенами пока находится в стадии клинического изучения. Основанием для ее
разработки послужили данные эпидемиологических исследований, свидетельствующие
о том, что длительная заместительная терапия эстрогенами существенно снижает
вероятность заболевания болезнью Альцгеймера (A.Paganini-Hill,
W.Henderson,1994).
Поведенческая терапия
Лечение
продуктивных психопатологических расстройств и поведенческих нарушений
приобретает особую значимость в связи с тем, что именно эти клинические
проявления затрудняют обследование больных, реабилитационные мероприятия и
особенно уход. Неадекватное назначение психотропных средств часто вызывает
утяжеление симптомов деменции и/или развитие состояний спутанности (J.Francis,
W.Kapoor, 1990; R.Morrison, I.Katz, 1989; J.Bowen, E.Larson, 1993). Такими
отрицательными действиями чаще всего сопровождается назначение препаратов с
антихолинергической активностью (например, трициклических антидепрессантов), а
также нейролептиков, b-блокаторов, бензодиазепинов и седативных гипнотиков.
Поэтому ограничение использования таких лекарственных средств является
фундаментальным принципом лечения больных, страдающих деменциями
альцгеймеровского типа.
Немногочисленные
плацебо-контролируемые исследования показали, что применение нейролептиков для
коррекции поведенческих нарушений при болезни Альцгеймера оказывается
малоэффективным (L.Schneider, P.Sobin, 1991).
Имеющиеся
данные о снижении активности серотонинергической системы при болезни
Альцгеймера и наблюдения за частотой депрессивных симптомов, особенно на относительно
ранних этапах развития болезни, позволяют считать назначение антидепрессантов
(в частности, ингибиторов обратного захвата серотонина) не только
симптоматическим средством лечения проявлений депрессии и тревоги, но и методом
патогенетической терапии. Результаты проведенного в Швеции изучения
(C.Gottfries и соавт., 1992; F.Leblhuber, 1994) эффективности циталопрама –
ингибитора обратного захвата серотонина – при лечении больных с деменцией
альцгеймеровского типа без признаков депрессии показали, что препарат уменьшает
повышенную возбудимость и агрессивность пациентов. Аналогичные результаты были
получены и при изучении в двойном слепом исследовании другого представителя
этой группы антидепрессантов – флуоксетина. Поэтому ингибиторы обратного
захвата серотонина следует рассматривать как средство выбора при наличии в
состоянии больного с деменцией альцгеймеровского типа таких психопатологических
продуктивных расстройств, как депрессия, тревога, раздражительность,
возбудимость и агрессивность.
Нейролептики
следует использовать только у пациентов с тяжелыми поведенческими или
психотическими симптомами, причем можно назначать только препараты, не имеющие
холинергических эффектов. Трициклические антидепрессанты вообще нельзя
предписывать таким больным, а бензодиазепиновые производные, в том числе
гипнотики, можно назначать только кратковременно. Лишь при резко выраженной
агрессивности возможно назначение ингибиторов обратного захвата серотонина в
комбинации с нейролептиками. После купирования психотических симптомов
нейролептики должны быть отменены.
В
заключение необходимо остановиться на целесообразности выбора той или иной
терапевтической стратегии при лечении пациентов с болезнью Альцгеймера.
Исследования
эффективности различных терапевтических подходов, проведенные в Центре по
изучению болезни Альцгеймера НЦПЗ РАМН, позволили прийти к заключению, что
наибольшую способность давать не только немедленные, т.е. развивающиеся
непосредственно в процессе терапии или сразу после окончания лечения, но и
долговременные клинические эффекты обнаруживают следующие препараты: ингибиторы
АХЭ (амиридин, донепезил, ривастигмин), акатинол мемантин, а также
церебролизин. Эффективность терапии в каждом конкретном случае определяется
комплексом клинических и биологических характеристик пациента.
Особый
интерес представляют отдаленные результаты проводившейся на протяжении 2–3 лет
комплексной пролонгированной терапии, основанной на последовательном
воздействии на различные стороны патологического процесса, лежащего в основе
болезни Альцгеймера. В основе этой стратегии – сочетание заместительной терапии
холинергического или глутаматергического действия и нейропротективной терапии с
использованием церебролизина, применявшегося в соответствии с ранее описанной
методикой. Применение указанного подхода основывалось на концепции
нейротрансмиттерного дефицита и данных о мультимодальном нейронспецифическом, в
том числе нейротрофическом действии церебролизина, позволявших предположить
возможность его синергических эффектов со средствами заместительной терапии.
Мы
провели сравнительную оценку темпа прогрессирования когнитивного дефицита в 2
группах больных с мягкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа. Больные
1-й группы (61 человек) получили не менее 2 курсов сочетанной терапии различными
медикаментозными средствами, в том числе церебролизином, кортексином,
глиатилином, ингибиторами ацетилхолинэстеразы, акатинолом мемантином. Больные
2-й группы (54 человека) не менее 2 лет не получали медикаментозного лечения.
У
нелеченых больных с исходной умеренно выраженной деменцией уже через 12 мес
наблюдения наступала тяжелая деменция (10 баллов и ниже по MMSE). В группе
леченых больных даже через 3 года наблюдения состояние когнитивных функций
достоверно не отличалось от исходного уровня (соответственно 14,7±3,1 и
13,8±3,7).
Нелеченные
пациенты с исходной “мягкой” деменцией через 2 года наблюдения приблизились по
состоянию когнитивных функций к границе тяжелой деменции. Средняя оценка по
MMSE в этой группе составила через 2 года 12,3±3,1, тогда как к началу
наблюдения состояние когнитивных функций у этих больных имело среднюю оценку
21,2±1,6. Состояние же леченых больных с “мягкой” деменцией не только через 2,
но даже через 3 года наблюдения не претерпело изменений к худшему по сравнению
с исходным уровнем. Средние оценки по ММSE у этих больных составили
соответственно 21,1±2,3, 22,7±4,5 и 21,9±2,4.
Таким
образом, можно говорить не только о симптоматическом улучшении, но и о
существенном стабилизирующем эффекте применявшейся терапии, сдерживающей распад
когнитивных функций и замедляющей наступление этапа тяжелой деменции на срок не
менее 2 лет даже у больных с клинически выраженной деменцией. В отношении
пациентов с “мягкой” деменцией можно говорить о достижении стойкой стабилизации
состояния на уровне начальных проявлений болезни.
Приведенная
оценка долговременных эффектов применявшейся стратегии сочетанной терапии
свидетельствует о том, что лечение болезни Альцгеймера уже сейчас, т.е. даже
при отсутствии методов радикальной терапии заболевания, стало клинической
реальностью.
Список литературы
1.Селезнева
Н.Д. и др. Применение церебролизина при деменциях альцгеймеровского типа.
Социальн. и клин. психиатр. 1997; (2).
2.Селезнева
Н.Д. и др. Применение глиатилина для лечения деменций альцгеймеровского типа.
Социальн. и клин. психиатр. 1998; (4): 93—100.
3.Рютер
Э. и др. Эффективность пептидергического ноотропного препарата церебролизин у
больных сенильной деменцией альцгеймеровского типа. Социальн. и
клин. психиатр. 1996; (4): 46—56.
4.Anand R.,Gharabawi G.Efficacy and
safety results of the early phase studies with Exelon (ENA-713) in Alzheimer’s
disease: an overview. J.Drug.Dev.Clin.Pract. 1996; (8): 1—14.
5.Rogers S.L., Friedhoff L.T. and
the Donopezil Study group. The efficacy and safety of donepezil in patients
with Alzheimer’s disease. J.Dementia. 1996; (7): 293—303.
6.Rogers J. et al. Clinical trail of
indomethacin in Alzheimer’s disease. Neurology 1993; 43:1609—11.
7.Paganini-Hill A., Henderson W.
Estrogen deficiency and risk of Alzheimer’s disease. Am.J. Epidemiology
1994; 140: 256—61.