Рассмотрение синтезов соединений с пятичленными циклами

Рассмотрение синтезов соединений с пятичленными циклами

Введение

Гетероциклическими называют соединения, содержащие циклы, включающие один или несколько гетероатомов. Это один из самых обширных и важных в практическом отношении классов органических соединений. Наиболее устойчивыми являются пяти- и шестичленные циклы. Они широко распространены в природе, где играют огромную роль. Так же гетероциклические соединения производятся в больших масштабах в промышленности. Вот некоторые из соединений, содержащие пятичленные гетероциклы, которые мы часто используем в жизни:

)        Семикарбазоном 5-нитрофурфурола является фурацилин - средство для полоскания горла.

)        Тиамин - витамин В1

)        Никотин

В данной курсовой работе будут рассмотрены синтезы соединений с пятичленными циклами, поскольку их производные распространены в природе и часто являются промышленными продуктами.

1. Классификация гетероциклических соединений с пятичленными циклами

В зависимости от природы гетероатома различают кислород-, азот- и серосодержащие соединения (Таб. 1). Так же гетероциклические соединения делятся на насыщенные (Таб. 1 -А) соединения и ненасыщенные (Таб. 1-В), т.е. содержащие кратные связи. Существуют и соединения, в составе которых есть одновременно несколько одинаковых или различных гетероатомов (Таб. 2). В зависимости от числа циклических фрагментов в молекуле различают моноядерные - моноциклические соединения (Таб. 1-А, 1-В, 2-А)и полиядерные - содержащие несколько циклов(Таб. 1-С, 2-В).

Таблица 1:

 Тетрагидрофуран      Фуран         <#"822761.files/image007.gif"> <#"822761.files/image008.jpg"> Пирролидин   Пиррол       <#"822761.files/image011.gif"> <#"822761.files/image012.jpg"> Тетрагидротиофен           Тиофен         <#"822761.files/image015.gif"> <#"822761.files/image016.gif"> <#"822761.files/image017.gif"> <#"822761.files/image018.gif"> <#"822761.files/image019.gif"> <#"822761.files/image020.gif"> <#"822761.files/image021.gif"> <#"822761.files/image022.gif"> <#"822761.files/image023.gif"> <#"822761.files/image024.gif"> <#"822761.files/image025.gif"> <#"822761.files/image026.jpg">

2. Методы синтеза моноядерных насыщенных пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом

Все представители этого класса (пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен) получаются из своих ненасыщенных аналогов каталитическим гидрированием.

Каталитическое гидрирование пиррола или 3-пирролина. [1]

Декарбонилирование фурфурола с последуюшим гидрированием образующегося фурана. Катализатор первой стадии - Cu(CrO2)2 или Сu-Аl, Cu-Cr-Al, второй- Ni с добавками Сr. Поскольку в этом методе используется возобновляемый ресурс (растительное сырье), этот метод находит все более широкое применение. Метод получения фурана из фурфурола будет рассмотрен ниже.

Так же как и тетрагидрофуран тетрагидротиофен можно получить гидрированием тиофена при Т = 240-260oС, Р = 0,5-2,0 МПа, используется катализатор дисульфид вольфрама формулы WS2. [2]

Кроме общего метода получения у каждого из соединений существуют свои способы синтеза.

Пирролидин получают циклизацией 1-амино-4-галогенбутанов под действием щелочи.

Или пирролизом гидрохлорида 1,4-тетраметилендиамина ( путресцина) [3]

Тетрогидрофуран производится промышленностью в количестве порядка десятков тысяч тонн в год несколькими способами.

Например, синтез по Реппе реакции. Конденсация ацетилена и его монозамещенных гомологов с альдегидами или кетонами, восстановление до бутандиола, с дальнейшей дегидратацией спирта катализируемой кислотой.

Тетрагидрофуран можно получить окислением n-бутана до малеинового ангидрида, который в дальнейшем подвергается каталитическому гидрогенированию. [4]

Ещё один метод синеза тетрагидротиофена основан на взаимодействие 1,4-дигалогенбутанов с сульфидом натрия при нагревании.[5]

. Методы синтеза пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом

Общий метод синтеза таких гетероциклов основан на использовании в качестве исходных 1,4-дикарбонильных соединений (метод Пааля-Кнорра). Пирролы образуются по схеме:

Аналогично происходит образование фуранов (Z=O) из 1,4-дикарбонильных соединений в кислой среде:

Ограничения метода связаны лишь с доступностью 1,4-дикарбонильных соединений. Если они доступны, то циклоконденсация идет с очень высокими выходами, например:

Очевидно, что использование 1,4-диальдегидов (или их скрытых форм, например, ацеталей) дает возможность получать 2,5-незамещенные фураны [6]:

Аналогично по методу Пааля-Кнорра 1,4 - дикарбонильные соединения реагируют с источниками серы с образованием тиофенов[7]:

Выходы значительно растут при использовании в качестве осерняющего агента реактива Лоуссона.

Ю.К. Юрьев открыл реакции взаимопревращений пятичленных гетероциклов, которые также применяют с целью их получения. Реакция идет в токе сероводорода, аммиака и воды, при высоких температурах, над окисью алюминия. Наилучшие результаты дают превращения фурана. При превращениях пиррола и тиофена выходы новых гетероциклических соединений очень низкие.

Перечисленные выше способы являются общими методами синтеза всех трех пятичленных гетероциклов. Однако для каждого из них в отдельности существуют и специфические методы получения. [8]

В лаборатории пиррол получают пиролизом аммонийной соли слизевой кислоты. Так, слизевокислый аммоний при нагревании превращается в свободную кислоту, которая последовательно дегидратируется, декарбоксилируется и циклизуется с участием аммиака, давая пиррол.

Широко известен метод синтеза фурфурола (фуран-2-карбальдегида) кислотным гидролизом пентозосодержащих полисахаридов, добываемых из доступного природного сырья (оболочки семян, овес, кукурузные початки, капуста, сахарный тростник). Процесс идет с количественным выходом по схеме [9]:

Образующийся фурфурол может быть двумя путями превращен в незамещенный фуран:

Реакция Канниццарро позволяет с хорошим выходом превратить фурфурол в фуран-2-карбоновую кислоту, которая термически декарбоксилируется с образованием фурана (путь А), в результате каталитического декарбонилирования фурфурола (в качестве катализатора используется никель) также образуется фуран (путь В).

Основное сырье для синтеза тиофенов - углеводороды нефтяных фракций С4 и С5. Их получают циклизацией бутана или бутилена в парах серы при 700^оС. По-видимому, на первой стадии происходит хорошо известное дегидрирование углеводородов серой с последующим присоединением сероводорода к ненасыщенным структурам. Способ применим для углеводородов, содержащих не более 5 атомов углерода, для остальных в этих условиях идет крекинг. В промышленности также используют метод получения из ацетилена с сероводородом при 400^оС.

. Методы синтеза конденсированных пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом

Наиболее удобным и распространенным методом построения индольного бицикла служит аннелирование пиррольного кольца к бензольному. Это определяется доступностью, стабильностью и возможностью получения разнообразных функциональных производных бензольного ряда (в основном производных анилина и их синтетических предшественников). К таким методам относится прежде всего синтез Фишера - циклизация арилгидразонов под действием кислых агентов - один из самых известных методов получения широкого круга производных индола.

Под действием кислых агентов происходит изомеризация гидразонов в енгидразины, протонирование енаминного атома азота, [3,3]-сигматропная перегруппировка с разрывом связи N-N и образованием связи С-С, циклизация и ароматизация с элиминированием молекулы аммиака.

Катализаторами реакции Фишера служат многочисленные кислотные агенты различной природы. Так, известно применение протонных кислот (неорганических и п-толуолсульфокислоты в толуоле), кислот Льюиса (ZnCl2, PCl3), спиртовых растворов HCl, SOCl2 и т.п. Метод имеет один недостаток: при использовании в реакции не симметричных кетонов образуется смесь индолов, если заместитель R2 так же имеет а-метиленовую группу. В других случаях направление циклизации можно контролировать выбором катализатора.

Так же индолы можно получить по реакции Бишлера. Метод основан на взаимодействие ариламинов с a-галоген- или a-гидроксикарбонильными соединениями. Процесс усложняется тем, что в присутствии избытка амина и кислого катализатора ариламино кетон может изомеризоваться прежде, чем произойдет циклизация. Это может привести к образованию смеси индолов, если заместители R 1 и R2 не индентичны.

Существует много других доступных методов синтеза, но большинство из них ограничено синтезом определенных групп индолов.[10]

Бензофуран встречается в каменноугольной смоле, но в полупромышленных масштабах его получают циклизацией 2-этилфенола. Так же могут быть получены простейшие алкилбензофураны. Все синтезы простых производных бензофурана включают стадию замыкания фуранового цикла, происходящую по одному из следующих трёх типов: [11]

,3-Бензофуран (I) получают в промышленных масштабах из о-нитроэтилбензола:

Наиболее распространенный метод синтеза бензотиофенов состоит в циклизации орто-замещенных бензолов. Например, 2-ацетилбензотиофен можно получить аналогично соотвествующему бензофурану, как было описано выше.

Так же можно синтезировать из монозамещенных бензолов внутримолекулярной конденсацией по типу реакции Фриделя-Крафтса. Например, получение 3-метилбензотиофена:

Для синтезирования производных изоиндола, изобензотиофена и изобензофурана используют различные реакции циклизации, но ни одна из них не подходит для получения незамещенных соединений. Нестабильные незамещенные гетероциклы лучше всего получать с помощью техники газового пиролиза при пониженном давлении. [12]

5. Методы синтеза пятичленных гетероциклов с двумя гетероатомомами

Не существует широко применяемого метода синтеза имидазольного кольца. Впервые имидазол был получен в 1858 году Генрихом Дебюсом конденсацией глиоксаля с аммиаком и формальдегидом:

Производные имидазола так же можно получить этим методом, действую аммиаком и формальдегидов на производные глиоксаля.

Один из методов получения 2-незамещённых имидазолов является реакция Бредерека, в которой а-гидроксикетон или а-галогенкетон нагревают с формальдегидом.

Взаимодействие а-аминокетонов с тиоцианатами или изотиоцианатами приводит к образованию имидазолтиолов-2 (Синтез Марквальда). Сера легко может быть удалена при окислении. [13]

Имидадолы можно получить из аминонитрилов и альдегидов. Реакция протекает легко, но её применяют только для синтеза 2,4-дизамещенных имидазолов. [14]

В классической методике, разработанной H. Pechmann в 1898 году, пиразол был получен из ацетилена и диазометана. Наиболее общий метод получения пиразолов основан на реакции α, β-ненасыщенных альдегидов с гидразином и последующего дегидрировании.

Недостаток этого метода заключается в том, что несимметричные дикарбонильные соединения или их производные могут давать смеси изомерных пиразолов. Хорошие выходы получаются в реакции а-галогеннокетонов с гидразидом ХСSNHNH2 (Х=SR или NR2). В ходе реакции образуются тиадиазины, которые либо самопроизвольно, либо при обработке кислотами элиминируют атом серы и превращаются в пиразолы. [15]

Некоторые основные методы синтеза оксазолов и тиазолов аналогичны синтезам для фуранов и тиофенов. Таковым можно назвать метод получения оксазолов - реакция Робинсона-Габриеля. Этот метод аналогичен синтезу фуранов дегидратацией 1,4-дикетонов. Метод заключается в в циклодегидратации а-ациламинокетонов. [16]

Некоторые тиазолы (включая незамещенные) получают аналогичным способом реакцией а-ациламинокетонов с пентасульфидом фосфора:

Где: 3-HCO2H; 4-Р2S5

Выше уже был описан синтез Бредерека (реакция а-галогенокетонов с формамидом), как путь получения имидазолов, но в присутствии кислоты интермедиаты могут циклизоваться в оксазолы.[17]

Существует два наиболее широко применяемых метода построения циклической системы изоксазола:

1)      Взаимодействие гидроксиамина с 1,3-дикарбонильными соединениями. Причем из несимметричного карбонильного соединения образуются два изомерных изоксазола.

)        1,3-диполярное циклоприсоединение нитрилоксида к алкенам и алкинам. Этим способом можно получить самые разные изоксазолы варьированием заместителей обоих реагентов.

гетероциклический синтез пятичленный гетероатом

Общие методы получения изоксазолов не могут быть с легкостью применены для синтеза изотиазолов. Тиогидроксиламино-S-сульфонат калия реагирует по карбонильной группе пропаргилового альдегида, который может циклизоваться в изотиазол в присутствии бикарбоната натрия.

Метод получения изотиазолов 1,3-диполярным циклоприсоединением нитрилсульфидов аналогичен получению изоксазолов, но эти реакции более ограничены числом заместителей, которые можно было бы ввести в молекулы.

Изотиазолы также могут быть получены из соответствующих изоксазолов восстановительным раскрытием цикла с последующим превращением в тиоамид и окислительной циклизацией. [18]

Где: 3- H2/ Ni; 4-Р2О5; 5-хлоранил

. Методы синтеза конденсированных пятичленных гетероциклов с двумя гетероатомомами

Почти во всех синтезах индазолов исходными соединениями являются производные бензола. Пиразольный цикл может заключаться одним из четырёх возможных способов:

Большинство индазолов получают замыканием кольца по типу III, поэтому ниже будут приведены примеры этого типа:

1)      Получают индазол и его замещенные из о-гидразинокоричной, o-гидразинобензойной или о-гидразинофенилглиоксалевой кислот.

2)      Циклизацией N-нитрозо-N-ацетил-о-толуидина (получают действием азотной кислотой на N-ацетил-о-толуидина), которая протекает с выделением уксусной кислоты.[19]

Бензимидазолы получают из о-фенилендиаминов или замещенных о-фенилендиаминов и кислот или их производных. Ланденбург первым отметил,что монозамещенные производные о-фенилендиамина при простом нагревании легко переходят в соотвествующие бензимидазолы. Так как моноацильные производные легкодоступны,этот метод является удобным для синтеза бензимидазолов.

Первая стадия реакции сходна с другими реакциями аминолиза карбонильных соединений, когда происходит присоединение группы N-H к карбонильной группе. На этой стадии происходит образование циклического соединения (дигидробензимидазола), которое теряет молекулу воды и переходит в нужный бензимидазол. [20]

Бензоксазол получают взаимодействие о-аминофенола с карбоновыми кислотами и их производными при нагревании. [21]

Бензотиазол получается при нагревании о-аминотиофенола (получают путём расщепления бензотиазолин-2-тиона щелочью при высоких температурах) с ортомуравьиным эфиром в присутствии каталитического количества серной кислоты образуется бензотиазол.

А так же по реакции о-аминотиофенола с хлорангидридами и ангидридами кислот. Промежуточными соединениями являются о-ациламинотиофенолы, которые легко подвергаются циклизации.

Некоторые общие методы, используемые для получения конденсированных систем, приведены ниже:

Методы синтеза бензизотиазолов родственны способам получения моноциклическим системам, в которых связь N-S образуется при окислении. Для метода получения бензизоксазолов, было установлено, что кольцевой атом кислорода образуется из нитро-, а не из карбонильной группы. [22]

. Экспериментальная часть: получение индазола

Индазол получали циклизацией N-нитрозо-N-ацетил-о-толуидина (который был получен действием азотной кислотой на N-ацетил-о-толуидина), которая протекает с выделением уксусной кислоты.

.        Получение N-ацетил-о-толуидина

В круглодонной двугорловой колбе, снабженной магнитной мешалкой и обратным холодильником, растворяли 15 г о-толуидина в 27 мл бензола. Затем осторожно в течение 15 мин приливали из капельной воронки 14,4 г уксусного ангидрида. При этом реакционная смесь разогревалась до кипения. По окончании прибавления уксусного ангидрида смеси давали охладиться. По мере охлаждения содержимое колбы закристаллизовывалось. К смеси добавляли равный объем воды и выпавшие кристаллы отсасывали на воронке Бюхнера, промывали холодной водой. Полученный продукт высушивали на воздухе. Выход 15,4 г (74%)

2.      Получение N-нитрозо-N-ацетил-о-толуидина.

В стакане, снабжённом мешалкой, суспендировали 15,4 г N-ацетил-о-толуидина в 103 мл толуола и смесь охлаждали до 0-5 оС. При интенсивном перемешивании приливали 18 мл концентрированной НCl и, следя за тем, чтобы температура реакционной массы не поднималась выше 5 оС, порциями прибавляли 10,8 г твердого нитрита натрия (Тяга!). После этого содержимое стакана перемешивали ещё 2 час при температуре 5 оС и выливали в 103 мл холодной воды. Толуольный слой отделяли, промывали 26 мл 10%-ного раствора Na2CO3. Водой (26 мл) и в течение 20 мин сушили хлоридом кальция.

.        Получение индазола.

Раствор N-нитрозо-N-ацетил-о-толуидина перенесли в пол-литровую круглодонную колбу обратным холодильником и осторожно нагревали до начала экзотермической реакции циклизации. После прекращения самопроизвольного кипения, смесь нагревали ещё 5 мин. Затем отгоняли с водяным паром большую часть толуола, добавили 20,5 18%-ной HCl и продолжили отгонять остатки толуола водяным паром. Колбу охлаждали, водный раствор гидрохлорида индазола нейтрализовали NH4OH. Выпавший осадок индазола отфильтровывают, промывают холодной водой (20 мл). Перекристаллизовывали из 50 частей воды[23]. Выход: 6,5 г (79%) Тпл= 151^оС

Вывод

В ходе курсовой работы были рассмотрены методы синтеза некоторых гетероциклических соединений с пятичленными циклами. Были описаны общие методы получения группы соединений, синтезы применяемые в промышленности и в лабораториях. Был проведен опыт по получению одного из гетероциклических соединений с пятичленным циклом, а именно, индазола.

В данной курсовой работе было обобщено большое количество методов получения веществ и выбраны наиболее полезные для практического применения.

Список литературы

1.      Моррисон, Бойд. "Органическая химия", (1974 г.) стр. 1022

.        http://www.xumuk.ru/encyklopedia/2/4398.html

.        http://www.xumuk.ru/encyklopedia/2/3368.html

.        http://www.xumuk.ru/encyklopedia/2/4398.html

.        Моррисон, Бойд. "Органическая химия", (1974 г.) стр. 1022

.        http://www.chem.msu.su/rus/teaching/urovskaja/getero.pdf

.        Джоуль, Миллс "Химия гетероциклических соединений" (2004 г.) стр. 368

.        http://www.chem.msu.su/rus/teaching/urovskaja/getero.pdf

.        Моррисон, Бойд. "Органическая химия", (1974 г) стр. 1018

.        Джоуль, Миллс "Химия гетероциклических соединений" (2004 г.) стр. 268-271

11.    Эльдерфилд "Гетероциклические соединения", том 2, (1954 г.) стр. 6

.        Джилкрист Т. "Химия гетероциклических соединений", (1996 г.) стр. 281-283

.        Джилкрист Т. "Химия гетероциклических соединений", (1996 г.) стр. 347

.        Эльдерфилд "Гетероциклические соединения", том 5, (1961 г.) стр. 179

.        Джилкрист Т. "Химия гетероциклических соединений", (1996 г.) стр. 352

.        Эльдерфилд "Гетероциклические соединения", том 5, (1961 г) стр. 243

.        Джилкрист Т. "Химия гетероциклических соединений", (1996 г) стр. 366-367

.        Джилкрист Т. "Химия гетероциклических соединений", (1996 г) стр. 375-377

.        Эльдерфилд "Гетероциклические соединения", том 5, (1961 г.) стр. 136-138

.        Эльдерфилд "Гетероциклические соединения", том 5, (1961 г.) стр. 217

.        Эльдерфилд "Гетероциклические соединения", том 5, (1961 г.) стр. 349

.        Джилкрист Т. "Химия гетероциклических соединений", (1996 г.) стр. 377

.        Пожарский А.Ф. Анисимова В.А., "Практические работы по химии гетероциклов" (1988 г.) стр. 77-78