Синтез 4-гидрокси-3-((4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил) фенилметил)-2Н-хромен-2-она и его реакция с эфиратом трехфтористого бора

Синтез 4-гидрокси-3-((4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил) фенилметил)-2Н-хромен-2-она и его реакция с эфиратом трехфтористого бора

         КУРСОВАЯ РАБОТА

Синтез 4-гидрокси-3-((4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил) фенилметил)-2Н-хромен-2-она и его реакция с эфиратом трехфтористого бора

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

. Литературный обзор

1.1 Основные особенности строения кумаринов

1.2    Получение кумаринов

1.3 О-гетероциклизация 4-оксикумаринов

. Цель исследования

2.1 Синтез исходного соединения и обсуждение результатов

3. Экспериментальная часть

.1 Основные физико-химические методы, используемые в работе

.2 Список использованных реактивов

.3 4-Гидрокси-3-((4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)(фенил)метил)-2Н-хромен-2-он (14) и 4-гидрокси-3-((4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)(4-метоксифенил)метил)-2Н-хромен-2-он

.4 13-b-Гидрокси-7-фенил-7,7`a-дигидро-6H-пирано[3,2-с:5,6-с’]дихромен-6,8(13bH)-дион

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

ВВЕДЕНИЕ

Сложнопостроенные полиоксосоединения, включающие в свой состав кумариновый (хромен-2-оновый) фрагмент, являются весьма перспективными в теоретическом и прикладном отношении веществами.

Известно, что многие соединения, содержащие кумариновый фрагмент, имеют высокую фармакологическую активность, как антибактериальные, антифаговые агенты /1/. Дикумарины, неодикумарин, фепромарон являются известными антикоагулянтами /4-7/. Синтетические кумарины и их аналоги могут быть использованы как антиоксиданты /2/, антимикробные /4/, антивирусные и противоопухолевые препараты, инсектициды. Производные 4-гидроксикумарина находят свое применение в фармацевтической промышленности, производстве духов, агрохимикатов, а также инсектицидов.

Кумарины - это кислородсодержащие гетероциклические соединения, производные 5,6-бензо-α-пиронов (кумарины) и 3,4-бензо-α-пиронов (изокумарины). Эти соединения были выделены из листьев и плодов вишни, листьев мускатной земляники и сливы, некоторых видов роз, винограда, облепихи и т.д. /1/.

.1 Основные особенности строения кумаринов

Кумарины (2-хроменоны) - обычно кристаллические вещества, бесцветные или слабо окрашенные в желтый цвет с запахом свежескошенного сена и горьким вкусом (порог запаха для человека 1,72.10-9 г/л). Простые кумарины, гидрокси- и метоксикумарины и их гликозиды хорошо растворяются в воде и разведенных спиртах. Остальные кумарины практически нерастворимы в воде, но хорошо растворяются в органических растворителях: хлороформе, диэтиловом эфире, этиловом спирте, кроме того, растворяются в жирных маслах.

Все природные кумарины легко возгоняются при нагревании до 1000 С. Кумарины способны флюоресцировать в УФ-свете ярко-синим, ярко-голубым, фиолетовым, зеленоватым или желтым светом. В присутствии щелочей флюоресценция усиливается.

Химические свойства кумаринов обусловлены наличием в структуре бензольного и лактонного кольца. Лактонное кольцо отличается большой устойчивостью, не расщепляется при нагревании в воде, не взаимодействует с аммиаком и кислотами и раскрывается лишь при нагревании с едкими щелочами. При этом образуются соли цис-орто-кумаровой кислоты (кумаринаты) и появляется желтое окрашивание. При подкислении раствора α-пироновое кольцо замыкается и кумарины регенерируются в неизменном виде (окраска исчезает).

Кумарины способны к азосочетанию при взаимодействии с солью диазония в щелочной среде. Реакции со щелочами и азосочетания используют для обнаружения кумаринов в растительном сырье /2/.

1.2 Получение кумарина

В промышленности кумарин получают по реакции Перкина, которая заключается во взаимодействии ароматических альдегидов с ангидридами кислот в присутствии солей этих же кислот. Примером того служит реакция салицилового альдегида и уксусного ангидрида в присутствии ацетата Na или К либо взаимодействии фенола с эфирами акриловой кислоты при повышенном давлении в растворе уксусной к-ты в присутствии ацетатов Pd и Сu²⁺ /3/:

Также кумарины получают конденсацией фенолов с эфирами β-кетокислот в присутствии кислотных катализаторов. В реакцию вступают разнообразные фенолы. Наличие донорных заместителей в мета-положении существенно облегчает реакцию, а орто-заместители, как правило, затрудняют ее. Кроме различных β-кислот могут быть использованы малеиновая, фумаровая, ацетондикарбоновая и яблочная кислоты /5/.

.3 О-гетероциклизация 4-оксикумаринов

Число известных реакций О-гетероциклизации замещённых 4-оксикумаринов весьма ограничено.

При получении натриевых солей 4-оксикумарина было замечено, что он энергично взаимодействует с водным раствором бикарбоната натрия; при этом выделяется углекислый газ и образуется раствор соответствующей соли. Для 3`-производных 4-оксикумарина с общей формулой (41а) характерна пониженная кислотность по сравнению с 4-оксикумарином. Данное явление объясняется внутримолекулярной О-гетероциклизацией. При помощи спектроскопических методов было выяснено, что подобные соединения существуют преимущественно в О-гетероциклической форме (41a - 95%, 41b - 5%) /36/:

Недавно была исследована О-гетероциклизация производного дикумарина 3,3'-(фенилметилен)бис(4-гидрокси-2H-хромен-2-она) (42), которая проходит в кислой среде, без участия лактонного карбонила по механизму обычной дегидратации c образованием пирана (43) /9/:

кумарин кислородсодержащий гетероциклический бензопирон

2. Цель исследования и обсуждение результатов

Анализ данных периодической печати свидетельствует, что реакционная способность замещённых кумаринов изучена достаточно полно. Многоцентровость молекул делает их ценными субстратами в синтезе O-, N-содержащих гетероциклических соединений, практически важных в современной медицине. В связи с этим, целью данной работы является синтез 4-гидрокси-3-((4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)фенилметил)-2Н-хромен-2-она по известной методике и изучение его свойств на примере реакции с эфиратом трёхфтористого бора.

.1 Синтез исходного соединения и его взаимодействие с эфиратом трехфтористого бора

Синтез исходного вещества осуществлялся по известной, модифицированной методике. Соединение возникает в результате конденсации 4-оксикумарина с бензальдегидом. Образование соединения осуществляется через интермедиат, претерпевающий вторичную конденсацию Михаэля с молекулой 4-оксикумарина/8-9/:

Проведение данной реакции, согласно литературным данным, возможно при кипячении реагентов в смеси метанол-хлороформ (3:1). Было установлено, что замена данной смеси на этанол существенно не влияет на выход продукта. Так, при осуществлении реакции в смеси метанол-хлороформ выход составил 70%, в этаноле - 73%. Таким образом, предложен не менее эффективный метод без использования токсичного растворителя.

Известно, что при кипячении в смеси ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида (в качестве водоотнимающего средства) имеет место внутримолекулярная О-гетероциклизация при участии 1,5-диоксофрагмента с образованием 4Н-пиранов, стабилизированных электроноакцепторным действием карбонильных групп.

Вследствие чего, ожидаемая реакция солеобразования не произошла. Однако в качестве продукта реакции был выделен полукеталь, что возможно вызвано наличием воды в реакционной среде.

3. Экспериментальная часть

.1 Основные физико-химические методы, используемые в работе

ИК спектры записывались на ИК Фурье-спектрометре ФСМ 1201 в таблетке с КВr.

ТСХ анализ проводился на пластинках Silufol UV-254; элюент гексан-эфир-ацетон (3:1:1), гексан-этилацетат-ацетон (2:2:1), проявитель - пары йода, УФ- излучение.

.2 Список использованных реактивов

Ацетонч.ГОСТ 2603-71

Гексанх.ч.ТУ 6-09-3375-73

Хлороформ ч.д.а. ТУ 6-09-1710-72

Уксусная кислота ч.д.а.  ГОСТ 61-75

.3 4-Гидрокси-3-((4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)(фенил)метил)-2Н-хромен-2-он (14) и 4-гидрокси-3-((4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)(4-метоксифенил)метил)-2Н-хромен-2-он

В круглодонную колбу, снабжённую обратным холодильником, помещают 20 мл этанола-ректификата, в котором растворяют при нагревании 5 г (3.1 ммоль) 4-гидрокси-2H-хромен-2-она 4. После его растворения добавляют 3.2 мл (3.1 ммоль) бензальдегида и кипятят в течение 48 часов. Затем реакционную смесь охлаждают, выпавшие кристаллы соединения 14 отфильтровывают, промывают этанолом и сушат под тягой. Получают 4.64 г (выход 73%) соединения 14, Т.пл. = 207-209^оС.

.4 13-b-Гидрокси-7-фенил-7,7`a-дигидро-6H-пирано[3,2-с:5,6-с’]дихромен-6,8(13bH)-дион

В круглодонную колбу объёмом 100 мл, снабжённую обратным холодильником приливают смесь (3:1) 30 мл ледяной уксусной кислоты и 10 мл уксусного ангидрида, растворяют при нагревании 1 г (2.4 ммоль) 3,3’-(фенилметилен)бис(4а,8а-дигидро-2Н-хромен-2,4(3Н)-диона). Добавляют 0.34 мл (2.4 ммоль) эфирата трёхфтористого бора и кипятят реакционную смесь в течение пяти часов. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают водой.

Получают 0.85 г. (85%) 13-b-Гидрокси-7-фенил-7,7`a-дигидро-6H-пирано[3,2-с:5,6-с’]дихромен-6,8(13bH)-диона, Т_пл> 300°С.

ВЫВОДЫ

1. Обобщены новые данные о синтетических возможностях арилметилбискумаринов, содержащих фармакофорные фрагменты 4-оксикумарина

2.      Ожидаемая реакция с образованием соли тетраборфтората не произошла. В качестве продукта был выделен 13-b-гидрокси-7-фенил-7,7`a-дигидро-6H-пирано[3,2-с:5,6-с’]дихромен-6,8(13bH)-дион

.        Строение синтезированного вещества доказано с привлечением данных элементного анализа

Список использованных источников

1. RDH Murray, J. Medez, С.А. Браун, природные кумарины: Встречаемость в химии и биохимии, New York, 2011

.        М. Maheswara, В. Siddaiah, Г. Lakishmi V. Damu, YK Рао CV Рао, журнал Молекулярного Катализа: Химическая 255 (2012) p. 49-52

.        Л.А. Хейфиц Общая органическая химия, т. 9, М. 1985. с. 61-74

.        Cook, Journal Organic Chemistry 30, 4114 (1965)

6. Шутов Р.В. Журнал общей химии, 2006 г., т.76 №5 с 850-857

7.      Радионова О.А. Журнал общей химии, 2012 г., т.78, вып.1,с.156-157

8. Седавкина В.А. Конденсации ароматических соединений, 1986 г., с.4-33

.   Вишнякова Г., Смирнова Т., Курковская Л. и др. // Изв. ВУЗов. Хим. и хим. тех. 2009. №3. С. 111-113.