Заказ дипломной. Заказать реферат. Курсовые на заказ.
Бесплатные рефераты, курсовые и дипломные работы на сайте БИБЛИОФОНД.РУ
Электронная библиотека студента





Я.А. Кац













ЭВОЛЮЦИЯ РЕВМАТИЗМА












Издательство

Саратовского медицинского университета


УДК-616-002.77-02-071-036-08(024)

В монографии представлены результаты длительного систематического изучения эволюции ревматизма и его межприступного периода. Показаны его неоднородность, возможности диагностики и лечения разных фаз. Схожесть клиники маломанифестного ревматизма с ранней пострецидивной фазой межприступного периода, позволили автору рассматривать их с единых позиций. Превалирование в настоящее время маломанифестных, иногда моносиндромных форм ревматизма объясняется с точки зрения общих закономерностей эволюции патологии, которая впервые представлена как результат эволюции всех составляющих патологического процесса в их сложных взаимоотношениях и единстве. Многие вопросы, затронутые автором ( о физиологических и патологических функциональных системах, персистенции и депонировании вирусов и микроорганизмов и их роли при ревматизме, классификация ревматизма и др. ), носят дискуссионный характер.

Для терапевтов, ревматологов и всех интересующихся вопросами эволюции патологии.

Рецензенты:

доктор медицинских наук профессор Н.П.Шилкина;

доктор медицинских наук профессор А.П.Ребров.

Одобрена к изданию Ученым Советом и экспертной комиссией СГМУ.

Текст печатается в авторской редакции.

© Я.А.Кац, 2002.

© Саратовский

медицинский

университет,2002

Список сокращений, используемых в монографии


АБЗ - антибактериальная защита

АВЗ - антивирусная защита

АГ - антиген

АИЗ - антиинфекционная защита

АРА - Американская ревматологическая ассоциация

АСГ - антистрептогиалуронидаза

АСК - антистрептокиназа

АСЛ-О - антистрептолизин - О

АТ - антитело

АФ - активная фаза

АЧМ - абсолютное число моноцитов

ВИД - вторичный иммунодефицит

ИВЗ - измененный вариант заболевания

ИИ - измененный инфект

ИК - иммунные комплексы

ИЛ - интерлейкины

ИМФ - истинно межприступная фаза

ИО - измененный организм

ИФН - интерферон- иммуноглобулин

МО - макроорганизм

МОС - минутный объем сердца

МПП - межприступный период

МСМ - молекулы средней массы

МЧ - микробное число

НИ - неизмененный инфект (исходный клон)

НО - неизмененный организм

НПИЗ - неспецифическая противоинфекционная защита

ОРЛ - острая ревматическая лихорадка

ПАФ - предактивная фаза МПП

ПРФ - пострецидивная фаза МПП

ПФС - патологическая функциональная система

РБТЛ - реакция бласттрансформации лейкоцитов

Рис. - рисунок

РПС - ревматические пороки сердца

РТМЛ - реакция торможения миграции лейкоцитов

СЗПИ - система защиты против инфекций (сочетание АБЗ и АВЗ)

СОЭ - системообразующий элемент

ФАЛ - фагоцитарная активность лейкоцитов

ФАМ - фагоцитарная активность моноцитов

ФАТ - функциональная активность тимуса

ФЕЛ - фагоцитарная емкость лейкоцитов

ФЕМ - фагоцитарная емкость моноцитов

ФИ - фагоцитарный индекс

ФСГО - функциональная система гемодинамического обеспечения

ФСКО - функциональная система кислородного обеспечения

ФСЭО - функциональная система энергетического обеспечения

ФФС - физиологическая функциональная система

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

Эвх - энергия входа

Эвых - энергия выхода

ЭЭЕ - элементарная эволюционная единица

Болезнь не может приспосабливаться

к знаниям врача.

Парацельс


Врач должен приспособитьзнания

к изменяющейся болезни.

Я.А.Кац


ПРЕДИСЛОВИЕ


Название монографии "Эволюция ревматизма" могло быть написано с вопросительным знаком, так как, определенная часть клиницистов, безусловно, имеет несколько иную точку зрения о темпе и характере изменений ревматизма. С другой стороны, в конце названия книги мог появиться и восклицательный знак, отражающий удивление ревматологов и отрицание самой возможности эволюции ревматизма. Что же эволюционирует: этиологический фактор, механизмы повреждения или защиты, клиника ревматизма? Наконец, может быть речь идет об эволюции буквально всех факторов, определяющих названный патологический процесс. Тогда какова причина или причины изменения одного или всех составляющих, каков их характер, взаимосвязь, взаимозависимость? Что определяет темп эволюции, столь сильно меняющий облик заболеваний? Может быть, вообще рассматриваемый процесс не может быть назван ревматизмом, так как он лишь "издали" напоминает классический вариант болезни Сокольского-Буйо. Не пора ли в таком случае, говорить о различных формах и периодах ревматизма и создать классификацию основного процесса, включив в нее стрептококковый, L-формный, стрепкокково-вирусный, вирусный, "бициллиновый" ревматизм или ревматизмы? Наконец, существует ли межприступный период ревматизма и как понимать или трактовать предположение или утверждение Комитета экспертов ВОЗ* о том, что больные, перенесшие острую ревматическую лихорадку, в дальнейшем не рассматриваются как больные в неактивной фазе. Известно желание некоторых авторов рассматривать положение о хроническом течении ревматизма как устаревшее, не разделяющееся современной ревматологией, как и точка зрения о возможном непрерывно-рецидивирующем течении ревматизма (Стулова М. А.,1989). В последние годы, к сожалению, все более отчетливо прослеживается тенденция некоторых авторов рассматривать любые положения, не совпадающие с результатами работ зарубежных ученых, как отставание Российской ревматологии, даже если для этого нужно перечеркнуть исследования ведущих корифеев отечественной ревматологии. Не вступая в ненужную полемику, мы лишь попытались для подтверждения ряда описываемых положений, вызывающих наибольший спор и несогласие, использовать как собственный, так и мировой фактический материал, что делает их, как нам представляется, достаточно убедительными. Однако существование оппонентов по каждой из названных проблем вполне возможно. Именно поэтому нам казалось необходимым и своевременным (а может быть в достаточной степени запоздалым, так как надо было говорить об этих проблемах еще "вчера") рассмотрение указанных вопросов. Демокрит сказал, что "единомыслие создает дружбу". Однако вряд ли единомыслие продвинет науку вперед. Автор отдает себе отчет в возможном отсутствии однозначного решения вышеуказанных вопросов, признает вероятность и правомерность существования личных взглядов и точек зрения, что должно вызвать дискуссию по названным темам. Если такая дискуссия состоится и будет привлечено внимание к незаслуженно "забытому" ревматизму, который уже "показывает" и по нашему твердому убеждению, еще "покажет себя", то автор сочтет возможным признать, что одна из поставленных задач выполнена.

Избран несколько нестандартный стиль изложения научной монографии, что может также вызвать возражения некоторых читателей, в связи с чем автор приносит им свои извинения, так как "раздражать" читателей никак не входило в наши планы, тем более, что это не лучшее состояние для дискуссии, тогда как мы приглашаем к настоящей, доброжелательной беседе, на что автор очень надеется и благодарит каждого ее участника. Несмотря на внушительный по объему список используемых источников литературы, он не включает многие работы как прошлых, так и последних лет, что еще в большей степени увеличило бы объем монографии, вынужденно ограниченный, по известным причинам.

Сбор обширного материала для монографии проводился в Саратовском медицинском университете на кафедре факультетской терапии лечебного факультета, сотрудники которой своим пониманием и доброжелательным отношением сделали возможным выход в свет данной работы. Огромная признательность за долгое терпение и помощь моей супруге Людмиле Савельевне.

Оригинальный материал, используемый в монографии, был получен лично автором или в соавторстве с сотрудниками кафедры факультетской терапии Саратовского медицинского университета (профессором Н.А. Ардаматским, профессором А.П. Ребровым, доцентом Г.К. Бутковским, доцентом Л.Н. Владимировой, ассистентом Ю.М. Ивановым) в течение 1970-1995 гг. Особая благодарность и признательность сотрудникам клинической и биохимической лабораторий факультетской терапевтической клиники Саратовского медицинского университета, сотрудникам и заведующему отделом электронной микроскопии Центрального кожно-венерологического института г.Москвы, доктору медицинских наук профессору В.В.Делекторскому, заведующему отделом электронной микроскопии Российского противочумного института Микроб, доктору медицинских наук профессору Н.П.Коннову за обучение методам электронной микроскопии и работе на электронном микроскопе, постоянные высококвалифицированные консультации и верификацию наших материалов. Работа на электронном микроскопе во многом состоялась и благодаря активному участию инженера С.Н.Шевалдина, которому мы также вырвжаем большую признательность.

Монография не увидела бы свет без постоянного направляющего и стимулирующего воздействия академика МАН ВШ профессора Вячеслава Федоровича Киричука и академика АМТН профессора Николая Андреевича Ардаматского, а в последние годы заведующего кафедрой факультетской терапии лечебного факультета профессора Юрия Григорьевича Шварца, создавшего благоприятные условия для завершения работы.


ВВЕДЕНИЕ


Эволюция мира, раскручивающаяся природой по спирали, имеет свои особенности, как в «диаметре» составляющих звеньев, так и в расстоянии между ними. За каждым из этих параметров стоят глубокий смысл и содержание.

Эволюция. ... эволюция.

Человечество, видимо, со дня своего возникновения интересовалось историей своего развития. В последние десятилетия ощущается нарастающее внимание к проблемам эволюции: эволюции клетки, органа, организма, мира (Горбань А.Н. и др., 1988; Жданов В.Н. 1990; Кузьмина Н.Н., Шох Б.П. и др., 1994; Фрей-Вислинг А., 1976; Трумэн Д.., 1976; Левонтин Р., 1993). Наша задача, с одной стороны, усложняется, так как мы должны рассмотреть эволюцию не просто организма, а больного организма. С другой стороны, ограничивая себя одной нозологией - ревматизмом, может показаться, что мы в значительной степени упростили задачу. Однако все зависит от того пространства, в пределах которого рассматривается даже часть проблемы. Нам представляется, что понять эволюцию ревматизма невозможно, не затронув следующих вопросов:

эволюции причинного фактора, определяющего возникновение заболевания;

развития и изменений самого человека, его окружения за тот же период;

взаимодействия причины с человеком и его окружением, безусловно, меняющегося во времени, причем, продукт этого меняющегося взаимодействия - болезнь, которая, в таких условиях также может изменяться до неузнаваемости, так как в процессе участвуют не только этиологический фактор и организм, но внедряются дополнительные факторы внешней среды, которые не только сами подвержены изменениям, но в каждый конкретный момент являются то катализаторами, то ингибиторами первичного взаимодействия между микро- и макроорганизмами.

Таким образом, всякое рассуждение об эволюции заболевания сегодня, завтра станет историей. Отсюда понятна сложность, с которой сталкивается каждый, стремящийся увидеть прошлое, понять настоящее и прогнозировать будущее. Нам кажется крайне важным привлечь внимание клиницистов, ревматологов к тому, что критерии диагностики заболевания должны изменяться синхронно с его эволюцией, что сегодня нельзя подходить с меркой вчерашнего, иначе заболевание не будет узнано и создастся ложное представление о его исчезновении или редкой встречаемости, о победе над ним. В этом отношении ревматизм является ярким примером. Еще в 50-60-е годы наблюдательные клиницисты говорили об эволюции ревматизма (Куронов А.И., 1966; Кассирский И.А., 1966; Нестеров А.И., 1970). В последние годы вновь появляются работы этой тематики (Кузьмина Н.Н., Шох Б.П., 1995 и другие). Однако чаще всего в этих исследованиях фиксируется факт изменения клиники ревматизма, что, безусловно, является крайне важным и необходимым для практикующего врача. В то же время причины этой эволюции, как правило, не выявляются и не рассматриваются, а отсюда не формируется общее представление об изменении заболевания в целом. Это создает условие для появления ситуаций, в которых диагноз ревматизма заменяется то инфекционным миокардитом, то тонзилло-кардиальным синдромом, инфекционно-аллергическим миокардитом, недифференцированным коллагенозом и т.д. Не подвергая сомнению профессионализм врачей, делающих подобные заключения, хочется лишь заметить, что в целом ряде случаев за ними скрывается "неузнанный ревматизм, при диагностике которого не используются изменившиеся критерии. Сложность изучения меняющейся картины ревматизма, как и любого другого заболевания, заключается еще и в том, что, с одной стороны, надо учитывать и видеть естественный ход изменения заболевания, с другой - "искривление" этого пути под влиянием наших лечебных воздействий, экологии внешней среды и т.д. В биологии широко распространен прием, который позволяет рассматривать естественные процессы, как будто они искусственные, спроектированные для достижения некоторой цели. В нашем случае скорее подойдет обратный прием: рассмотрение естественной эволюции ревматизма, естественного, но измененного процесса, эволюции нарушенной и (или) ускоренной человеком. Однако, понятие "ускоренная" эволюция очень близко по смыслу к термину революция. Вот почему так трудно, но необходимо согласовать полученные знания об относительно быстрых (действительно, революционных) изменениях микробов и вирусов с изменениями макроорганизма и клиникой заболевания. Выявление связи изменений заболевания с этиологическим фактором позволяет понять и, в определенной степени, предсказать возможные изменения клинических форм и течения болезни. При этом мы осознаем, что хотя будущее зависит от настоящего, но не только от того, как это настоящее было достигнуто. Другими словами, далеко не только Марковские процессы творят эволюцию. Если, в одних случаях, мы считаем, что клиника ревматизма, например, зависит от изменения первопричины (стрептококка, перехода его в L-форму, сочетанного воздействия стрептококка и вируса), то в других первопричина неизменна, но изменилась внешняя среда или макроорганизм (радиация, предшествующие инфекции, врожденные или приобретенные иммуннодефициты и т.д.) или произошли изменения всех участников процесса. Наверное, следует привыкнуть к мысли, что со времени появления Homo sapiens, последний стал активным участником своей эволюции, ускоряя или замедляя ее ход. Люди во многом определяют свое индивидуальное и коллективное будущее, вмешиваясь в биологическую эволюцию, эволюцию болезней человека. Рассматривать эволюцию ревматизма необходимо с позиций системного подхода. В данном случае системообразующий фактор представляется взаимовыгодной целенаправленностью изменений, способствующих постоянному и устойчивому экологическому равновесию и взаимному сохранению в природе системы: микроорганизм (b-гемолитический стрептококк) - человек (носитель или больной) - окружающая среда. Именно поэтому в дальнейшем будет предпринята попытка рассмотрения всех звеньев этой системы в их индивидуальной и взаимоотношенческой эволюции, результатом чего является "смягченная клиника" и более благоприятный прогноз современного ревматизма. Другими словами, имеющиеся изменения клиники и течения ревматизма не случайны, а обусловлены основными общебиологическими закономерностями. Отсюда явствует, насколько важно уметь диагностировать изменившийся процесс, а, с другой стороны, - правильное осторожное направление лечебной деятельности врача, непротиворечащее законам эволюции. К сожалению, наши воздействия довольно часто не учитывают эти законы, а направлены лишь на какое-либо одно звено системы, без должного анализа и прогнозирования изменений структуры и функции системы в целом. Например, часто оголтелый, неоправданный многолетний удар бициллином по стрептококку не может не отразиться на "стрептококковом окружении", и не только на организмах угрожаемых и больных ревматизмом, но и на всей биологической экосистеме: микроб - хозяин. Вряд ли стремление уничтожить первое, приведет к выживанию второго. Скорее, если и можно говорить о положительном эффекте, то лишь о временном, ближайшем эффекте, но не о пользе в отдаленном будущем. Весы природы стремятся к равновесию... Уничтожить целую природную "нишу", - значит сделать невидимый шаг, запустить непредсказуемый механизм, который в конечном итоге может привести человечество к самоуничтожению.

С общебиологических позиций природа и эволюция ревматизма являются частным проявлением органической эволюции мира. Вскрытие же факторов, ускоряющих или замедляющих естественный процесс патоморфоза, должно помочь не только увидеть изменившееся "лицо" болезни, но и понять природу этих изменений и определить пути возможного осторожного вмешательства в естественный ход ее развития.

Особое внимание следует уделить вопросу гетерогенности ревматизма, рассматривая каждую форму ревматизма как результат эволюционного процесса. Большое значение имеет и проблема межприступного периода в течении хронической ревматической болезни, когда происходят, хотя порой и незаметно, накопление и фиксация изменений, происшедших в остром периоде, когда организм пытается установить равновесие между нападением, защитой и компенсацией разрушенного. Такой подход открывает возможность по- иному взглянуть на вопросы диагностики межприступного периода, реабилитации и профилактики ревматизма.


I. НЕКОТОРЫЕ ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ЭВОЛЮЦИИ


Эволюция (лат. evolutio - развертываю)- это развитие организмов во времени или процесс постепенного преобразования жизни на Земле, в обычном смысле понимается как развитие мира в исторически значимый период времени. В основе эволюции лежат движущие силы и общие закономерности живой природы, составляющие теорию эволюции - современные представления о происхождении жизни. Затрагивая все живое на Земле, эволюция приводит к появлению изменений существующих и новообразованию структур буквально на всех уровнях живой природы. В последние годы появились самые разнообразные определния эволюции и подходы к ее изучению. В частности, В.И.Бодякин в 1998 году опубликовал своеобразный, исключительно ёмкий информационный подход, где эволюция рассматривается с точки зрения саморазвития структур некой предметной области (ПО), а появление качественно новых характеристик идет как необратимо направленные статистически закономерные изменения. Причем, под ПО он понимает некоторую материально реализуемую систему, способную познавать саму себя (антропный принцип), через системы, оперирующие интелектуально информационным ресурсом. Система (S) рассматривается как квазиустойчивая совокупность взаимодействующих объектов и связей. Все, что управляется некоторой единой целевой функцией, и все, что с ней не конфронтирует, - это и есть динамическая S - система. При всей сложности изложения (для неискушенного читателя) и необычности представлений автора, следует отметить важное для биологов рациональное зерно в данной теории, заключающееся, как нам думается, в попытке развить и представить на новом уровне основные мысли, заложенные в теории Бауэра, к которой мы еще неоднократно будем обращаться.

Когда мы пытаемся рассматривать изменения каких-то конкретных явлений или процессов в течение длительного отрезка времени, то появляются словосочетания типа: эволюция микроорганизма, морфогенез и эволюция, эволюция функции и т.д. Другими словами, эволюция может в одно и то же время рассматриваться как в широком, так и в более узком плане. Однако, в любом случае, анализируя проблему эволюции, необходимо определить ключевые моменты теории, которые подлежат обязательному обсуждению. Стало традицией связывать появление и развитие эволюционного учения с именем Чарльза Дарвина, который своими работами доказал, что эволюция - достоверный факт развития природы. В 1999 году мир отмечал 190-летие со дня рождения Чарльза Дарвина и, несмотря на то, что наблюдения и выводы, сделанные им, легли в основу развития ряда естественных наук, в частности, биологии и генетики, отношение к его наследию никак нельзя назвать однозначным, и многие положения его теории подвергаются сомнению и пересмотру. Справедливости ради, надо отметить, что и при жизни у Ч. Дарвина имелось достаточное количество оппонентов, хотя мысли, нашедшие отражение в его теории, высказывались задолго до него. Не должны быть забыты мыслители древности и, прежде всего, Гиппократ и Аристотель. Последний для объяснения процессов эволюции предложил целевой принцип, который использовался как биологами функционального направления, типа Жоржа Кювье, так и многими другими эволюционистами прошлого и настоящего, в частности теми из них, которые рассматривали эволюцию как приспособительный характер развития. Касаясь истории эволюционного учения, следует отметить, что вслед за античными учеными французский эволюционист Бенуа Де Молье (1655-1738) считал, что "чудище", созданное природой, проходит проверку на жизнеспособность и погибает, не выдержав естественного отбора, т.е. за 120 лет до Дарвина он говорил, что отбор формирует новый организм. В 1751 году Пьер-Луи-Мопертюи (1698 -1759) сформулировал концепцию эволюции, в основе которой, кроме действия естественного отбора и изоляции, был положен принцип появления "внезапных наследственных изменений". В своей монографии "Система природы" (1751) Пьер-Луи-Мопертюи к гиппократовскому смешению женской и мужской "семенных жидкостей" добавил положение о плавающих в них "частицах", которые несут определенный признак организма, а объединяясь, формируют зародыш. Чем это не начало генетики, если признать, что устойчивые "частицы", передающиеся зародышу, а затем после формирования взрослого организма через его "семенную жидкость" потомству - прообраз генов. Тем самым, он в какой-то мере примирил реформистов, которые выдвигали идею предсуществующих наследственных детерминант и эпигенетиков, которые говорили о самосборке и усложнениях зародыша в ходе развития. Историю современного эволюционизма, как правило, начинают с Жоржа Луи Бюффона, который в своей 36 томной "Естественной истории" (1749) заявлял о том, что все "собаки могли иметь естественного предка, как и то, что лошадь постепенно деградируясь, превратилась в осла". Однако наиболее выдающимся предшественником Ч. Дарвина следует все же считать Жана - Батиста Ламарка (1744 - 1829), чья "философия зоологии" появилась в год рождения Ч. Дарвина, т.е. в 1809 г. В основе ламарковского эволюционизма лежит идея прогресса и идея приспособления к среде путем упражнения. При этом одним из стимулов эволюции Ламарк считал начало активной жизни. "Бег - удлиняет ноги, битва оленей и других аналогичных животных - развивает рога и т.д.. Основные положения своей философии развития Ламарк сформулировал в четырех законах: "Первый закон. Жизнь своими собственными силами непрерывно стремится увеличить объем всякого наделенного ею тела и расширить размеры его частей до предела, ею самой установленного". Второй закон включал в себя идею "образования нового органа в теле животного", что являлось, по его соображениям, "результатом новой появившейся потребности, которая продолжает оставаться ощутимой, а также нового движения, порожденного и поддерживаемого этой потребностью". Третий закон. "Развитие органов и сила их действия всегда соответствуют употреблению этих органов". Четвертый закон. "Все, что было приобретено, запечатлено или изменено в организации индивидуумов, в течение их жизни сохраняется путем воспроизведения и передается новым индивидуумам, испытавшим эти изменения". По-видимому, во времена Ламарка вера в наследование приобретенных признаков имела широкое распространение. Так, Дидро считал, "что, если у людей в течение многих поколений отрубать руки, то в конце - концов рубить будет нечего, так как поколение будет рождаться без рук.

Дополнительным основанием четвертого закона Ламарка послужило весьма типичное для того времени представление о всеобщей гармонии мира. В такой философии нет места случайному, поэтому нельзя представить совершенно спонтанное возникновение каких-то новых целесообразных свойств. По существу лишь Дарвин оказался первым исследователем, который ввел в биологию понятие случайного. В качестве основной модели эволюционного сдвига Дарвин использовал опыт селекционеров, которые в процессе своей деятельности проводили отбор особей, несколько отклоняющихся от большинства в направлении, нужном селекционерам. Эти изменения нередко передаются по наследству, поэтому продолжительный отбор в конце концов существенно изменял средние свойства особей. Совершенно ясно, что селекционер в специальных условиях для проявления измененных признаков наследственной изменчивости не создавал, следовательно, она возникала самостоятельно. Представление о спонтанно возникающей наследственной изменчивости по различным признакам Дарвин перенес на естественные популяции.

Если сам факт эволюции, т.е. изменение видов во времени, и идея естественного отбора получили быстрое всеобщее признание, то весьма не понятным оставался для современников Дарвина источник наследственной изменчивости. Господствующее представление о наследственности как о какой-то жидкости, которая при оплодотворении, смешиваясь от обоих родителей, делала непонятной фиксацию признаков полезных для особи, т.к. полезное свойство при скрещивании потомка с другими обычными особями разбавлялось в два, четыре и так далее раз и, следовательно, в последующих поколениях должно было исчезнуть. Этот аргумент был использован физиком Ф. Дженкином для опровержения положения Дарвина. Однако, критика дарвинизма на этом не закончилась. Относительные возражения появлялись при рассмотрении теории изменчивости, т.к. неопределенность направления характера изменчивости, который вытекал из положения Дарвина, могла послужить выводом о том, что изменчивость не носит приспособительного характера. Против этого выступили даже наиболее правоверные последователи Дарвина. Так, немецкий дарвинист Э.Геккель (1834 - 1919) считал, что изменения среды должны вызывать адекватную наследственную изменчивость. Наследственная изменчивость, по его мыслям, являлась результатом действия среды (климат, питание и т.д.). Другими словами, это очень напоминало теорию Ламарка. Сегодняшняя наука приблизилась к пониманию причин индивидуальных изменений организмов, вскрыв сущность противоречий в дарвинском определении естественного отбора, когда отождествлялись понятия приспособленных и сильнейших. Естественный отбор , выделяя и сохраняя исходную структуру индивидуума, ведет не к приспособленчеству отдельных существ, а к сохранению уникальности их видов, вопреки выводам Дарвина о его целесообразности. Ошибка Дарвина и его последователей заключалась в переоценке "творческих" возможностей самого естественного отбора. Эта слабость ортодоксального дарвинизма была преодолена крупнейшим современным эволюционистом М. Кимурой, который дополнил теорию естественного отбора своей "теорией нейтральности", согласно которой большинство изменений в популяции связано с мутациями, которые не оказывают влияние на приспособление организмов. Изменения же заключаются в случайных, но идущих с постоянной скоростью заменах азотистых оснований в ДНК, причем, преобладающее число таких замен селективно нейтрально. Следовательно, эвоюция на молекулярном уровне заключается в замене одних нейтральных генных аллелей другими, но также нейтральными.

Против основных положений ламаркизма выступил А. Вейсман (1834-1914). Он доказал, что в связи с ранней обособленностью зародышевой клетки от соматических клеток организма искусственные упражнения любого "соматического органа" физически не могут быть учтены хромосомами половых клеток. В связи с этим такая индивидуальность опыта особей не может наследоваться. Тем самым Вейсман возродил теорию дарвинизма, в связи с чем возник так называемый неодарвинизм.

Однако, в начале ХХ века в связи с успехами новой науки - генетики как для неоламаркистов, так и для неодарвинистов встала проблема, как все-таки возникает наследственная изменчивость, т.к. ни одной, ни другой теорией объяснить возникновение изменчивости, передаваемой по наследству, не представлялось возможным. Начало научного объединения генетики и дарвинизма положили двое ученых Ч.Харди и В.Вайнберг, которые в 1908 году сформулировали закон, суть которого сводится к тому, что частоты встречаемости генов в бесконечно большой панмиктической популяции (свободное скрещивание особей в пределах популяции) без давления со стороны каких-либо внешних факторов стабилизируется уже после одной смены поколений, т.е. накопленные наследственные изменения в генофонде популяций бесследно не исчезают, частоты встречаемости генов постоянны.

В 1926 году С.С. Четвериков, исходя из закона Харди-Вайнберга, показал, что гетерогенность в популяциях создается в результате спонтанных мутаций, которые в них всегда присутствуют. Однако при наличии малых популяций, господствующими являются так называемые генетико-автоматические процессы, представляющие собой дрейф генов (Дубинин Н.П., Мурашев Д.Д.,1975), изменяются частоты встречаемости генов, устраняются гетерозиготы и появляются гомозиготы. Если же дрейфует летальный ген, то это ведет к вымиранию популяции. И только в 30-40-х годах, когда произошло слияние генетики с неодарвинизмом и возникла, так называемая, "синтетическая" теория эволюции, был найден способ дать приемлемое объяснение эволюционным сдвигам, так как выяснилось, что любая природная популяция обладает значительным запасом генетической изменчивости, и поэтому она готова к действиям естественного отбора в любых направлениях. Таким образом, современная "синтетическая" теория эволюции есть результат последовательного развития классического дарвинизма, который переосмыслен в связи с достижениями генетики. В то же время ее создание способствовало не только сближению эволюционных и экологических представлений, но и изучению экологических механизмов в микроэволюционных процессах, протекающих под воздействием естественного отбора внутри видов, ведущих к видообразованию и смене, адаптированной к новым условиям.

Для теоретической и практической медицины имеет большое значение понимание эволюции как здорового, так и больного организма. Нам представляется, что медицина , хоть и внесла свою лепту в понимание эволюции изменений больного организма во времени, но еще далеко не научилась направлять эволюцию в нужное русло, помогая ослабленным больным миновать естественный отбор. В этом отношении очень большую пользу может принести синтез эволюционных и ряда экологических представлений и создание единого эволюционно-экологического подхода в изучении проблем жизни. Широкие возможности и плодотворность эволюционно-экологического подхода в изучении механизмов взаимоотношений антропогенных и природных факторов развития продемонстрированы работами И.И. Шмальгаузена. Он создал учение об эпиморфной эволюции, которая может рассматриваться как эволюционно-биологическая основа для конкретизации положений теории антропогенеза. В последние годы рядом исследователей (Шварц С.С., 1982; Ойгу Ю., 1975 и др.) показано, что изменение экологической структуры популяций ведет к существенным изменениям ее генетического состава. Это становится еще более значимым, если признать, что "каждый признак организма подвержен влиянию всех генов, и каждый ген влияет на все признаки" (Э.Майер, 1974). Следовательно, ген по отношению к развитию выступает как целостный фактор, а не как набор независимых и жестких программ поведения отдельных клеток. Можно считать доказанным появляющуюся время от времени под влиянием самых разнообразных причин некомплементарность цепей ДНК, благодаря которым "тлеет эволюционное развитие всего живого на земле (так называемые "мисс - метч гены")". То есть, если начать рассмотрение эволюции с субклеточного уровня, то мы должны помнить о наличии как "мисс -метч" генов, так и о геноме клетки, в котором находится система коррекции ошибки синтеза ДНК. В центре внимания должны быть группы "протекторов" и "супрессоров" клеточной трансформации, ростковые факторы, мембранные рецепторы и различные подмембранные белки, передающие сигналы на ферменты, переносящие фосфатные группы, что приводит к активации белковых молекул.

Сигнал по каскаду передается в ядро, где происходит фосфорилирование так называемых транскрипционных факторов, которые индуцируют транскрипцию генов, необходимых для деления клетки. Задача же особых белков заключается в том, чтобы отыскать участки несоответствия цепей, включить и активизировать каскад ферментов, осуществляющих эксцизию поврежденного участка, а затем восстановление возникающего дефекта. Причем, такая система существует как в клетках микроорганизмов, так и млекопитающих. Различие лишь в том, что ферменты "мисс - метча" у бактерии "вырезают" 13 нуклеотидов, а в клетках макроорганизмов более трех десятков звеньев цепи ДНК". Понятно, что от слаженности работы этого механизма зависит, быть или не быть, в конечном итоге, измененной бактерии, (например, L-трансформации), раковой клетке, или мутация не проявится. В норме трансформация сама по себе не является катастрофой для клетки или макроорганизма, так как начинает функционировать система коррекции, и мутация либо будет ферментативно исправлена, либо клетка подвергнется апоптозу. Если же система "мисс - метча" или "протектора" не сработает, то может развиться каскад патологических процессов, начиная от рака легкого, кончая изменением иммунного статуса, развитием системного заболевания и т.д. Эти данные следует иметь в виду, когда рассматривается эволюция как макро, так и микроорганизмов. Ведь эволюцию можно представить как очень длинную цепь онтогенезов, поэтому новизна просто обязана возникать как изменение в индивидуальном развитии. Онтогенез определяется в настоящее время как индивидуальное развитие организма, включающее совокупность последовательных морфологических, физиологических и биохимических преобразований с момента зарождения до смерти. У человека онтогенез подразделяется на пренатальный или антенатальный (до рождения), и постнатальный (после рождения). Складывается ситуация, когда исследования онтогенеза (эволюция индивидуума) в основном заканчиваются изучением морфогенеза (возникновение новых форм и структур в индивидуальном развитии организма, причем, чаще всего на этапах эмбрионального или раннего постнатального периода), но человек живет дальше, развивается, болеет, выздоравливает или умирает. Ясно, что развитие в условиях нормы и патологии идет по-разному. Как патология в детстве оказывает влияние (и какое?!) на дальнейшее развитие индивидуума в ближайшем и отдаленном будущем? Почему и когда заканчивается действие законов развития эмбриона (эмбриогенеза) и начинают действовать новые законы постнатального развития? Насколько они "новые", не продолжается ли действие законов эмбрионального развития? Если да, то какие и как долго? Как на них действует окружающая среда? и т.д. Одним словом, какие из общих законов развития действующих до, во время и после рождения ребенка функционируют и какие приходят им на смену и на каком этапе? Как и какая пренатальная и постнатальная патология изменяет или вмешивается в детство, в действие образующих законов развития, искажая ход эволюционного развития? Как "искаженная эволюция организма - патологическая эволюция" сказывается на существовании индивидуума, на развитии и проявлениях конкретного заболевания? Каково значение патологического онтогенеза для филогенеза? Эти и другие аспекты биологии взрослого человека, и особенно патологии, практически не изучены или изучены недостаточно. Понятно, что задавать вопросы легче, чем на них отвечать. Но иногда очень полезно их поставить. Дальнейшее изложение материала будет во многом происходить с учетом этих вопросов.

Историю развития организма можно представить как результат взаимодействия генов и среды. Следовательно, фенотип вбирает в себя все, что может быть наследовано, развито и изменено на протяжении жизни и в каждый конкретный момент под влиянием окружающих и внутренних сред. Другими словами, мы сами и среда создаем свой фенотип на фундаменте генотипа. Однако гены не могут определять полностью фенотип, хотя некоторые признаки, напрямую связанные с генами, полностью выделяют человека из среды, определяя его конкретную индивидуальность, не изменяющуюся до конца жизни независимо ни от каких воздействий на него. Таких признаков очень немного, значимость их полностью для организма не раскрыта, но уже сейчас видна необходимость их тщательного изучения. Человек с генотипом, обусловливающим группу крови "А", всю жизнь будет являться носителем именно этой группы, независимо от среды или от болезни. Но вот круг болезней, чаще всего встречающихся у лиц группы крови А, существует, и сейчас имеются определенные подходы к объяснению этого феномена, как не случайного, а строго детерминированного. Однако эти факты ни в коей мере не могут обосновать заключение о фатальной зависимости человека как в "программе развития эгоистических генов" Ричарда Доуэнса, которые формируют "неуклюжих роботов", управляемых особыми генами "тела и ума". Программа жизни, или программа развития должна пониматься как действие сложной самоорганизующейся и саморазвивающейся системы, связанной с вполне определенными, хотя и не до конца понятыми закономерностями. В этом отношении весьма показательно развитие нашего представления о закономерностях биологического морфогенеза. Вопросы о природе морфогенеза, движущих силах и системе управления столь сложного процесса и сегодня во многом остаются без ответа. В то же время динамика взглядов от Аристотеля, Ж.Бюффона, П.Мопертью и Г.Менделя, К.Э.Бэра,Ч.Дарвина и Э.Геккеля, Вильгельма Ру и Г. Лейбниц, К.Ф. Вольфа и Ф.Мюллера, А.И. Северцова и Г. Дриша к позициям, не укладывающимся в русло однозначного детерминизма, которые были высказаны А.Г. Гурвичем, П. Вейссом, И.И. Шмальгаузеном и К. Уоддингтоном показывает, какими сложными путями шла наука, прежде чем обозначились более широкие подходы, связанные с развитием системного мышления и возникновением нового синтетического научного направления - синергетики, принципы и понятия которого внесли достойный вклад в развитие разных наук и, в частности, во многом облегчили понимание фундаментальных характеристик морфогенеза (Николис Г., Пригожин И., 1979; Эбелинг В., 1979; Хаккен К.,1980; Белоусов Л.В., 1980,1987).

В соответствии с основными задачами, поставленными автором, мы сочли необходимым привести некоторые вышеописанные данные из истории возникновения эволюционного учения с тем, чтобы показать, что несмотря на многовековую мечту человечества познать природу возникновения и эволюцию жизни на земле, оно продвинулось в истинном понимании этой проблемы сравнительно недалеко. Однако значимость самой постановки вопроса и создание эволюционного учения трудно переоценить, так как оно послужило толчком, особенно в последние десятилетия к рождению многих научно-методических направлений, которые, решая свои проблемы, помогают рассматривать некоторые вопросы эволюции с разных сторон. Интеграция их в единую теорию эволюции - дело будущего. Сегодня же знание их необходимо для решения, хотя и частных, но очень важных вопросов жизни и здоровья человека. Развитие различных направлений эволюционного учения привело к возникновению, в частности, мысли о необходимости создания единой теории патологии, где бы рассматривались общие закономерности возникновения и развития заболевания. Интегральная теория общей патологии требует взаимопроникновения методов изучения как общего в частном, так и частного в общем. Такая теория должна быть построена с учетом последних достижений века и впитать в себя массу теоретико-методологических направлений и, прежде всего, кибернетику, синергетику, законы Бауэра, системогенеза и т.д. Общеметодологическая проблема создания новой теории эволюции и, в частности, теории эволюции патологии упирается в необходимость совместной работы специалистов многих наук и профессий, объединенных, с одной стороны, общей перспективой, а с другой стороны, - видением собственной цели и задачи в стройной иерархии систем познания эволюции. Таким образом, решение задачи возможно лишь при условии, во-первых, конкретной формулировки конечной цели, а, во-вторых, построения четкой иерархии и последовательности задач, подлежащих решению. Естественно, что подобное может быть осуществлено только при наличии нового мировоззрения, каковым является системный подход с системным анализом и кибернетический образ мышления. Применение к биологическим системам понятий информации и управления, кибернетической методологии содействует постановке и разработке многих вопросов эволюционного развития. Объединение системного подхода, системного анализа и синергетики позволили совершенно по-новому подойти к решению многих вопросов биологического морфогенеза. В частности, исходя из принципов синергетики, доказывается, что в живой клетке, на молекулярном уровне, должны существовать чисто неравновесные структуры, поддерживаемые непрерывным потоком энергии, что согласуется с законом об устойчивом неравновесии Бауэра Э.С. (1935), который, как и А.Г. Гурвич (1944) несколько позднее, по-своему, постулировали их существование. Мы еще вернемся к значимости этих работ, здесь же хотелось бы обратить внимание читателя на некоторые другие, как нам кажется, важные научно-методические направления.

На основе современных научных данных о некоторых вопросах жизнедеятельности целостного организма, решаемых с позиции единого и фундаментального принципа гармонии и симметрии, зародилось новое научное направление - функциональная биосимметрика, возникшая на стыке двух дисциплин - биосимметрики (Урманцев Ю.А., 1970, 1974) и биоритмологии. Функциональная биосимметрика изучает симметрию и законы ее применения, приложенные к динамике изменений функционального состояния организма, т.е. симметрию движений, процесса и их изменения во времени, т.е. изменение скорости и функционально-динамических реакций и процессов.

Композитор и исследователь гармонии М.А. Маротаев (1975,1978), на основе разработанной им теории качественной симметрии, обнаружил ряд новых и важных числовых связей и закономерностей гармонической пропорциональности. Определяя гармонию как принцип целостности и как закон устойчивости, он тем не менее делает, на первый взгляд, парадоксальный вывод о том, что гармония основывается на нарушенной симметрии. При этом следует иметь в виду современное толкование симметрии как качественной симметрии, т.е. представляющей собой группу преобразований, обобщенных в четырех пропорциях: гармонической, геометрической, арифметической, "золотом" сечении пропорции.

Таким образом, с этих позиций становится понятным, что точной симметрии в реальных предметах, объектах и процессах практически не существует. Например, различие симметрии правой и левой рук, функциональных различий полушарий мозга, правых и левых отделов сердца, состояние биоритмов и т.д. Здесь вновь отчетливо просматривается действие закона и принципа "устойчивого неравновесия" биологических систем, определенное Э.С. Бауэром.


II. ЭВОЛЮЦИЯ НОРМЫ И ПАТОЛОГИИ (БОЛЕЗНЕЙ)


На первый взгляд рассмотрение вопросов эволюции в монографии, посвященной ревматизму, выходит за рамки основной тематики. Однако в более широком аспекте они, несомненно, к ней относятся.

В настоящее время проблемы жизни и здоровья человека являются центральными в теории современного познания. Человек в эволюционном плане видится как биологическое существо, которое представляет целостную, во многом открытую, подвижную и самоуправляющуюся систему, подчиняющуюся законам биологического развития. Информационно-биологическое направление исследования позволяет с разных сторон рассмотреть процесс эволюции такой сверхсложной системы живого и мыслящего существа, каковым является человек. В то же время нам хотелось показать, что изменчивость как здорового, так и больного человека сводить только к биогенетическому закону вряд ли целесообразно, т.к. можно не увидеть много других закономерностей эволюции болезней. Желание рассмотреть некоторые вопросы последней обусловило необходимость акцентировать внимание на эволюции, которая в определенных случаях принимает не плавный, равномерный, а скачкообразный, пульсирующий характер. Нам представлялось необходимым до описания картины "измененного ревматизма" рассмотреть некоторые причины процессов, приведших к такой эволюции с общебиологических позиций, и закономерную направленность таких изменений. У читателя может возникнуть естественный вопрос: насколько правомерно и своевременно писать о теории эволюции болезней или эволюции патологии, когда нет общепринятой теории эволюции нормы или здоровья, когда фундаментальные теоретические проблемы, если и рассматриваются, то лишь "в рамках узкой специализации" (Петленко В.П., 1996). Однако нам представляется возможным рассмотрение этих вопросов воедино и именно сейчас, т.к. необходимо помочь практическому врачу увидеть и понять причины изменений клинической картины, характера и течений ряда болезней.

Практика требует ускорить теоретические обобщения. В данном случае имеется совпадение основного побуждающего и эволюционирующего факторов, каковыми являются изменчивость, причины, их направленность, характер и частота, причем хотелось бы увести читателя от абсолютизации и сложностей описания различных моделей эволюции, а, показав значимость понимания эволюции в широком плане, продемонстрировать и сосредоточить основное внимание на результатах ее сегодняшних проявлений, так как не оставляет сомнений тот факт, что эволюция болезней "сегодня", безусловно, отличается по характеру и темпам от эволюции болезней "вчера". Другими словами, мы находимся в периоде смены "эволюционной формации", в начале нового этапа биологической эволюции, а не только эволюции патологии, эволюции болезней. Основные причины "революции в эволюции" видятся в критическом уровне неравномерности развития темпов и характера нарушений и взаимодействия различных составляющих жизни на земле и окружающей Вселенной. Однако, моделируя эволюцию болезней, необходимо уйти от натурализма и понять, что процессы следует изучать не как естественно существующие, протекающие "сами по себе", а как возникшие под влиянием двух сил - естественных и искусственных. Причем, характер и интенсивность последних, столь значительны, что некоторые протекающие патологические процессы изменились до неузнаваемости и кажутся искусственно спроектированными деятельностью человека, хотя часто независимо и вопреки его желаниям, медленно и незаметно. Последнее особенно неприятно, т.к. часто создает иллюзию благополучия и исчезновения болезни. Сохранение существующего состояния среды возможно только при строгом равенстве скоростей биологического синтеза и разложения, т.е. высокой степени замкнутости биохимических кругооборотов веществ (Горшков В.Г., 1995). Однако произвольный набор жизнеспособных организмов не может обеспечить устойчивость окружающей среды. Каждый вид сообщества выполняет строго определенную работу по стабилизации окружающей среды. Совокупность таких естественных сообществ и составляет биоту Земли. Эволюционный переход от одного устойчивого состояния биоты и среды обитания в другое происходит на протяжении времени видообразования, в пределах миллиона лет. Однако с появлением человека на Земле эволюция, видимо, как чисто естественный процесс, перестала существовать, т.к. своей деятельностью человек резко изменил ее течение, особенно в ХХ веке. Дело в том, что существует пороговая величина возмущений окружающей среды и естественной биоты, выше которой нарушается устойчивость биоты и среды обитания. В нашем столетии произошло существенное искажение естественной биоты, увеличилась скорость загрязнения окружающей среды индустриальными продуктами. В результате искаженная биота потеряла способность компенсировать антропогенные возмущения, и среда обитания начала изменяться в глобальных масштабах. Современная деформированная людьми биота суши не только не способна компенсировать антропогенные возмущения, но и сама искажает среду обитания по порядку величины с той же скоростью, что и промышленные предприятия. Переход к безотходным технологиям, как считает ряд ученых, практически не сможет изменить ситуацию. Может быть достигнут частичный эффект в виде ликвидации лишь явных локальных загрязнений. Относительно радикальным может быть только решение о полном или почти полном восстановлении естественной биоты в объеме не меньше необходимого для поддержания устойчивости окружающей среды в глобальных масштабах. Для достижения этой цели необходимо сокращение объема хозяйственной деятельности и связанного с ней потребления энергии на всей планете в течение достаточно длительного периода времени. Глобальные изменения окружающей среды протекают с явным нарушением принципа Ле Шателье, который характеризует устойчивость системы. Суть его заключается в том, что скорость поглощения углерода биотой ( при относительно малых возмущениях среды) пропорциональна приросту концентрации углерода в окружающей среде по отношению к доиндустриальному состоянию планеты. Моделирование указанных условий показывает, что при выполнении принципа Ле Шателье, коэффициент пропорциональности должен быть положительным.

С начала прошлого столетия биота суши перестала поглощать избыток углерода из атмосферы. Современное антропогенное возмущение по подсчетам ученых может вызвать катастрофу, разрушающую биотическую устойчивость биосферы. Причем, если подобное произойдет, то после полного разрушения скоррелированности современной биоты, устойчивая, пригодная для существования жизни окружающая среда и ее биотический контроль, по-видимому, восстановится лишь через несколько сотен тысяч лет (Горшков В.Г., 1995). Поэтому сохранение природных сообществ и существующих видов живых организмов в объеме, способном обеспечить принцип Ле Шателье по отношению к глобальным возмущениям окружающей среды, представляет собой главное условие продолжения жизни человечества (Горшков В.Г., 1995).

Теорией эволюции рассматривается возникновение одних видов и вымирание других. По отношению к болезням это должно звучать так: новый вид - новая болезнь. Однако, возможны самые разнообразные комбинации: "новая" болезнь в старом" виде или "старая" болезнь в "новом" виде, в "новом" человеке. Последняя комбинация для настоящего времени представляется наиболее значимой так как "новый" человек еще в достаточной степени не сформировался, а болезнь (ряд болезней) достаточно сильно изменилась.

Одна из причин, побудивших автора обратиться к рассмотрению общебиологических проблем при описании, казалось бы, частной патологии, каковой является ревматизм, была твердая уверенность в том, что должны существовать общие закономерности не только для эволюционного развития человека, но и болезней, которые сопровождают его всю жизнь. Глубоко прав профессор В.П. Петленко, когда определяет здоровье, как "фундаментальное и сущностное свойство всей живой материи", которое "должно получить наивысший приоритет среди знаний". Казалось, кто будет возражать перед тезисом, что необходимо знать норму, чтобы знать патологию, однако, оказывается, в ряде случаев надо еще доказывать, что "незнание нормы - это ненормально". Однако, вряд ли кто-нибудь выступит против заключения о том, что норма для каждого индивидуума своя, а, следовательно, и каждый человек болеет по-своему. Значит, нужно знать индивидуум, его изучать. Известно, что есть люди, для которых уменьшенное количество эритроцитов является нормой. Более того, именно эти индивидуумы легче переносят длительное плавание на подводных лодках. Изучение особенностей генома или системных исследований "этой нормы", которые могли бы вскрыть причину и характер межсистемной или внутрисистемной компенсации уменьшенного количества эритроцитов, не проводилось. Вот почему и для чего необходим интегратизм, который позволяет выявить с системных позиций и особенности "фундамента человека, и клинические проявления заболевания, и возможность прогнозирования патологии.

"Парацельс (Теофраст, Бомбаст Филипп, Ауреол фон Гогенгейм, 1493-1541) считал, что важнее знать, кем является больной, чем то, какой болезнью он болеет". (Цитируется по А.И. Клиорин, 1994). Это выражение отражает крайность взглядов на проблему и должно быть, конечно же, откорректировано. Однако, оно очень хорошо согласуется с необходимостью обратить самое серьезное внимание как на значение индивидуальных особенностей организма, так и на выявление и изучение параметров, отличающих один индивидуум от другого. Врач, по сути своей специальности, призван не столько "тушить пожар в доме", сколько "строить сам дом" или не дать ему загореться, т.е. "строить здоровье". Но для этого необходимо быть не только "архитектором", но точно знать и уметь определять место (почву), где будет стоять дом. От местности, фундамента и характера постройки (деревянный или каменный) будут зависеть не только особенности повреждений, но и способы их устранений. Мы же чаще всего изобретаем изощренные приемы выявления и анализа самих повреждений, не обращая внимания на выяснение того, на какой "земле и каком фундаменте" появились повреждения и какова их причина (этиология). Вот почему было предложено приложить системный подход и системный анализ не только к выявлению патологии, но и к изучению того организма (с присущим только ему "фундаментом"), у которого развилась патология. Этот метод был назван интегратизмом, под которым понимается сочетание системного подхода для изучения выявления патологии при обязательном учете и точном получении информации об основах организма, у которого возникло заболевание (Кац Я.А., 1995). В идеале информация должна включать не только те, доступные для изучения в любом лечебном учреждении признаки, характеризующие организм и не изменяющиеся на протяжении жизни, несмотря на любую патологию и заболевания (группа крови, резус-фактор, пол и др.), но и получаемые при применении специальных исследований (дерматоглифика, генотип, признаки по гистосовместимости и т.д.). Бурное развитие конституционалогии и генетики, - с одной стороны, определенные, хотя и спорные, успехи валеологии, - с другой, и, наконец, важные события, связанные с рождением синергетики, стремлением понять функционирование сложных и целостных систем с позиций системного подхода и системного анализа, сделали необходимым и явились основой для попытки их объединения, что и составляет сущность интегратизма как методологии изучения нормы и патологии. Таким образом, метод интегратизма должен позволить по-новому подойти к решению не только некоторых сугубо теоретических, но и чисто прикладных (диагностика и лечение) задач медицины. Известно, что, например, язвенная болезнь возникает чаще всего у лиц с I группой крови - у мужчин. Причем, если она возникает у женщин или индивидуумов с другой группой крови, то она имеет вполне определенные клинические особенности и т.д.. Другими словами, для понимания сущности и особенностей патологических процессов необходимы интеграция методов и интегральная оценка как индивидуума, так и той патологии, которая у него развилась.

Своеобразие болезни связано не только с особенностями факторов, вызывающих заболевание, но и с измененной реализацией действия повреждающих факторов, обусловленных особенностями индивидуума. Мы придерживаемся мнения о необходимости ранжирования признаков для индивидуальной характеристики организма по степени и характеру их возможных изменений Следует различать: 1. Не изменяющиеся в течение всей жизни признаки, имеющиеся у индивидуумов (группа крови, резус-фактор, пол, данные дерматоглифики и т.д.). 2. Признаки, изменяющиеся в течение жизни очень медленно и (или) незначительно, так как большие отклонения их параметров могут иметь для организма катастрофические последствия, что иногда происходит под влиянием наших воздействий или болезней (площадь тела, масса, цвет волос, глаз, кожа, выраженность ушной складки, количество зубов, PO2, CO2, pH крови и т.д.). 3. Легко изменяющиеся признаки в течение жизни или под влиянием патологических процессов (данные клинических, инструментальных и биохимических исследований: ЭКГ, ФКГ, форменные элементы крови, содержание уровня активности ферментов и т.д.). Таким образом, если схематично представить себе индивидуум в виде пирамиды, то в основании (фундамент) будут признаки, не изменяющиеся в течение жизни, чаще всего генетически обусловленные. Плоскость, проведенная в середине пирамиды - признаки, трудно изменяющиеся в течение жизни, наконец, верхнее плато будут занимать признаки, характеризующие быстро протекающие с изменением формы и содержания процессы. Интересно, что в такой схеме патология будет выглядеть, действительно, как надстройка к фигуре, отражающей фундамент организма. Отсюда видно, что мы изучаем "надстройку", когда исследуем патологический процесс или в лучшем случае, спускаемся на один уровень, но очень редко получаем характеристику всего организма. Еще реже проводится интегральная оценка всего полученного с позиций системного подхода и системного анализа.

Теперь, если проследить эволюционный путь развития инфекционных заболеваний, то станет очевидно, что направленность эволюции определяется постепенной потерей патогенной "мощи" этиологического фактора или активацией "защиты" от этих инфекций, т.е. общее направление эволюции практически во всех случаях, - к симбиозу, т.е. сожительству организмов разных видов, приносящих друг другу не вред, а даже взаимную пользу, преобразуя друг друга. С этих позиций гетерогенность заболевания следует рассматривать как один из этапов эволюционного процесса. Однако, этот процесс идет непрямолинейно: периоды активации сменяются ослаблением, причем, носят затухающий характер с тенденцией к постепенному равновесию "нападения и защиты", перерастанию антагонизма к нейтральности, а затем и к симбиозу.

Увеличение частоты заболевания мы нередко объясняем улучшением диагностики. Однако это далеко не всегда соответствует действительности, причем за увеличением частоты не замечается тяжесть проявлений. Если признать, например, что СКВ этиологически связана с вирусом, то интересно проследить изменение частоты и клиники этого заболевания, понимая, что, при изменении частоты встречаемости организма с вирусом должен был изменяться характер и результат их взаимодействия, макроорганизм, его функциональные системы. С нарастанием частоты заболевания, встречаемости противоборствующих начал, уменьшается антагонистическое взаимодействие последних, смягчается клиника заболевания, формируется постепенный переход к нейтральной, а затем и к симбиотической форме взаимодействия. Если раньше (40-50 лет назад) СКВ встречалась достаточно редко, превалировали молниеносные или тяжелые преимущественно фатальные формы, то затем, частота заболеваний явно увеличивалась, но начали появляться хронические формы, абортивные варианты, субтипы и т.д. Нечто подобное происходит с холерой, с болезнями крови, дизентерией, пневмонией и др. В последние годы уровень заболеваемости пневмонией не снижается, а имеет тенденцию к росту. Патоморфоз пневмоний проявляется увеличением частоты вялотекущих, затяжных и рецидивирующих форм, что связывают с изменением иммунной реактивности организма (Сильвестров В.П., 1986). Увеличивается количество возбудителей пневмонии, особое место среди которых отводят вирусам. Более 200 видов и типов вирусов вызывают респираторные заболевания у человека (Жданов В.М., 1990), часть из которых способна персистировать в организме, определяя маломанифестное хроническое течение заболеваний Это не исключает на этапах эволюции процессов появление случаев тяжелых (как бы возвратных) течений, но частота таких форм становится безусловно меньшей: например, типичный ревматизм Сокольского-Буйо продолжает встречаться, однако, очень редко.

Рассматривая возможные варианты межвидовой взаимосвязи и результаты таких взаимодействий, мы имели в виду прежде всего человека при его встрече с некоторыми видами, способными вызывать заболевания (приложение, табл. 1).

Отмеченные в табл. 1 варианты и типы взаимодействия являются ориентировочными и характеризуют наиболее часто проявляющиеся тенденции. Например, редкая встречаемость и имеющийся антагонизм человека с возбудителями чумы или оспы приводят, как правило, к бурному взаимодействию, очень тяжелому или тяжелому варианту течения заболевания. С другой стороны, постоянно или часто находящиеся у человека бактерии в полости рта или кишечнике, при отсутствии антагонистических взаимодействий, определяют симбиотический или нейтральный тип взаимосвязей. При этом реакции слабо выражены или отсутствуют. В то же время достаточно вспомнить описание эпидемий чумы или оспы (частая встречаемость человека с возбудителем) или лекарственные воздействия на микрофлору кишечника, когда уменьшается число бактерий (частота "встречаемости") в кишечнике, начинают появляться люди, не заболевшие - "носители" чумы или оспы, в первом случае, и возникновение антагонистических взаимодействий с развитием заболеваний кишечника - во втором. Механизм возникновения резистентности клеток к инфекции неиммунного генза может быть связан с изменением внутриклеточного метаболизма и структурной перестройкой не только органелл, но и клеточных мембран, аналогично происходящим под действием стрессовых воздействий, что лишний раз подтверждает мысль о том, что практически любая инфекция есть своеобразный стресс. О возникновении адаптационной перестройки кардиомиоцитов под воздействием непрерывного стресса в эксперименте сообщает В.И. Кузнецов с соавт. (1991). Интересно, что средства защиты от ишемических и реперфузионных повреждений миокарда реализуют свое действие через активацию синтеза РНК (Смирнов А.В., 1995). В то же время РНК является, как известно, естественным модулятором иммунологического гомеостаза. Вездесущность же РНК не требует доказательств. Таким образом, даже в случаях так называемых неиммунных путей повреждений и защиты вряд ли существуют механизмы без участия регуляторов иммунологического гомеостаза.

Понятно, что кроме вышеуказанных факторов, существенное влияние на изменение клиники оказывает наше врачебное вмешательство: медикаментозное и немедикаментозное воздействие на инфект и макроорганизм, что также формирует особую форму популяции. С этим связано и отсутствие зависимости возникновения процесса только с каким-либо одним классом гистосовместимости, генным вариантом и т.д., так как изменяющаяся рецепция "нападения" ищет свой популяционный (генный) тип, поэтому очень условно можно говорить, что какой-то тип или вариант гистосовместимости является способствующим фактором возникновения того или иного заболевания. Скорее обратное, определенный вид "нападения", изменяясь под действием внешних факторов, ищет свою "нишу" в определенной субпопуляции, характер которой связан с конкретным классом гистосовместимости, группой крови и т.д. Другими словами, огромное значение в эволюции болезни должны играть разность скорости, вектор направленности и синхронность эволюции микро- и макроорганизма. Кстати, вопрос о скорости эволюции является принципиально важным, хотя ему в истории развития эволюционного учения уделялось относительно мало внимания. Ч. Дарвин вообще практически этого вопроса не касался, лишь однажды упомянув об исключительно продолжительном времени, необходимом для эволюции. Его оппоненты Томас и Дженкин, будучи физиками, лишь вкратце говорили о необходимости учета скорости эволюции. Нам же представляется, что при анализе эволюции, и особенно эволюции заболеваний, крайне важной характеристикой эволюционного процесса является скорость и связанное с ней время и направленность развития двух взаимодействующих объектов, причем разнонаправленность, особенно при больших скоростях, приводит к катаклизмам, гибели одного из них, тогда как однонаправленность - к симбиозу (приложение, табл. 2).

Наши воздействия на природу стремительны, многогранны и во многом непредсказуемы по своим последствиям. Например, в настоящее время в окружающую среду вносятся миллионы тонн ядов для борьбы с вредными насекомыми. Но химические инсектициды уничтожают не только вредных насекомых, но и почти без разбора всю фауну беспозвоночных, являясь токсичными веществами и для позвоночных, в том числе и для человека, нарушая исторически сложившиеся биоцинотические связи в природе. Известно, что у контактирующих с пестицидами имеются особенности в клинике и течении инфекционных заболеваний: гриппа, ангин, пневмонии, ОРВИ, туберкулеза, холецистита и др. (Золотникова Г.П., 1975; Раскина В.А., 1975 и др.). Инфекции у больных, находящихся в длительном контакте с такими пестицидами как карбофос, трихлорметафос, гексахлоран, ДДВФ, ДДТ, протекают атипично, с частыми рецидивами, имеется склонность к формированию латентных форм и т. д. Под влиянием различных пестицидов, включая и фосфорорганические соединения, угнетается антителообразование, изменяется уровень специфического иммунитета, отмечаются и другие неблагоприятные воздействия на иммуногенез, причем обусловлено оно в большей степени уровнем их воздействия на организм, чем принадлежностью к определенной группе химических соединений (Олифер А.И., 1978). Альтернативой пестицидам служат биологические методы борьбы с помощью использования возбудителей, которые способны индуцировать у насекомых инфекционные болезни, вызывать эпизоотии вплоть до полной элиминации популяции. Использование для борьбы с вредными насекомыми микробиологического метода защиты растений, который в связи с его естественностью (не надо синтезировать), избирательностью и отсутствием накопления используемых средств считается наиболее приемлемым и отражает современные тенденции охраны окружающей среды. Поскольку среди всех энтомонатогенов вирусы являются наиболее специфичными и в то же время наиболее эффективными для подавления численности вредителя, они рассматриваются как наиболее перспективные кандидаты на живые инсектициды массового применения. В то же время, несмотря на массу доказательств безопасности энтомопатогенных вирусов, осбенно бакуловирусов, существует мнение, с которым мы солидарны, что безопасность не может быть полностью гарантирована для всех систем как в настоящем, так и особенно в будущем. Это становится очевидным, если вспомнить, что вирусы относятся к числу агентов, способных вызывать у всех живых существ спонтанные мутации, изменения, которые могут безусловно сказаться на темпе и скорости эволюции, причем как у человека и животных, так и у растений и микроорганизмов.

Иногда вызывает удивление эффект, возникающий при быстрой скорости изменений инфекта по отношению к макроорганизму, происходящих синхронно, но разнонаправленно. В этом случае вероятность их взаимодействия возможна, но не обязательна, так как при быстром варианте таких изменений темп появления иной рецепции, причем, разнонаправленного характера, может оказаться настолько значительным, что к моменту их встречи может не остаться общих "точек соприкосновения" и взаимодействие окажется или невозможным, или частичным, неполным. Естественно, что при таких условиях возникает определенная толерантность к такому повреждающему агенту и заболевание или не возникает, или возникает в абортивном варианте, но ни о каком симбиозе в этом случае речь не идет. Нечто подобное может встретиться при быстром варианте асинхронных, одно или разнонаправленных изменений этиологического фактора (инфекта) и (или) макроорганизма. Для симбиоза (как видно из табл. 2) наиболее благоприятным вариантом следует считать медленное изменение инфекта при синхронном и однонаправленном изменении макроорганизма. В свете изложенного, становится понятным и факт возникновения разных заболеваний при действии казалось бы одних и тех же вирусов, "вирусный геном, которых, как пишет G.K. Foster (1993), может обусловить две разные болезни". Видимо, суть проблемы не только в геноме вирусов, но и в возможностях и результате взаимодействия с организмом, в их особенностях эволюционного развития (скорость, синхронность и направленность). Из 365 новых заболеваний, описанных за последние 25 лет, большая часть напрямую связана с существенными сдвигами в экологии тела человека (Караулов А.В., 1995)

Одной из характерных свойств эволюции является цикличность, которая имеет место не только на земле, но присуща и межпланетарным взаимосвязям, и космосу. Мир, организм, клетка, органелла,- все проходят определенный жизненный цикл. Этот цикл может быть схематично представлен в виде этапов: 1. Рождение (возникновение, образование, формирование, синтез); 2. Развитие (обновление больше разрушения, синтез больше распада, ассимиляция больше диссимиляции); 3. Старение (обновление меньше разрушения, синтез меньше распада, ассимиляция меньше диссимиляции); 4. Смерть (обновление, синтез и ассимиляция равны нулю); 5. "Создание" - рождение (возникновение, образование, формирование, синтез) и так далее. Каждый из обозначенных этапов цикла несет в себе массу неразрешимых или трудноразрешимых проблем, поэтому в настоящей работе будут затронуты лишь отдельные вопросы, относящиеся к эволюции человека, онтогенезу или филогенезу. Нам представлялось необходимым обратить на них внимание прежде, чем рассматривать эволюцию патологии, т.к. болезнь, не только изменяет настоящее и нередко будущее человека, но, в ряде случаев и его потомство. Признание факта изменения потомства под "действием болезни" необходимо для того, чтобы понять дальнейшие или обратные взаимоотношения, т.е., что у измененного потомства будут по - иному протекать и болезни, т.е. эволюция болезни - закономерный процесс, идущий параллельно или сопровождающий эволюцию человека. На первый взгляд, крайне сложно совместить представление о видовом единстве и неповторимости физической индивидуальности, так как рядом уживаются положения о том, что, каждый болеет "по-своему", и в то же время мы говорим о едином нозологическом "портрете" болезни. На примере одного заболевания, каковым является ревматизм, нам хотелось показать, что нозология остается, а "портрет" - меняется, меняются и подходы к лечению, реабилитации, профилактике. Таким образом, рассматривая эволюцию заболевания, следует иметь в виду следующее. Первое: эволюция заболевания может протекать как естественный процесс изменения болезни. Второе: эволюция заболевания может протекать в ускоренном или замедленном вариантах. Третье: влияние различных факторов на закономерности развития и эволюцию заболевания неоднозначны. Их вмешательство в естественный ход эволюционного процесса может проходить поэтапно с воздействием на различные причинные или патогенетические механизмы. В зависимости от характера, интенсивности и темпа воздействия заболевание может изменяться либо в целом, вплоть до появления практически нового процесса, либо меняется только течение болезни, появляются "маски" заболевания, изменяются формы, появляются субтипы и т.д. Эволюцию болезни и изменение ее патоморфоза следует расценивать как результат сочетанных воздействий как на этиологию заболевания, механизмы патогенеза, так и на макроорганизм в целом. В последние годы среди некоторых эволюционистов бытует оригинальная теория "прерывистой" эволюции или "прерывистого" равновесия. Суть ее сводится к признанию факта длительного существования вида (несколько миллионов лет), короткого периода его исчезновения и повторного появления с несколько измененными признаками, что позволяет отнести их даже к другому виду. Думается, что некий "круг вращения", но с огромной скоростью (по эволюционным меркам), существует в эволюции болезней, когда типичное заболевание изменяется настолько, что его становится крайне сложно даже диагностировать, причем "новая" форма начинает превалировать по частоте над типичной. Такое положение длится некоторое время (5,10,20 и более лет), а затем вновь начинает появляться и учащаться типичная или эталонная, хотя и несколько измененная форма болезни. Например, можно привести данные об изменении формы и течения острой пневмонии. Клиницисты-педагоги помнят, что в 70-е годы был период, когда студентам показать острую паренхиматозную пневмонию с типичным синдромом уплотнения паренхимы легкого было невозможно: превалировала интерстициальная форма процесса. С середины 80-х годов вновь стали встречаться и нарастать по частоте случаи долевых (крупозных) поражений. Нечто подобное отмечалось с туберкулезом, сифилисом и другими болезнями. Думается, вряд ли подобные (микроэволюционные круги) связаны только с нашими лекарственными воздействиями или социальными условиями. Пример ревматизма в этом еще больше убеждает. Наши успехи в борьбе с ним обусловлены не только (а может быть и не столько) внедрением лечения антибиотиками, т.к. имеются данные о начале снижения частоты и тяжести заболевания еще до широкого введения антибиотиков в клиническую практику (Рид С.И., Джон Забриски, 1984). Видимо, здесь в значительной степени сказывается сближение циклов жизни микроба и макроорганизма, микроэволюционных процессов в макро- и микроорганизмах, а отсюда и сходный темп изменений, определяющих заболевание, их взаимную "адаптацию" с последующим постепенным "расхождением" и возвратом к типичной, но несколько измененной болезни.

Изучение закономерностей эволюционного процесса как здорового, так и больного человека, невозможно без рассмотрения особенностей изменения функциональных систем, определяющих тот или иной уровень жизнедеятельности макроорганизма. В этой связи следует отметить, что специфика биологических систем и ключевой принцип, превращающий теоретическую биологию в науку, определяется законами энергетического обеспечения жизнедеятельности. Явления, лежащие в основе изменений энергетики и связь функционирования сложной биологической системы с энергетикой были определены Э.С. Бауэром (1935). Суть открытого им закона "устойчивого неравновесия биологических систем" заключается в явлении "приращения энергии в результате функционирования биологических систем на единицу энергии в ответ на полученную извне", что определяет собственно само явление развития и, видимо, саморазвитие систем. Это приращение энергии составляет суть максимума эффекта "внешней работы" (воздействие организма на среду в ответ на получение единицы энергии), входящего в закон Бауэра. По отношению к функциональной системе организма это должно звучать таким образом: одним из условий отнесения функциональной системы организма к физиологической должно быть выполнение принципа увеличения эффекта внешней работы по отношению к полученной единице энергии извне. Другими словами, увеличивается энергия "на выходе" (Эвых) по отношению к энергии, полученной "на входе" (Эвх) в цикле функциональной системы, т.е. положительный результат (системообразующий фактор по П.К. Анохину) только тогда может считаться положительным (физиологичным), если "энергия выхода больше энергии входа". Следует отметить, что речь идет не о количестве субстрата или величине продукта, получающегося в результате функционирования той или иной системы, а об энергии, которая пошла на образование этого продукта, субстрата, показателя. Другими словами, надо научиться рассчитывать энергетическую ценность работы цикла функциональной системы организма, надо научиться рассчитывать состояние неравновесности функциональной системы организма, т.к. оно должно выглядеть в виде разности энергии "входа и выхода" функциональной системы, что является необходимым условием устойчивости ее функционирования. Если же на "выходе" функциональной системы организма "хороший показатель", но на это пошло больше энергии или энергия "выхода" меньше энергии "входа", то система функционирует ненормально: затратный механизм длительно существовать не может, он превращает функциональную систему организма в патологическую. Если "затратный механизм" включался как фактор компенсации нарушенных функций, повреждения в этой или в связанной иерархически с другой функциональной системой, то срабатывают механизмы "исправления" дефектов, выравнивания энергии, и далее функциональные системы работают нормально (с энергией "прибыли"). Таким образом, эффект функционирования системы может быть определен как: 1. Физиологический (нормальный), когда Эвх < Эвых, а излишек энергии или "сверхэнергия" идет на внутренние потребности функциональной системы, улучшение ее функционирования, т.е. эволюцию системы. 2. Функциональные системы организма работают "вхолостую": Эвх = Эвых, т.е. излишка энергии нет, средств для улучшения функционирования функциональных систем и структурного преобразования" - нет, нет энергии и для поиска путей улучшения функционирования и т.д., - нет, следовательно, и развития. Всякая же остановка развития системы чревато гибелью. При этом равновесном отношении энергии "входа и выхода" может быть частный случай, когда энергия внутри функциональной системы есть, но она "скапливается", не имея выхода, в этом случае функциональная система "сгорает", происходит саморазрушение системы. 3. Функциональная система организма превращается в патологическую, при этом Эвх > Эвых. Наибольшую значимость приобретает такое функционирование физиологической функциональной системы, при котором излишек энергии или образующаяся на выходе сверхэнергия действительно может пойти на эволюцию системы или на "эволюционный скачок"; тогда внешний сигнал столь необычный и повторяющийся, что требует быстрого, а не медленного, как при обычном эволюционном развитии, изменение структуры и функции самой функциональной системы, изменение не только функций, но и структуры. Если Эвх " функциональной системы, "внутренней энергии" или "сверхэнергии" хватит на эти изменения, на эволюционный "скачок", то функциональная система остается способной к дальнейшему функционированию в новых условиях внешней и внутренней среды. Причем, последняя продолжает эволюционировать, накапливая внутреннюю энергию, излишек между энергией "входа" и энергией "выхода" системы, т.е. накапливается "сверхэнергия". Если же сверхэнергии оказывается недостаточно, чтобы покрыть расходы на эволюционный "скачок", изменение структуры и функции в связи с необычным внешним сигналом, то функциональная система разрушается и гибнет. Известно, что усложнение структуры функциональной системы или организма в целом может быть навязано условиями внешней среды. Мерой структурно-функциональной сложности является информация. Общее информационное содержание организма составляет 1025 битов (Данков и Кастлер), а количество информации, содержащейся в яйцеклетке млекопитающего составляет 1010 битов. Необходимо, следовательно, научиться рассчитывать энергию "входа и выхода" функциональной системы сообразно количеству информации, а уровень жизнедеятельности системы будет определяться разностью энергии "входа и энергии выхода". Взаимосвязи между информацией, которая является сигналом к действию, и информацией, которая является сигналом к изменению структуры, практически не изучены (Казначеев В.П., 1971) и до настоящего времени. Имеются сведения, подтверждающие прямую передачу клетками, например, соединительной ткани нуклеиновых соединений паренхиматозным клеткам. В настоящее время идут интенсивные исследования, направленные на расшифровку характера, путей и механизма передачи информации, информационных сигналов с гена, определение геноиндукторов. С появлением тимиколимфоидной системы появился другой путь передачи структурной информации - иммуноструктурный гомеостаз. Если проследить путь эволюции информации действия, то здесь легко заметить, что он проходит от клетки к клетке, от среды к клетке, а затем к смежной или соседней клетке. Существует путь и нейромедиаторного типа, автоматический запуск синтетических процессов за счет реализации информации "действия". Возможна передача информации действия квантами, ультрафиолетовым излучением и т.д. Информация структуры также может передаваться через генетический материал, определенные геноиндукторы, открыт аксодистальный путь передачи через РНК, гормональный путь передачи, активацией лизосом, цитофагией и т.д. Имеющиеся в настоящее время данные о функционировании неравновесных систем, а также положение о том, что при наличии в достаточном количестве пластического материала и энергии, такие системы обладают способностью к спонтанным изменениям морфологии, понижению порядка "симметрии", сильной реакции на исчезающе слабые воздействия, позволяют сделать вывод о том, что такие системы могут "самопроизвольно" и устойчиво дифференцироваться, обладать эффектами определенных типов регуляции, особенно, на эмбриональном уровне. Причем, возникающие при этом структуры обладают "свойствами целостности", "развернутой как во времени, так и в пространстве" (Николис Г., Пригожин А., 1979.; Белоусов Л.В., 1987). Эти сведения являются исключительно важными для понимания не только формирования и эволюции функциональных систем в норме, но, самое главное, обосновывают возможность формирования новых функциональных систем, особенно в условиях патологии. При действии различных повреждающих факторов (травма, интоксикация, инфекция) идет не только разрушение структуры и функции физиологических систем, но и, как показали результаты исследования нервной системы Г.Н.Крыжановского (1980), из элементов поврежденных физиологических систем образуется новая функциональная организация, деятельность которой определяется иными законами. Эта так называемая патологическая "система по Крыжановскому", функционирование которой не соответствует потребностям организма, что может привести к дальнейшим нарушениям. Установлено, что при местном действии различных болезнетворных агентов, группа нервных клеток с недостаточностью тормозных механизмов и повышенной возбудимостью образует генератор патологически усиленного возбуждения, который является основным нейрофизиологическим механизмом гиперактивной детерминантной структуры. Патологической детерминантой могут стать те звенья физиологической системы, которые играют важную роль в ее деятельности при нормальных условиях. Если такое звено приобретает повышенную активность, то оно начинает навязывать свои условия функционирования, не только в сформированной патологической системе, но подавляет и нормальную деятельность физиологических систем и, следовательно, дезорганизует работу мозга, причем, клинически проявление этой дезорганизации в виде соответствующего нервного заболевания определяется ролью лежащей в его основе патологической системы. Особенности проявления недуга зависят от деятельности детерминанты и, в конечном счете, от свойств генератора патологически усиленного возбуждения (ГПУВ). Для подавления ГПУВ рекомендуются воздействия, разрушающие ГПУВ или стимулирующие физиологические системы, оказывающие в норме действия, противоположные функционирующей патологической системы, т.е. стимуляция антисистемы или ее создания хирургическими или наркологическими средствами. Однако, думается, что здесь существует опасность получения осложнений в виде ликвидации одних и создания других патологических систем, в которые может превратиться образованная нашими воздействиями антисистема. В любом случае, открытие возможности воздействия на патологическую систему, как и сам факт ее существования, является несомненным достижением современной нейрофизиологии и всего естествознания. Здесь как нельзя лучше продемонстрирована связь достижений в области молекулярной биологии, биологического морфогенеза, теории общей патологии и практической медицины. Думается, что объединение гипотез образования патологических систем, основанных на законах неустойчивого равновесия Бауэра с изложенной нами трактовкой изменения и расчета энергетики, а также знаний о возможных путях формирования патологических функциональных систем, отмеченных Г.Н. Крыжановским, может явиться основой для дальнейшего изучения и разработки проблем значимости образования, диагностики, коррекциии работы или ликвидации патологических функциональных систем. Кроме отмеченных выше закономерностей образования и поддержания функционирования систем жизнедеятельности организма в целом, в развитии и определении дальнейшего гомеостаза и жизни организма, имеют огромное значение регуляторные системы, центральное место в которых занимают, так называемые, регуляторные пептиды, составляющие основу, или являющиеся "кирпичиками" биологического мира. Следуя закономерностям эволюции, важно отметить, что в основе биологического мира лежат три составляющие: Структура. Энергетическое обеспечение. Регуляция ( Гамазков А.О., 1996). Разнообразные комбинации аминокислот формируют белковые образования, выполняющие функции регуляции, катализа и структуры. Обработка регуляторных белков пептидами ведет к появлению в клетках пептидов, которые обладают высокой биологической активностью, что послужило основанием для выделения их в группу особых регуляторов различных физиологических процессов. В настоящее время в значительной степени расшифрован механизм биосинтеза пептидов в клетке: после экспрессии соответствующих генов и формирования особой для конкретного белка РНК происходит "считывание" аминокислотных последовательностей, образующих белковую молекулу, с последующим разделением ее под действием рестриктазы на олигопептиды, которые и выступают в качестве молекул-регуляторов. Биохимизм четко "привязан" к определенному ритму и функции органа. В то же время сейчас становится очевидным, что один пептид может участвовать в реализации многих функций как в норме, так и в патологии. С другой стороны, многие различные пептиды определяют при своем согласованном действии одну и ту же функцию, т.е. существуют как бы вполне определенные молекуярные функциональные системы: "идея функционального ансамбля регуляторных пептидов" (Гамазков О.А., 1995). При некоторых патологических процессах имеет место биосинтез специфических только для этого заболевания пептидов (белок болезни Альцгеймера, аллергический энцефалитогенный пептид). Думается, что это связано с действием этиологического фактора - определенного вируса, который изменяет и навязывает биосинтез пептидов, встраиваясь в геном клетки. Таким образом, можно ожидать открытия все новых и новых "специфических" для определенных болезней пептидов, что послужит хорошим подспорьем в диагностике. Разнообразие пептидов, естественно, не исключает формирования групп с преимущественно "сердечным, сосудистым (кинины, эндотелины, ангиотензин), гастроинтестинальным, иммунноактивным, морфиноподобным" и другими действиями. Однако, можно считать доказанным, что регуляция осуществляется всегда той или иной ассоциацией, а не одним пептидом. Причем, в случаях предболезни, стресса или адаптации организм отвечает активацией биосинтеза пептидов общего или "локального" действия, что служит основой для поддержания определенного гомеогенеза - подвижного равновесия или, скорее, "устойчивого неравновесия" систем. Последнее нарушается тогда, когда изменяется соотношение между регуляторами - пептидами или ритм их выброса. Таким образом, должна действовать четкая согласованность между "центральным" и периферическим (органным, тканевым) звеньями управления. Знание и диагностика нарушений центрального или периферического (регионального) звеньев биосинтеза пептидов и соответственно действия определенных лекарственных веществ поможет в будущем активно вмешиваться или проводить целенаправленную коррекцию измененных функций гомеостаза в целом.

Проблема выявления закономерностей изменений индивидуальных функциональных свойств и физиологических показателей организма в процессе спонтанного или "навязанного" эволюционного развития является одной из важнейших и практически значимых в медицине. Только при правильном понимании и учете их у индивидуума можно получить истинное представление об особенностях развития не только здорового, но и больного человека, индивидуальном подходе к терапии. Единой методологии, позволяющей рассматривать многообразие организмов и их чрезвычайную изменчивость с общих позиций, не существует, хотя такие попытки делались и делаются представителями различных специальностей и дисциплин от философов, математиков, психологов и педагогов до биологов и медиков. Только за последние десятилетия их пытались решить с позиций системы гомеогенеза и вариационной эволюции, биохимии регуляторных пептидов и функциональной биосимметрики и т.д., хотя все они, безусловно, заслуживают самого пристального внимания и уважения, о чем было сказано выше.

В частности, несколько слов о функциональной биосимметрике. Функциональная биосимметрика, используя связь симметрии и гармонии, ритмичность и цикличность природных процессов и явлений, устанавливает важные закономерности в изучении структурных и временных характеристик и параметров биологических процессов и позволяет по - иному рассматривать реактивность, управление и регулирование (Колесов Д.Д., 1987). Несмотря на широко известные факты индивидуальных различий в биоритмах и реактивностях, мало обращается внимания на то, что "у одинаковых по полу и возрасту организмах одни и те же показатели в одно и то же время могут изменяться прямо противоположным образом" (Дубров А.П., 1987). В основе этих явлений лежат "симметрийные свойства живой материи, что позволяет всю проблему индивидуальных различий живых организмов по любым показателям и признакам свести к вопросу о "возникновении в природных условиях организмов с разной формой и степенью симметрии, морфологических и функциональных свойств" (Дубров А.П., 1987). Симметрия и гармония являются принципом целостности любой системы (Марутаев М.А., 1978). Всякая функциональная система стремится к устойчивому, динамическому равновесию (системе неустойчивого равновесия по Бауэру), гармонии с другими функциональными системами, обеспечивая целостность организма, который в свою очередь должен находиться в гармонии и симметрии с окружающей средой, в которой он живет. Поэтому должны существовать определенные показатели, свидетельствующие о сохранении или нарушении гармонии. Выявление их представляет часто значительные трудности, так как реальные биологические процессы протекают в сложных условиях, при существовании различных динамических, часто суперпозиционных процессов, "завуалированных друг другом и случайными возмущениями, имеющими различные законы распределения" (Баевский А.М., 1979). Однако в ряде случаев определенные соотношения и числовые выражения наглядно представляют симметрию и гармонию процессов. Так, М.А. Марутаев (1978) сумел продемонстрировать существование гармонической числовой связи между объектами и процессами, выражающейся в строгом ряде чисел, пропорций, соотношений и определенных констант. Указывается значимость таких чисел как 0,417; 0,949; 0,969; 1,37; 1,618 и др. Рассматривая соотношение величин, входящих в функциональные системы гемодинамического, кислородного и энергетического обеспечения, нами было обращено внимание на необходимость провести соответствующий анализ с целью выявления существования симметрийных и гармонических процессов, что может явиться строгим доказательством роли симметрии в закономерностях функционирования систем, ответственных за транспорт кислорода, других питательных веществ и энергообеспечения. Между значениями различных функций, величинами физиологических параметров существуют относительно стабильные пропорциональные соотношения, их выявление позволяет получить новые данные о взаимосвязях и особенностях функционирования как отдельных функциональных систем организма, так и организма в целом. Известны работы К.С.Симоняна (1971), в которых показано, что соотношение объема циркулирующей крови, плазменного объема и глобулярного объема, как и показатели периферического пула эритрона (Кидалов В.Н., 1990), находятся в гармоничных соотношениях, близких к золотой пропорции. Нами были проведены исследования феномена золотого сечения по отношению к явлениям патогенного инфицироваия и бактериального носительства. Полученные результаты позволили сделать вывод, что в истинно межприступной фазе (ИМФ) ревматизма, когда, по нашим данным, имеет место относительное равновесие систем защиты и нападения, показатели титров АГ, АТ стрептококка и их соотношение находятся ближе всего к параметрам золотого сечения. Если выразить показатели взаимодействия АГ и АТ в условных единицах и сравнить их разность в зависимости от фазы процесса, то окажется, что для АФ вместе с ПАФ она равна 735, тогда как для менее активного процесса в пострецидивной фазе (ПРФ) и ИМФ она равна 360, в то время как у практически здоровых людей - 184. Другими словами, только в ИМФ процесс взаимодействия АГ и АТ приближается к норме, описываемой золотым сечением (отрезки равны числам 0,618 ; 0,382 и 1,618). Меньшая разность обусловлена в основном сохраняющейся несколько повышенной реакцией антительного ответа, что собственно и определяяет торможение иммуннопатогенных реакций при Р. С другой стороны, система дезинтеграцииии микроба наиболее интенсивно должна работать в условиях наибольшего инфицирования. Видимо, именно поэтому в АФ наряду с наибольшим образованием АГ зафиксированы наиболее благоприятные условия для выполнения этой функции: соотношение фагоцитарной активности лейкоцитов (захват) и уровней внутрилейкоцитарного и внелейкоцитарного лизоцима ( одно из условий для осуществления дезинтеграции микробов) наиболее близко подходят к соответствию золотого сечения. В условиях же уменьшения интенсивности нападения ( уменьшение МЧ) уменьшаются показатели содержания лизоцима в клетке и сыворотке крови, изменяются их соотношение и уровень дезинтеграции микроба.

Эволюция целого организма в норме и патологии в принципе складывается из эволюции частного, в связи с чем должна проявляться или содержать определенные элементарные эволюционные частицы или единицы, или признаки, сложение которых на основе субстратной принадлежности может дать характеристику определенного типа изменений частного, сложение же частных, объединенных определенной закономерностью, даст картину эволюции общего или целого. Понятно, что чем дальше изучаемый объект отстоит от "фона или предмета сравнения", тем больше он содержит (и можно увидеть) элементарных эволюционных единиц (ЭЭЕ), тем легче составить синдромы, характеризующие изменение функций и структур, и тем крупнее сами структуры: гены, белковые, субклеточные, клеточные, органные и другие образования, и более сложные функции: от элементарных до сложных функциональных систем. Однако, если "биологу в широкой степени безразлично, каким сочетанием структур и какой архитектурой физиологических процессов обеспечивается данная функция, лишь бы только она успешно приспосабливала животное к внешним условиям и позволяла ему идти по пути прогрессивной эволюции" (Анохин П.К., 1978), то для клинициста, имеющего дело с патологией, крайне важно знать как характер изменения структур, так и архитектуру физиологических процессов, обеспечивающих данную функцию, так как часто именно по ее изменениям он характеризует изменение структуры. Важно отметить, что предлагаемая нами оценка эффективности ФСО, определяемая не только по "продукту", но и по использованной или затраченной энергии (т.е. "цена" продукта или эффект максимальной внешней работы по Бауэру) может быть применена при анализе модели функционально наследуемых единиц (ФНЕ). При этом могут быть учтены как выигрыш, который несет наследование функциональной единицы, так и цена, которую платит организм за существование функций или создание способностей. Признаком, по которому идет отбор, некоторые исследователи считают "интенсивность, с какой выражена способность или выполняется функция" (Горбань А.Н. с соавт., 1988). Однако, нам думается, что и в этом случае основным признаком сохранения функции является то, что объединяет и "выигрыш", и "цену". Это - энергетика процесса и, если максимум внешней работы ФНЕ или ЭЭЕ с большим затратным механизмом, чем может обеспечить само функционирование системы или единицы, то эта единица (система) разрушится, т.е. не будет наследоваться и эволюция ее пойдет только через поиск другой возможности (механизма) осуществления функций. Интенсивность процесса характеризуется достаточностью функции системы или ФНЕ. Она, естественно, может и должна меняться. Наследуются же сама способность и механизм функционирования в безусловно достаточном режиме. Последний входит составной частью при определении эффективности функционирования единицы или системы. С точки зрения эволюции, одним из основных остается вопрос "дает ли рассматриваемая функция какие-либо преимущества, превосходящие затраты на нее при достаточной интенсивности ее проявления". Если затраты превышают выигрыш, функция не сохраняется.

Очень важным моментом для изучения эволюционных сдвигов в норме и патологии является метод анализа самой эволюции. В настоящее время единого унифицированного метода анализа эволюции не существует. Именно поэтому нам представляется важным применить различные методы для исследования и выявления изменений в процессе развития нормы и патологии. В частности, анализ эволюции может быть проведен с помощью так называемого метода "обратного просмотра" или "замедленной съемки в обратном режиме" эволюции. Для выявления изменений, происходящих в норме или патологии, необходимо применить метод сравнения: сопоставить имеющееся в настоящее время с тем, что было раньше, т.е. необходимо обязательно иметь так называемый "фон сравнения". Допустим, при анализе эволюции ревматизма та клиническая картина, которая была объединена в ревматизм Сокольского-Буйо" в настоящее время все более и более превращается в "фон сравнения", т.е. в состояние, которого "недавно не стало", хотя, судя по сообщениям о вспышках "настоящей ОРЛ", можно думать о волнообразном характере изменения "фона", или о своеобразном скачкообразном эволюционным процессе. Однако восстановить ревматизм древности достаточно сложно, как в связи с отсутствием полноты информации, так и в связи с тем, что изменились подход, возможности и параметры анализа. В то же время сравнение с "застывшей историей" (фоном сравнения) - единственная возможность увидеть настоящий ревматизм в его измененном виде, увидеть собственно эволюцию болезни. Далее необходимы анализ выявленных изменений и попытка объяснить их закономерный характер в соответствии с общебиологическими законами развития, общей теорией патологии. Заранее можно предвидеть сложности, с которыми встретится исследователь при подобном методическом подходе, так как часть информации, используемой для конструирования "фона сравнения" может быть стертой или недостаточно достоверной. Можно попытаться создать модель "старого ревматизма" на основе принципа не "что было", а всего того, "что могло быть", т.е. довоссоздать потерянную информацию логически, используя неполные сведения или "обрывки данных". Однако подобное упрощение чревато потерей точности, и упование на математическую обработку с усреднением результата и выявление степени статистической достоверности вряд ли могут успокоить исследователя, хотя отказываться от метода "формального и математического сравнения" не стоит, так как, объединив результаты, можно создать "формализованную математическую модель" "старого" ревматизма, пригодную для сравнения. Мы имеем в виду то обстоятельство, что математический аппарат и уровень работы должны соответствовать и дополняться содержательностью, исходящей из анализа такой модели, что приблизит результаты к реальности прошлого и настоящего. Знание общей закономерности развития нормы и патологии, "растянутых во времени", возможно, позволит лучше рассмотреть каждую деталь, каждый момент развития. Тогда, например, при повреждении более точно можно будет зафиксировать начало и понять причину опережающего развития соединительной ткани, которая тормозит развитие собственно паренхиматозной и ведет к формированию органосклероза и функциональной недостаточности. Эволюционно закрепленная реакция соединительной ткани на повреждение в виде формирования рубца, занимает все более господствующее положение в процессах, где повреждение могло бы "заместиться" собственной тканью, без уменьшения функциональных единиц органов. Таким образом, изучение взаимоотношений между структурными единицами паренхимы и соединительной тканью с возможностью управления темпами и скоростью их формирования выдвигается на первый план, как наиважнейшая задача. С общебиологических позиций решение такой задачи является сложным, так как при этой патологии имеются нарушения всех основных биологических законов: "устойчивого неравновесия", накопления генетической информации, случайной изменчивости генетического аппарата и биологической контрадикции и частным проявлением - теории структурного гомеостаза (Казначеев В.П., Субботин М.Я.,1971). Более кратко эта задача может быть сформулирована как восстановление нарушенной "информации структуры", которую несет соединительная ткань, не только по отношению к собственной ткани, но и к паренхиме. Эти нарушения, вероятно, связаны как с изменением "памяти" несущих информацию клеток, так и с характером восприятия "сигнала структуры". Не исключается, что изменения под влиянием внешних или внутренних причин происходят в структуре самого генома. Кроме того, возможны основные нарушения в механизме или путях передачи "информации структуры", нуклеинового материала, геноиндукторов, нейрогормональных влияний и т.д. Наконец, необходимо помнить о единстве существования и взаимодействия "информации структуры и информации действия". Задача еще более усложняется, если вспомнить о необходимости восстановления структуры и функции не только паренхимы и соединительной ткани, но и других компонентов "микрорайона", когда речь идет о ликвидации морфофункциональных изменений в органе, ФСО или организме в целом. Вышеизложенные трудности заставляют проводить изучение вопроса по частям, что можно рассматривать лишь как период или этап проводимых исследований, накопление фактического материала, необходимого для решения проблемы в целом. В настоящее время можно определить несколько направлений и путей решения задач. Во-первых, это изменение характера или блокировка образования, передачи или восприятия сигнала о степени и характере разрушения в органе или ткани. Информация об интенсивности разрушения, глубине и площади имеет большое значение, так как известно, что "неглубокие", поверхностные повреждения, как правило, не ведут к формированию рубца. Следовательно, если удастся "обмануть" соединительную ткань, послав сигнал о поверхностном повреждении даже при наличии более значительного, то можно осуществить один из возможных методических приемов торможения рубцевания, хотя для его применения придется решить дополнительные задачи анализа сигнала (качественного и количественного), путей передачи и восприятия информации. Другим методическим подходом может явиться активация темпов репродукции и дифференцировки клеток паренхимы с одновременным торможением формирования структур соединительной ткани, т. е. целенаправленным изменением морфофункционального гомеостаза. Последний может быть достигнут за счет угнетения биосинтеза отдельных компонентов соединительной ткани (коллагенового белка, выключением полирибосом фибробластов, дисфукционирования или их разрушения; путем изменения направленности обменов и т.д.), или разнонаправленным характером воздействия на доставку пластического материала, что также будет иметь значение для регуляции местного метаболизма. Очень важным, но малоизученным является прием метаболического воздействия, позволяющий изолированно нарушать энергетику в определенных структурах. Однако, независимо от того или иного методического подхода, который бы способствовал целенаправленному изменению морфофункционального гомеостаза, следует помнить о значимости, которую имеет в формировании и поддержании структурно-функционального гомеостаза вездесущая соединительная ткань, темп развития которой как в эмбриогенезе, так и на протяжении жизни индивидуума, особенно в условиях повреждения, явно опережает реакции паренхимы. Особая роль в этом вопросе должна отводиться такому важному структурному элементу межклеточного вещества, каковым является коллаген. Причем, становится все более очевидным, что наблюдаемые изменения коллагеновых структур в течение онтогенеза не являются случайными, имеют приспособительное значение, в определенной степени детерминированы и зафиксированы в генотипе развивающегося организма (Никитин В.И., Перский Е.Э., Утевская Л.А., 1977). Продолжая эту мысль, следует отметить, что и при имеющихся повреждениях органа, развитие коллагеннового каркаса идет не случайно, а является генетически запрограммированным актом. Если же учесть, что, с одной стороны, содержание коллагена в паренхиматозных органах достигает 8-10 %, а, с другой стороны, - его огромную роль в морфогенезе, то понятно желание исследователей изучить возможности регулирования скорости развития коллагенновых структур. Учитывая сложность взаимоотношений между паренхимой и структурой соединительной ткани, когда последняя во многом несет "информацию структуры" для паренхимы, по - особому должен восприниматься факт, что коллаген определяет размер, форму и микроархитектуру органа. По-видимому, большую роль в темпе развития соединительной ткани при повреждении, опережающем реакцию паренхиматозных клеток, играют способность коллагеновых молекул объединяться путем самосборки и высокая скорость этого процесса, что определяет быстрое формирование каркаса, доступность замещения которого паренхиматозными клетками значительно меньшая, чем структурно- функциональными единицами соединительной ткани. Начальным звеном этой цепи является хемотаксис в зону фибробластов и активация всей коллагенобразующей системы, что было нами показано при изучении ревматизма (Кац Я.А., 1974). Интересно, что высокая активность коллагенобразующей системы в основном связана не с изменением биохимии соединительной ткани, а со структурой и функцией самих фибробластов (приложение, рис.1,2). В последних резко увеличивается удельная площадь полирибосомального аппарата - основной "фабрики" коллагеннового белка (приложение, рис.3,4). Необходимо отметить, что была доказана возможность резкого торможения активности коллагенобразующей системы введением гидрокортизона (приложение, рис.1,5), чем была открыта еще одна сторона его фармакокинетики (Кац Я. А., 1975). Интересно, что положительный эффект замещения дефекта при язвенной болезни назначением гидрокортизона объяснялся исключительно регуляторными нейрогуморальными влияниями (Чернин В., 1972). Видимо, эффект гидрокортизона может быть объяснен действием его на генетический и лизосомальный аппараты клетки, приводящим к дегрануляции полирибосом при ревматизме, и уменьшением тормозящего воздействия на "информацию структуры" - при язвенной болезни, что способствует быстрой ликвидации дефекта. Другими словами, эффект воздействия на "информацию структуры" при язвенной болезни и ревматизме реализуется разными путями. При ревматизме после введения гидрокортизона можно думать об изменениях взаимосвязи "информации структуры и информации действия", что выражается и внутриклеточной структурной перестройкой (дегрануляция полирибосомального аппарата), и уменьшением продукции коллагенобразующей системы, что ведет к торможению развития органосклерозов. По- другому проявляются изменения взаимосвязей "информации структуры и действия" после введения гидрокортизона при язвенной болезни. В этом случае, видимо, происходит активация коллагенобразующей системы (местно или на уровне организма), причем, это приводит к стимуляции функциональной системы рубцевания и заживлению язвы посредством рубца.

Таким образом, очевидна многогранная регулирующая функция "информации структуры", что может проявиться как изменением скорости и темпа образования коллагена, так, видимо, и тканевыми его особенностями, выражающимися в формировании "микро-гетерогенности в пределах четырех типов изомолекул", что, безусловно, сказывается и на тонкой настройке взаимодействия с различными компонентами соединительной ткани, и на процессах регуляции регенерации паренхиматозных клеток и других структур "микрорайона". Смысл же взаимосвязи "информации структуры и информации действия", исходящих от структурных элементов соединительной ткани, заключается в согласовании сложных процессов синтеза и распада изоформ коллагена с ростом и дифференцировкой клеточных популяций различных типов эпителиально - мезенхимальных тканей, изменение которых в конечном итоге определяет ход эволюционных процессов. Рассмотрение некоторых аспектов эволюции соединительной ткани, а также наиболее древней, эволюционно закрепленной реакции ее на повреждения, нам представлялось целесообразным, для более плавного перехода к изложению патологии, при которой изменение соединительной ткани занимает одно из центральных мест, - ревматизма.


Ш. ЭВОЛЮЦИЯ РЕВМАТИЗМА


Под эволюцией болезни мы понимаем постепенное, но последовательное изменение в исторически значимый период времени этиологии, патогенеза и клинико-морфологической картины заболевания. В соответствии с определением, и эволюцию ревматизма следует рассматривать с представления данных о постепенном изменении этиологии и механизмов развития, что в последующем определило формирование иной клинической картины. Необозримый поток информации по вопросам этиологии и патогенеза исключает саму возможность и необходимость проведения всеобъемлющего обзора, что, кроме увеличения объема монографии, не принесло бы пользы. В связи с этим, материал было решено представить в виде "проблемно-этюдного" варианта, формат которого дает автору возможность отойти от строгой последовательности изложения и в большей степени остановиться лишь на наиболее важных вопросах, достижениях и фактах, отразив собственное видение проблем.


ЭТЮДЫ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗА И КЛИНИКИ РЕВМАТИЗМА


Когда говорят о причине какого-то заболевания, как правило, имеют в виду факторы, вызывающие заболевание. В то же время, учение о причинах заболеваний (или этиология) включает в себя всю сумму факторов, участвующих в возникновении процесса: собственно этиологические и способствующие. Последние все чаще называют - факторами риска, хотя, как по сути, так и грамматическая правильность такого словосочетания вызывают значительные сомнения.

Применимо к ревматизму вопрос об этиологии, на первый взгляд, кажется решенным, поскольку большинство ревматологов связывает его развитие с b-гемолитическим стрептококком группы А. Однако не все обстоит так просто. Прежде всего, сам стрептококк имеет ряд типов. Если обычно привыкли думать, что типами, вызывающими ревматизм, чаще всего являются первый или четвертый, то последняя вспышка ревматизма в городе Солт-Лейк-Сити штата Юта (США, 1985г.) свидетельствовала о том, что у больных ревматизмом из крови выделялся стрептококк группы А, но других серологических типов: третий или восемнадцатый. Сама вспышка объяснялась "неготовностью" населения к встрече с таким стрептококком. Думается, что вопрос о вспышке имеет более сложное объяснение. Вполне возможно, именно "готовностью" организма к реакции с патогенным стрептококом, наличием условий для реализации патогенного эффекта можно объяснить вспышку. Когда мы говорим об условиях реализации патогенного действия стрептококка, то как раз имеем в виду, кроме присутствия собственно причинного фактора с набором перекрестно реагирующих антигенов, сумму компонентов, необходимых для того, чтобы осуществилось действие этиологического фактора. Сюда следует отнести, прежде всего, генетические особенности организма, обусловливающие характер его иммунного ответа, приобретенное снижение специфической и неспецифической защиты, температурный фактор, нарушение микроциркуляции и т.д. Патологическое действие b-гемолитического стрептококка группы А обусловлено, прежде всего, М-протеином, входящим в состав его клеточной стенки и подавляющим фагоцитоз (Рope R.M.,1990).

Анализ эпидемий позволил заключить, что ревматизм может вызываться относительно небольшим количеством М-протеиновых серотипов стрептококка группы А. И хотя, по разным авторам, число таких серотипов различно, следует признать, что наиболее часто к ревматогенным относят типы: М-третий, пятый, шестой, двенадцатый, восемнадцатый и М-двадцать четвертый (Лямперт И.М., 1972; Куцык Р.В. с соавт., 1991; Cunningham M.W.,1985; Bisno A.Z.,1987; Pope R.M.,1990). Наряду с наличием М-протеина, критерием зачисления стрептококка в группу ревматогенных, является наличие перекрестно реагирующих антигенов ( Мазина Н.М., Рассохина И.И., 1966; Мазина Н.М., 1967; Ayoub E.M.,1972; Labriskie J.B.,1985,1986).

Признание значения b-гемолитического стрептококка для развития ревматизма проходило те же фазы, какие проходит вирус для признания его значимости в этиологии опухолей. Действительно, если согласиться с мнением, что организм человека является носителем стрептококка чуть ли не в 100% случаев, то его значение в причинно-следственных взаимоотношениях будет сведено к роли первого среди многих элементов "ревматогенеза", действие которого возможно лишь при наличии других этиологических факторов (внешней или внутренней среды, включая эндогенные или экзогенные вирусы), которые необходимы для активации стрептококковой инфекции, реализации его повреждающего действия. Если все так обстоит на самом деле, то возникает вопрос, а не существует ли другая возможность запуска "ревматогенеза", другой триггер.

Наличие в течение длительного времени в организме стрептококка, который, возможно, был получен даже трансплацентарно, безусловно, изменяет индивидуум задолго до развития собственно ревматического процесса, в частности, его иммунную реакцию на индуцированные стрептококком антигены. В то же время, такие изменения происходят не в каждом организме; именно поэтому из массы заболевших ангиной, лишь приблизительно в 0,3% случаев (по некоторым данным 1-3%) развивается ревматизм. Что же необходимо или в каком организме стрептококк может создать "ревматогенную ситуацию"? Видимо, здесь имеют большое значение генетические факторы и (или) ассоциативные связи с другими микробами или вирусами. Причем, некоторые вирусы, например, вирус Коксаки, передаваясь вертикальным путем (Когут З.М., 1991), могут оказывать разное действие (Казначеев В.П., Яворовская В.Е., 1985). Здесь эволюция идет несколькими путями: либо вирус создает условие для формирования иммунологической толерантности к стрептококку или аномального ответа на стрептококк (Ганджа И.М., 1984), либо, наоборот, действует одновременно со стрептококком, открывая возможность для реализации его повреждающего действия на клетки - "мишени" или повреждает непосредственно систему регуляции против вирусной или антибактериальной защиты. Pope R.M. (1980) и некоторые другие исследователи, признавая за вирусом кофакторное действие, считают, что уменьшение частоты ОРЛ, возможно, связано с исчезновением такого кофактора, который, наряду со стрептококковой инфекцией способствует возникновению заболевания. В подтверждение этой гипотезы приводятся данные о минимальном числе случаев в США в 1970-1975 г. в период проведения обширной программы прививочной профилактики краснухи. Несмотря на то что стрептококк буквально "нафарширован" ферментами и токсинами, нужны определенные механизмы, позволяющие активным факторам освободиться и оказывать повреждающее действие. Необходимо, чтобы организм имел системы их освобождения - дезинтеграции микробов, результатом чего являются выход ферментов и токсинов в кровоток, транспорт и доставка к клетке или органу "мишени". Кроме того, нужно наличие рецепторов "прямого контакта" для местной фиксации ферментов и токсинов, после чего может осуществиться и проявиться их эффект действия. Иными словами, должна существовать определенная система, которая обусловила бы прямой или опосредованный, кратковременный или длительный разрушительный эффект, причем, локального или генерализованного характера. "Стрептококковый удар" по АБЗ может быть осуществлен либо действием самого микроба, либо в связи с освобождением из микробной клетки ферментов и токсинов. Многоуровневая система антимикробной защиты имеет свои преимущества, т.к. срыв ее функционирования, например, на уровне детоксикации ферментов и токсинов микроба ведет к появлению клинических признаков токсического эффекта. Если система детоксикации срабатывает, то, как правило, эффект действия самого стрептококка не столь значителен. Действительно, если учесть, что в одной микробной клетке стрептококка содержится более 80 известных в настоящее время патогенных веществ, то становится понятно, сколь разнообразна может быть клиника, обусловленная действием того или иного вещества, а, чаще всего их ассоциацией. Следует помнить, что измененная форма стрептококка - его L-форма - содержит другой набор ферментов и токсинов, тем самым обусловливая и иной "эффект действия", иную клиническую картину заболевания.

Проведение параллели между изменениями в этиологии и изменениями в клинике является наиболее важным в практическом отношении, т.к. способствует и распознаванию заболевания и особенностям индивидуального подхода к лечению. Однако, если сегодня обнаружение даже неизмененной формы стрептококка представляет определенные сложности по объективным, а часто субъективным причинам, то для выявления L-форм стрептококка, а, тем более, сочетания его с другими микробами или вирусом требуется не только целенаправленное изменение методологии и методических приемов выявления этиологического фактора, но и исключение субъективных факторов, воспитание твердой убежденности в необходимости поиска и обязательности этиологической диагностики процесса. Касаясь методических приемов обнаружения инфекта, следует сказать, что, если в предыдущие десятилетия большое внимание уделялось культуральным методам диагностики, то в последние десятилетия была показана целесообразность некультуральных методов. Нам представляется наиболее логичным и необходимым сочетание культуральных и некультуральных методов, что позволяет с большей убедительностью и достоверностью определять не только сам инфект, но и характер инфицирования. Последнее наиболее важно, так как делает возможным ответить на вопрос: является ли данный инфект "действующим". Вопрос о неоднозначности трактовки понятий: "пассивный" инфект, симбиоз микро и макроорганизмов, "действующий" инфект и патогенное инфицирование весьма принципиален. Может ли инфицирование вирулентным микроорганизмом быть непатогенным? Если понятие "пассивность" инфекта является обратным понятию "действующий" инфект, под которым понимается взаимодействие микро- и макроорганизма, то о патогенном (повреждающем) инфицировании можно говорить, лишь при наличии продуктов повреждения или нарушения структуры изучаемого объекта. Косвенно о повреждающем действии инфекта можно судить по нарушению соотношения антиген/антитело в сторону антигенемии, которая, как правило, соответствует степени активности инфекционного процесса.

Далее мы подробно остановимся на значимости определения титров антигена, антител и их соотношений, здесь же, насколько позволяют рамки монографии, рассмотрим некоторые проблемы взаимодействия инфекта и макроорганизма.

Дело в том, что, если о существовании микроэкологической системы в пищеварительном канале известно достаточно много, то данных о наличии, и главное, принципиальной возможности микроэкологической системы в крови, в доступной литературе нам не встретилось. Само существование подобной системы в крови кажется удивительным и сомнительным. В то же время мы убеждены в том, что такая экосистема существует. Имеются работы, в которых приводятся данные о значительной частоте встречаемости микробов в крови, считая, что их появление в кровяном русле - явление повседневное и вполне реальное (Гогин Е.Е.,Тюрин В.П.,1998). Полученные нами сведения о наличии у здоровых лиц в крови клеток стрептококка (не >5 в 1мл), антигена и антител стрептококка (как, впрочем, и бацилл Colli, бацилл стафилококка) свидетельствуют о том, что такая экосистема не только существует, но и "работает", но только в определенных качественных условиях и до определенного количественного предела: максимальный титр антигена стрептококка не должен превышать у здоровых лиц 1:100, при наличии антител - 1:16. Более высокие титры и нарушенные соотношения определялись у больных ревматизмом в активной фазе, характеризовали ревматическую атаку или являлись прогностическим признаком грядущей активации, если определялись у лиц в межприступном периоде. Известно, что и у практически здоровых людей нередко встречаются как преходящая бактериемия, так и инфекционные очаги. Для активации инфекции необходима иммунологическая перестройка со снижением естественных факторов защиты или местого иммунитета. По А.А.Демину с соавт. (1978) аутоинфекты находятся в каждом органе, в любой ткани, но они адаптированы к организму благодаря врожденному и приобретенному иммунитету, но когда под действием внешних или внутренних факторов инфект подвергается изменеиям, приобретая новые антигенные детерминанты, то изменяются и их патогенные свойства, что приводит к возникновению заболеваний.

Выдвигая положения о существовании у человека микроэкосистемы в крови, мы полностью отдаем себе отчет в спорности этого вопроса. В то же время, концепция родоначальника изучения нормальной микрофлоры человека - И.И. Мечникова о диалектическом единстве "полезности" и "вреда" микрофлоры, убеждает нас в необходимости поиска дополнительных критериев, которые бы позволили доказать правильность наших выводов. Длительное взаимодействие микро - и макроорганизмов в процессе эволюции приводит к созданию взаимополезного приспособления (Петровская В.П., Марков О.П., 1976). С этих позиций, видимо, относительную пользу изменившегося за последние годы взаимодействия между стрептококком и макроорганизмом, определяющего в случае возникновения заболевания более доброкачественное течение ревматизма, следует рассматривать как проявление одного из этапов перехода их к симбиозу. Вполне возможно, что мы являемся свидетелями эволюционного этапа частичной потери стрептококком патогенности, этапа возникновения или развития "симбиотической фазы" взаимодействия между макроорганизмом и стрептококком. Понятно, что в этой фазе эволюции существует еще достаточно выраженная конкуренция за питательные вещества, что может сказаться на энергетике макроорганизма, а затем и функционировании других систем с нарушением их функций, в частности, иммунологической защиты с последующим сдвигом неустойчивого равновесия в экосистеме и развитием вспышки заболевания. Существуют и другие вероятные пути нарушения в экосистеме. Вот почему крайне важным представляется изучение не только эволюции клиники ревматизма, но за этим фактом увидеть определенные изменения этиологического фактора, микроэкологии крови, механизмов "приживления" эндогенной флоры в местах их необычного "заселения". При анализе заболевания надо помнить о возможном развитии ревматизма в результате действия другого серотипа стрептококка с измененным набором ферментов и токсинов, неравнозначных по своему патогенному потенциалу, не говоря уже о возможности L-трансформации и L-реверсии микроба. Кроме того, необходимо акцентировать внимание на соотношение двух факторов: генетических особенностей макроорганизма и генетически обусловленных биологических особенностей стрептококка. При этом появление изменений в геноме микроба (как и в случае с макроорганизмом) может явиться результатом взаимодействия его с внешней средой. Данные о распространении среди культур стрептококка группы А лизогеннных штаммов свидетельствуют, с одной стороны, о действии умеренных фагов, вносящих изменения в генетическую информацию генома стрептококка, а с другой стороны, демонстрируют возможное участие в развитии своеобразного инфекционого процесса при Р. дополнительного компонента в этиологической структуре заболевания - фага, который и определяет изменения взаимоотношений стрептококк - макроорганизм с формированием иммуннопатогенных реакций и измененной клиники заболевания.

Особое внимание в последнее время уделяется явлениям конъюгации бактерий и связанным с этим процессом плазмидам. В 1946 году Д.Ледерберг и Э.Татум открыли конъюгацию бактерий, во время которой, как было замечено позднее, одни клетки выступают в качестве доноров генетического материала, тогда как другие являются реципиентами, что зависит от наличия или отсутствия полового фактора или фактора фертильности - экстра-хромосомного фактора F клеток донора. Однако фактор F при конъюгации может быть перенесен из одной клетки в другую, что является отражением явления трансмиссивности или инфекциозности фактора F, придающие клетке новые функции, так как в дальнейших исследованиях было показано, что фактор F обладает генетической информацией, определяющей способность клеток к функции донорства. В последствии были открыты и другие экстра - хромосомные элементы, названные плазмидами - плазмиды лекарственной резистентности, энтеротоксигенности, гемолиза. Нарастающий рост публикаций по плазмидологии затрудняет (особенно неспециалистам в этой области) обобщать материал по плазмидной проблематике, но ясно лишь одно, что известны далеко не все свойства плазмид, контролирующие определенные функции бактерий. В то же время открытие принципов эволюции плазмид и других транспозируемых генетических элементов возможно приблизит к разгадке тайны эвоюции материального мира, имеющей огромное общебиологическое значение. Важнейшим для практической медицины являются знания о способности плазмид не только кодировать тот или иной признак, но одновременно детерминировать различные другие свойства. Например, известны плазмиды, контролирующие в одних и тех же клетках синтез токсина и резистентость к антибактериальным препаратам. Наш интерес к плазмидам связан с тем, что они принимают самое непосредственное участие в формировании механизмов, c помощью которых бактерии вызывают болезнь, - патогенность. Можно считать доказанным, что, вмешиваясь в кодирование многих атрибутов патогенности, они таким образом осуществляют контроль за характером и степенью ее выраженности. В частности, имеются в виду образование пилей, R-антигенов, адгезинов, клеточных рецепторов, факторов инвазии и распространения и т.д. Имеется значительное количество публикаций, свидетельствующих об участии и контроле плазмидами, например, функции адгезивности энтеропатогенных штаммов E. Colli, способности их синтезировать антигены, энтеротоксины, гемолизины и другие факторы вирулентости. Считается, что R-плазмиды штамма S.flexnera резко увеличивали заболеваемость дизентерией (в США), так как 9 из 11 больных инфицированных этой бактерией и заболевших дизентерией обладали эпидемической R-плазмидой. Среди бактерий рода йерсиний патогенными считаются Y.pestis (возбудитель чумы человека), y.enterocolitica и y.pseudotuberculosis. Вирулентность всех трех видов определяется наличием одной плазмиды (PYV), имеющей несколько вариантов, а плазмида p0:8 детерминирует летальность Y.enerocolitica для мышей и способность вызывать конъюнктивиты у морских свинок. Для стафилококков штамма S.aureus показано, что продукция энтеротоксина В и эксфолиативного токсина, который вызывает поражение кожи у новорожденных, подвержены плазмидному контролю, как и то, что большинство детерминантов резистентности к антибиотикам у S.aureus локализуется на плазмидах, способствуя формированию таким образом, штаммов эпидемического распространения. Рассматривая значимость стрептококка как этиологического фактора ревматизма, следует отметить роль плазмид в патогенности стрептококка. В частности, плазмиды контролируют его конъюгативную активность, лекарственную резистентность, гемолизины, бактериоцины, утилизацию сахарозы, лактозы, цитрата; резистентность к УФО, синтеза стрептококцина, лизина, ферментации галактозы и ксилозы. Но самым важным является, видимо, факт локализации на плазмиде генов для М - протеина - основного фактора патогенности стрептококков группы А, представляющего из себя пилеподобный белковый поверхностный белковый антиген, ответственный за блокаду фагоцитоза и бактериальную вирулентность. (Пехов А.П., 1996; Clewell D., 1981).

Наконец, рассматривая вопросы изменчивости микроорганизмов, нельзя забывать о классических экспериментах М.Пешкова, Равич -Биргера, А.Свинкиной, которые обнаружили закономерное присутствие в микробных популяциях трех видов клеток:

а) сохраняющих свойства исходного (!) клона;

б) клеток, адаптированных к непрерывно меняющимся условиям их обитания, названных ими модификантами;

в) клеток, которые приобрели семейственную устойчивость к неблагоприятным условиям. Это так называемые спонтанные мутанты. Такая градация любой популяции является и необходимостью, и следствием их нормального развития.

Имеются значительные трудности в понимании и трактовке результатов экспериментальных и клинических наблюдений, свидетельствующих об изменении свойств бактерий. Наверное, очень важно в каждом конкретном случае понять причины вариабельности форм микроорганизмов, выявляя связь либо с обычной эволюцией микроба, либо с воздействием лекарственных средств на микро- и макроорганизм, причем эволюция последнего или изменение его под действием лекарств может проявиться необычной реакцией как на сам микроб, так и на его токсины и ферменты. Усложнение структуры и метаболизма бактериальных клеток в процессе их эволюции связано с мутационными изменениями, которые возникают при внедрении генетической информации и приросте генома во время генетического обмена, осуществляемого в разных формах. Можно считать доказанным, что плазмиды, о которых мы упоминали выше, являются экстрахромосомными компонентами, добавляющими новую генетическую информацию, несущую клеткам массу селективных функций, позволяющих, в частности, адаптироваться к новым условиям (Reanney D.,1976; Shapiro G.,1985). Заключение о селективном значении плазмид было подтверждено при изучениях патогенности бактерий для человека и животных, когда плазмиды являются обязательными компонентами клеток. Эволюционное значение транспозируемых элементов для современных бактерий заключается в том, что они важны для структурной перестройки плазмидных геномов, обеспечивая мутации, а также диссоциацию, ассоциацию и амплификацию частей детерминантов резистентности, осуществляя в конечном счете реципрокную рекомбинацию плазмид (Cohen S.,1976). Таким образом, за счет транспозируемых генетических элементов происходит обновление генотипов плазмид, а их структурные перестройки (делеции, инсерции и инверсии) влияют на эволюцию целых популяций бактерий. Эти данные служат в определенной степени существенным обоснованием и подтверждением возможности эволюции не только путем постепенных, растянутых во времени на многие тысячелетия преобразований, но и скачкообразно, так называемыми сальтациями. При этом надо помнить, что ответная реакция организма может быть обусловлена возникшей новой патологической функциональной системой. Понятно, что в зависимости от обнаруженных связей будут выявлены те или иные особенности течения патологического процесса и клинической картины, что накладывает, безусловно, повышенную ответственность за своевременность и точность диагностики.

Эволюция микроба и макроорганизма может не совпадать по времени, направленности и скорости происходящих изменений. Это определяет возможность существования самых разнообразных условий и сочетаний участников процесса. Например, неизмененный организм (НО) может встретить "измененный" инфект (ИИ). Под неизмененным организмом (условное определение) понимается индивидуум с нормальными усредненными показателями функций основных функциональных систем, без генетически обусловленных или приобретенных дефектов в системе защиты против инфекций (СЗПИ).

Однако могут встретиться и иные сочетания. Например, измененныйорганизм (ИО) может встретить неизмененный инфект (НИ). Под измененным организмом (ИО) понимается человек, ранее переболевший или часто болеющий инфекционными или другими заболеваниями, подвергшийся неблагоприятным внешним факторам, стрессовым воздействиям или имеющий наследственно обусловленные или приобретенные дефекты в ФСО. Что касается инфекта (микробов или вирусов), то они могут соответствовать исходному клону ревматогенного стрептококка, так называемый неизмененный инфект (НИ), или подвергаться различным изменениям (мутация, L-трансформация, сопряженная эволюция вирусов, эволюция со сменой хозяина и т.д.), - измененный инфект (ИИ). Взаимодействие различных сочетаний форм и состояний микроба, вируса и макроорганизма (МО) может привести к возникновению или эталонного (классического) заболевания (ЭЗ), или измененного варианта (ИВ) заболевания. Возникновение и классическое течение ревматизма (ЭЗ), как правило, происходит при наличии благоприятного комплекса (БК) : исходного клона стрептококка, отсутствие значительных биологических дефектов, адекватной терапии и благоприятных внешних воздействий.

Неблагоприятный комплекс (НК) включает наличие ИИ, возможность дополнительного инфицирования или действие микробно-вирусных ассоциаций, большую продолжительность или интенсивность действия факторов риска (неблагоприятная наследственность, агрессивные факторы внешней среды, неадекватность лечения и т.д.). Все это приводит к различным вариантам изменений ЭЗ.

Таким образом, изменения организма под действием инфекции, изменение инфекции под действием организма, наконец, действие измененной инфекции в измененном организме, - все это представляется в виде различных вариантов клиники и течения заболевания, определяя новое, иногда до неузнаваемости, лицо болезни, что создает исключительные трудности для диагностики. Понимание возможных путей эволюции инфекта и организма дает в руки врача методологическую основу для составления диагностического алгоритма, включающего поиск и распознавание этиологического фактора и особенностей организма, определяющих индивидуальность заболевания, возможность точной диагностики и моделирования не только настоящих, но и будущих вероятных изменений заболевания. В таблице схематично представлены возможные варианты таких сочетаний, которые определяют характер клиники и течения заболевания в зависимости от изменений, происшедших с инфектом, организмом или обоими участниками процесса. Внешние условия ( среда и др.) в данном случае рассматриваются как составные части воздействий, определяющих результирующий эффект.


Таблица

ВАРИАНТЫ ЭВОЛЮЦИИ РЕВМАТИЗМА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ХАРАКТЕРА ИЗМЕНЕНИЙ ИНФЕКТА И МАКРООРГАНИЗМА

Характер сочетанийВариант заболеванияВозможности диагностикиПрогноз, течениеСостояние инфектаСостояние макроорган12345НАЛИЧИЕ благоприятного КОМПЛЕКСА (БК)Неизменен. Инфект (НИ)Неизменен. организм (НО)Классическое (эталонное) развитие, течение и клиника заболев.Диагностика незатрудненаВозможно полное выздоровлениеНАЛИЧИЕ неблагоприятного КОМПЛЕКСА (НК)(НИ) или стрептококковирусная ассоциацияИзмененный организм (ИО)Изменение классического развития, течения, клиники заболевания, появление маломанифестных форм (ММФ) Диагностика представляет определенные трудности. Большое значение приобретает выявление изменений этиологического фактора и сопоставление его изменений с развитием и клиникой заболеванияа)Большая вероятность хронизации процесса б)Ремиссия при ранней адекватной терапии в)Возможны осложнения, летльный исходг)Иногда латентное течение д)Возможно непрерывно-рецидивир. течение (НИ) (ИО) Значительные изменения классического варианта заболевания, иногда до «неузнаваемости»Диагностика крайне затруднена и возможна лишь при учете общих закономерностей, идентификации этиологического фактора и системном подходе с оценкой состояния ФСО.а) Чаще всего хронизация процесса Одновременно с «ревматогенным» стрептококком действуют несколько микробов или микробно-вирусных ассоциаций с периодической сменой «лидера».(НО) или (ИО) а) Изменение «классического ревматизма», характера ремиссии и рецидивов. б) Возможно возникновение «нового» заболевания, трансформаций, микстов.а) Диагностика затруднена; б) Диагностика за- труднена или не- возможна. а)Большая вероятность хронизации процесса.

Таким образом, эволюция заболевания определяется прежде всего эволюцией этиологического фактора, макроорганизма и окружающей среды и является результатом их взаимодействий. Причем, вклад каждого из участников этого процесса меняется на разных этапах эволюции. Кроме того, в наш век массивного, недостаточно контролируемого воздействия на природу, ход естественного изменения как микро-, так и макроорганизмов часто ускорен, во многом извращен и далеко не всегда предсказуем. Все это значительно осложняет деятельность врачей всех специальностей, но прежде всего, инфекционистов, эпидемиологов, терапевтов и микробиологов.

Далее будет показано, как заболевание меняется после нашего вмешательства. Здесь же, отметим, что необходимо учитывать всю сумму компонентов, входящих в этиологический комплекс: собственно этиологический фактор и способствующие, или факторы риска. Рассматривая собственно этиологический фактор ревматизма, мы до сих пор касались лишь стрептококка и только вкратце упоминали о возможном участии в развитии ревматизма вируса. Между тем многие исследователи продолжают придавать важное значение вирусам как возможному этиологическому фактору ревматизма. Не умаляя заслуг ученых, стоящих у истоков создания вирусной концепции развития ревматизма, (В.Т.Талалаев, А.А.Кисель, А.А.Колтыпин, М.А.Скворцов, Shlesinger и Eagles, Chura, Sicula, Opoldus, Peterson и др.), следует особо отметить работы отечественных ученых Г.Д.Залесского и Н.Н.Воробьевой, которые не только отстаивали позицию вирусно-стрептококковой этиологии болезни, но и выделили вирус, названный ими вирусом Р. При дальнейшем исследовании профессор Р.С.Дрейзен с соавт. в работе, выполненной в Институте вирусологии АМН СССР под руководством В.М.Жданова, идентифицировали его как вирус Коксаки А-13. В продолжение этих работ следует отметить исследования В.Е.Яворовской с соавт. (1982), Е.П.Когут с соавт.(1982), Л.С.Лозовской (1986). Особенно интересны работы Е.П.Когут, которая не только показала, что в семьях у родителей больных ревматизмом и их детей имеет место персистенция вируса Коксаки А 13, но и доказала возможность вертикального пути передачи кардиотропных вирусов. Так, при обследовании 43 беременных женщин, больных ревматизмом, в 20 случаях (46,5%) выявлена вирусемия Коксаки А, В и ЕСНО, а у детей, рожденных от этих матерей в 22,5%. Причем, у детей обнаружена вирусемия той же группой вирусов, что и у матерей. Большое значение вирусной инфекции в развитии Р. придают В.П.Казначеев, В.Е.Яворовская, Е.Ф.Бочаров (1983). Так, при обследовании 797 больных Р. значительно чаще из зева выделялся вирус Коксаки А13 (76,7%), чем стрептококк (72,2%). Авторы обнаружили персистенцию вирусов Коксаки в миокарде больных Р. и значимый титр противовирусных антител в течение продолжительного времени, что позволило им рассматривать Р. как хроническую вирусную инфекцию. M. Estrugu et al.(1973), И.М.Ганджа, Е.П.Гятос, Г.И.Лысенко (1984), используя разные методы ( преципитацию в геле, РБТЛ и РТМЛ ), выявили у больных Р. повышенную чувствительность к НВsAg при отсутствии последнего в сыворотке крови. О возможности такого течения инфекции, обусловленной вирусными рибонуклеотидами, внедрением вирусной РНК в ДНК генома клетки, указывают исследования В.М.Жданова с соавт. (1974). Таким образом, изменения реакции клеточного иммунитета обнаружены при ревматизме не только по отношению к стрептококку и продуктам его деградации, но и к вирусам Коксаки В, вирусу австралийского антигена и, судя по некоторым публикациям, к вирусу кори. Наши исследования, проведенные в 1985г., подтверждают возможность участия вирусов в ревматическом процессе. При электронно - микроскопическом изучении биоптатов миокарда, полученных от больных ревматизмом при комиссуротомии, нами были обнаружены как микробы (идентичные по морфологическим признакам стрептококку), так и вирусы. Нам близка позиция, по которой ревматизм, если и не вызывается собственно вирусом, то в фазе предболезни создает условия для реализации ревматогенного действия стрептококка, запуска « ревматогенеза», а в раннем пострецидивном периоде способствует пролонгации (хронизации) процесса. Причем, наши действия часто способствуют последнему, так как мы воздействуем лишь на стрептококковую инфекцию антибиотиками, оставляя благоприятные условия для действия вирусной инфекции. Конечно, клинические проявления такого «леченого» ревматизма будут отличаться от эталонного, «чисто стрептококкового», что, безусловно, затрудняет как диагностику, так и возможность терапевтических воздействий. Отсутствие эффекта от терапии у некоторых больных ревматизмом связано именно с тем, что все усилия направлены на ликвидацию стрептококковой инфекции, а применение противовирусных средств или влияний на нормализацию противовирусного иммунитета не проводится. Отсюда огромная практическая значимость привлечения внимания к этой проблеме лечащих врачей и поиск у больных признаков возможного участия вирусов в процессе. С другой стороны, иногда, получив положительный эффект от терапии, мы и не подозреваем, что во многом благополучие больного связано с нашим непреднамеренным действием на вирусную инфекцию или на противовирусную защиту. Например, назначая строфантин у больных ревматизмом при лечении сердечной недостаточности, мы должны учитывать, что частично эффект может быть получен за счет влияния строфантина на вирусную инфекцию (Вотяков В.В., 1989). Доля участия в ликвидации рецидива ревматизма средствами, у которых помимо прямого существует еще один, не всегда знаемый нами, противовирусный эффект, остается неясной. Видимо, необходимы специальные исследования, чтобы доказать эффективность такой терапии за счет антивирусного действия или стимуляции противовирусного иммунитета.

Исключительно важный вопрос, который возникает, когда рассматривается значимость вируса или стрептококка в развитии процесса при их обнаружении в крови, это доказательство их активного участия, а не простого присутствия или носительства в возникновении или пролонгации заболевания. Очень близко к этой проблеме подходят и вопросы персистенции, депонирования и латенции. Каждый из этих терминов должен употребляться при условии их однозначного понимания и трактовки всеми участниками дискуссии. Отсутствие такового, делает необходимым определение каждого из указанных терминов в нашем понимании, чтобы было ясным дальнейшее изложение материала.

Б а к т е р и о, - или в и р у с о н о с и т е л ь с т в о определяются тогда, когда обнаруживается микроб или вирус, но отсутствует какая бы то ни было реакция организма на инфект, выявляемая доступными методами, или она не имеет патогенного характера. Это определение перекликается с представлением о бактерионосительстве, которое было дано О.В.Бухариным и Б.Я.Ясвецовым (1996). Данные авторы рассматривают бактерионосительство как эволюционно прогрессивную форму паразитизма, обеспечивающую развитие и взаимоадаптацию живых систем. Однако далее авторы включают в бактерионосительство две фазы, или этапа: колонизацию и персистенцию, что, c нашей точки зрения, является нежелательным, так как характеризуют эволюцию процесса, а не суть бактерионосительства. П е р - с и с т е н ц и я инфекции - состояние, характеризующееся обнаружением одного и того же вида инфекта при повторных исследованиях на протяжении длительного периода времени (от нескольких недель до нескольких лет). При этом, как правило, выявляется та или иная степень патогенного действия инфекта, тогда как при истинном бактерионосительстве устанавливается относительный симбиоз паразита и хозяина, их взаимная адаптация, что, конечно же, не исключает полностью угрозы здоровью хозяина, но для этого должны измениться условия их сосуществования.

Д е п о н и р о в а н и е микроба или вируса - скопление инфекта в определенных структурах организма с потенциальной возможностью генерализации.Депонирование не исключает одновременного носительства или персистенции. Депонирование может быть краткосрочным и длительным, возможно многие годы. В этом плане исключительно важными являются данные о метаболической активности возбудителя, состояние системы «лизоцим-антилизоцим», антиинтерфероновых и антикомплементарных факторах при формировании биоценозов на этапе колонизации хозяина (Бухарин О.В., Усвяцов Б.Я., 1996).

Следует отметить, что при ревматизме встречаются практически все названные состояния, что во многом определяет полиморфность проявлений и сложность диагностики. В этой связи существенны данные литературы, свидетельствующие о том, что субклеточные бактериальные элементы способны приводить к длительному течению инфекционные процессы, цикличности течения, обусловливая формирование первично-хронических, стертых и латентных форм заболеваний (Тимаков В.Д., Каган Г.Я., 1973). Из данных Witter R.G.(1968) о токсичности L-форм следует, что обнаружение этих форм бактерий позволяет сделать заключение о незаконченности процесса, его продолжении. В подобных случаях ремиссию заболевания следует рассматривать только как относительную. L-трансформация позволяет, с одной стороны, выживать бактериям, с другой,- поддерживать хроническое течение патологического процесса, причем это касается не только ревматизма. Накопился огромный фактический материал, полученный отечественными и зарубежными исследователями, свидетельствующий о том, что L-трансформация является общебиологической закономерностью. Значение же в патологии обусловлено не только особенностью структуры, но самое главное,- химическим составом, особенностью обмена, наличием особых ферментативных, иммуногенных и вирулентных свойств, устойчивостью к веществам, блокирующим синтез клеточной оболочки (Каган Г.Я., Михайлова В.С.,1963; Тимаков В.Д., Каган Г.Я.,1973 и др.). Начиная с первых работ Klienberger из Листеровского института (Англия), которая в 1935 г. сообщила, что Streptobacillis moniliformis могут изменять свою форму, утрачивая при этом частично или полностью клеточную стенку, во всем мире развернулись исследования L-трансформации бактерий. Практически в то же самое время в нашей стране началось изучение форм гетероморфного роста (Гамалея Н.М., Сукнев В.В., Пешков М.А.) и L-форм (Тимаков В.Д., Каган Г.Я.). За прошедшие десятилетия было убедительно показано, что L-трансформация представляет собой не только феномен, получаемый лабораторным путем, а является часто встречающейся формой существования бактерий в условиях зараженного организма. Возможность образования L-форм in vivo, их сохранение и способность к реверсии в исходный вид бактерий имеют огромное значение в патогенезе рецидивов хронических инфекционных заболеваний, так как восстанавливается в определенной степени вирулентность микроба. Доказан патогенный эффект сферопластов, протопластов и нестабильных L-форм в развитии целого ряда заболеваний: саркоидоза, септических процессов, склеродермии, пиелонефритов, эндокардитов и др.(Abbate G. et al.,1975;Butler H., Blakey J.,1975; Ridurd J. et al.1975; Mattman L.1974; Прозоровский С.В.,1959; Каган Г.Я., 1963; Котлярова Т.А.,1970; Прозоровский С.В., Каган Г.Я., Кац Л.Н., 1981). Не меньшее значение для патологии, особенно при хронических заболеваниях, имеют и стабильные L-формы микроба. Первоначальная точка зрения, что утрата клеточной стенки микроба ведет к утрате патогенности, работами отечественных и зарубежных авторов подвергнута серьезной ревизии, так как доказано, что патогенные потенции, частично утраченные с потерей клеточной стенки, в значительной степени восполняются патогенными детерминантами, локализованными в цитоплазме, внутренних мембранных структурах, цитоплазматической мембране. В ряде работ было продемонстрировано повреждающее действие стабильных L-форм стрептококка при их введении в суставы, почки, сердце (Тимаков В.Д., Каган Г.Я., 1973; Ешмантайте Н. С соавт., 1972). При многократном массированном зараженнии приматов L-формами гемолитического стрептококка группы А (Тимаков В.Д., Каган Г.Я., 1973) была доказана возможность моделирования хронической стрептококковой инфекции, с развитием ангины, протекающей иногда очень тяжело, с последующим поражением сердца в виде интерстициального миокардита. Внутрибрюшинное введение камер с культурой L-форм гемолитического стрептококка группы А приводило к возникновению эндокардита с поражением митрального клапана (Ешмантайте Н. и др., 1975), а в миокарде - зоны с дезорганизацией соединительной ткани, «приближающейся к ревматической» (Пташекас Р. и др., 1976). Не касаясь сложных вопросов дифференциации и идентификации L-вариантов Str., остановимся на патогенных эффектах, которые можно ожидать у больных ревматизмом. С этих позиций исключительно важную роль приобретают данные ряда авторов (Freimer et al., 1959; Karakava et al., 1965; Freimer et Zabriskie, 1968; Ешмантайте Н., 1982; Кац Л.Н. с соавт., 1982), доказывающих способность протопластов и L-форм гемолитического стрептококка группы А продуцировать гемолизин-О и стрептолизины, стрептокиназу и дезоксирибонуклеазу, а также сохранение М-белка и антигенной связи цитоплазматической мембраны протоплазмы стрептококка с антигенными компонентами сарколеммы мышечной ткани сердца человека. В 1958 г. Lipnicki одним из первых сообщил о выделении L-форм стрептококка из крови больных бактериальным эндокардитом Начиная с 1959 г. в различных лабораториях мира получали L-формы или варианты, близкие к L-формам, из крови больных ревматизмом. В 1973 г. В.Д.Тимаков и Г.Я. Коган сообщили о значимости L-вариантов бактерий в патогенезе хронических рецидивирующих инфекций, к которым они относили и ревматизм. В этом же году им удалось выделить L-формы гемолитического стрептококка из крови больных инфекционным эндокардитом, а затем и у больных ревматизмом. Исключительно важное значение для подтверждения персистенции стрептококка и его L-форм у больных ревматизмом в активной и неактивной фазах имеют работы Л.Н.Владимировой (1982), выполненные на кафедре факультетской терапии Саратовского медицинского университета и в лаборатории электронной микроскопии ЦКВИ г. Москвы под руководством профессоров Н.А. Ардаматского и В.В. Делекторского. При электронномикроскопическом изучении периферической крови были обнаружены в межклеточном пространстве и внутрилейкоцитарно микробы, идентичные по своим морфологическим признакам стрептококку и его L-формам. Частое появление и продолжительное пребывание антигенов L-форм и антител к L-формам стрептококка в крови пациентов с затяжным и непрерывно-рецидивирующим течением констатировано Чумаченко Н.В. с соавт.(1973), что вполне понятно, так как именно для затяжного с вялым течением ревматизма характерна L-трансформация стрептококков в L-формы и реверсия L-форм в бактериальные формы. Отмеченная связь с активностью патологического процесса и особенностями течения затяжного ревматизма дает основание предполагать, что превращение бактериальных форм в L-формы является одним из решающих моментов перехода острой стрептококковой инфекции в патологический процесс с хроническим рецидивирующим течением ( Лабинская А.С., 1974; Насонова В.А., 1977 ).

Цитоплазматические антигены стрептококка группы А более адекватно отражают наличие стрептококковой инфекции, чем определение АСЛ-О, АСГ, АСК (Рассохина И.И., Тан Сик Хок и др., 1976). Доказана их роль в нарушении клеточного иммунитета, а также антигенная общность между эпителиальными клетками тимуса и полисахаридом стрептококка. Существование перекрестно реагирующих антител между АГ стрептококка и сарколеммой миофибрилл позволяет сделать заключение о возможности разнохарактерного действия стрептококка и прежде всего вносить определенные изменения в функционирование иммунокомпетентной системы. Одним из компонентов иммунного ответа в физиологических условиях является способность иммунной системы распознавать атигенные детерминанты собственных тканей, или аутоантигенов. При определенных состояниях под воздействием этиологических факторов, которые часто крайне трудно идентифицировать, так как они могут быть как инфекционной, так и неинфекционной природы, развиваются нарушения регуляции нормального самораспознавания, формируется иммунный ответ против неизмененных, нормальных тканей, принимаемых за чужеродные. Комплекс клеточных и гуморальных реакций, приводящих к повреждению собственных тканей, вовлекает образующиеся вторично аутоантигены в иммунный ответ с формированием аутоантител : органоспецифических и органонеспецифических, аутоантител к определенным клеткам и их компонентам или клеточно-специфических. При ревматизме особое внимание привлечено к органонеспецифическим аутоантителам, которые обладают способностью к перекрестным реакциям с заряженными эпитопами М-протеина стрептококка (серотипа М3 и М18), перекрестно реагирующих с антигенами человеческих тканей - мембраной сарколеммы, синовия, мозга, миозина, что подтверждает концепцию молекулярной мимикрии, когда при наличии антигенов стрептококка образующиеся антитела реагируют не с ними, а с аутоантигенами тканей больного. При этом М-протеин, обладая свойствами суперантигена, способен самостоятельно индуцировать эффект аутоиммунных реакций. Значительно чаще такой ход событий реализуется, видимо, при остром процессе, когда имеются симптомы, напоминающие проявления токсического или теплового шока. Проводимые в этом направлении исследования свидетельствуют об определенной близости М-суперантигена к стрессорным белкам, которые принимают участие в развитии клиники полиартритов. Это тем более вероятно, так как имеются сведения о совпадении клинических проявлений указанных реакций с феноменами активации всех типов Т-клеток, что имеет место в случае развития токсического или теплового шока и СД4/СД8 - негативных Т-клеток, что фиксируется при полиартрите. М-протеин, являясь суперантигеном, обладает повышенной способностью связываться с Т-клетками, вовлекая в процесс значительно большее их количество, индуцируя пролиферацию клеток, имеющих рецепторы, содержащие Vb - цепи, что ведет к отмене необходимости процессинга антигена и его рестрикции по главному комплексу гистосовместимости.

Особый интерес вызывают исследования, подтверждающие связь образования аутоантител в результате активации системы иммунитета нуклеосомами, образующимися в процессе апоптоза (Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П., 1999). Из всех существующих в настоящее время представлений о самогибели структур (митоптоз, апоптоз, феноптоз) наибольшее внимание привлекает апоптоз, хотя с позиции эволюционных преобразований на первое место должно быть выдвинуто изучение самогибели или самораспада молекул, кристаллических решеток и запрограммированной смерти организма - феноптоза. Изучение феноптоза бактерий и высших организмов только начинается (Скулачев В.П.,1999). Апоптоз или программированная гибель клеток является фундаментальным процессом жизни многоклеточных организмов. Предотвращая, а часто, видимо, опережая воспалительное повреждение неизмененных клеток и способствуя элиминации патологических, апоптоз осуществляет контроль за структурой и формой микрорайона, сохраняя нормальную архитектонику органов и тканей, очищая ткани от клеток, оказавшихся лишними, бесполезными или даже вредными для организма. Участвуя в формировании цитотоксического эффекта Т-клеток и ЕК, в реализации действия как некоторых провоспалительных цитокинов: ИЛ-6,ФНО-a, лимфоток- сина, а также некоторых других цитокинов и лекарственных средств (прежде всего глюкокортикоидов), элиминации лимфоцитов и делеции Т-лимфоцитов в тимусе, апоптоз является важнейшей составной частью и условием нормального функционирования иммунной системы, формирования гуморального иммунного ответа посредством элиминации лимфоцитов, экспрессирующих низкоаффинные рецепторы для антигенов (Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П., 1999). Причем апоптоз как процесс, имеющий исключительно важное физиологическое значение, кардинально отличается от некроза. Основные различия апоптоза и некроза клеток представлены Л.А.Певницким в 1996 году (приложение, табл.20). В случае активации апоптоза его патологическое действие может быть реализовано через: а) нарушение делеции аутореактивных лимфоидных клеток; б) избыточное поступление скрытых внутриклеточных аутоантигенов в кровяное русло и стимуляции синтеза антител; в) усиление синтеза провоспалительных цитокинов и развитие воспалительных реакций, повреждающих нор- мальные клетки (Насонов Е.Л. с соавт., 1999).

Другой, не менее важный механизм защиты организма от патогенных воздействий связан с возможностью формирования иммунных комплексов (ИК) антиген-антитело, с последующей их элиминацией. Однако при ряде заболеваний имеет место нарушение образования и, главное, выведения ИК или клиренса ИК из кровяного русла, что в конечном счете приводит, особенно при патологии системы комплемента или увеличении формирования циркулирующих иммунных комплексов, способных связываться с заряженными молекулами органов-мишеней, к отложению их в последних с развитием мощного провоспалительного эффекта с индукцией фагоцитоза, моноцитарной цитотоксичности и выбросом нейтрофилами протеолитических ферментов (J.Geffner et al., 1993).

Таким образом, представленные материалы свидетельствуют о важной роли на всех этапах развития ревматизма стрептококка и его L-форм, причем их эндогенного варианта, «не отрицая и не подвергая сомнению возможное участие в рецидивировании и прогрессировании ревматического процесса экзогенных форм стрептококковых инфекций (Насонова В.А., Сперанский А.И., 1982). С другой стороны, - многие из указанных эффектов взаимодействия между макроорганизмом и инфектом могут быть обнаружены и при целенаправленных вирусологических исследованиях. При этом как вирусы, так и механизм реализации вирусного воздействия, могут быть самыми разнообразными. Следует отметить, что наиболее часто вирусемия у больных ревматизмом отмечена вирусами Коксаки и простого герпеса (ВПГ). Последнее не удивительно, если учесть, что ВПГ относится к таким вирусам, которые обусловливают пандемический характер распространения, а особенностью вызываемых им повреждений является развитие иммунодефицитных состояний в связи со способностью поражать клетки иммунной системы (Вотяков В.В., Коломиец А.Г., 1991; Коломиец А.Г. с соавт., 1992; Исаков В.А. с соавт., 1999). Важный момент взаимодействия вируса с клеткой заключается в том, что цитопатический эффект очень часто развивается медленно, с постепенной структурной и функциональной перестройкой. Заболевание протекает длительное время без клинического манифестирования, часто в атипичной форме или с периодическим рецидивированием (Вотяков В.В. с соавт., 1991; Исаков В.А. с соавт., 1999). В связи с тем, что ВПГ является внутриклеточным паразитом, то борьба с ним представляет значительные трудности. Активная деятельность вируса целиком сводится к его репродукции. Учитывая, что синтез дочерних молекул вирусного генома обеспечивается в значительной степени, а иногда почти полностью клеточными ферментами, то становится понятной та степень разрушительного действия, которую несет такая активная репродукция. В доступной литературе нам не встретилось данных о вирусемии ВПГ при ревматизме. Между тем, определяя вирусные частицы ВПГ люминесцентным методом в активной фазе ревматизма и разных фазах межприступного периода, мы обнаружили статистически значимые различия в количестве вирусных частиц в зависимости от активности процесса, о чем подробнее будет сообщено в главе IV.

Таким образом, этиологию ревматизма следует рассматривать с точки зрения наличия комплекса факторов, определяющих возникновение, развитие, клинику и течение заболевания. Такой подход нам кажется необходимым еще и потому, что ревматизм является фазным процессом, причем в каждой фазе действуют факторы как собственно этиологический (обязательный), так и способствующие, но степень участия каждого из них в характере повреждений неодинакова и меняется в зависимости от фазы. Так, огромное значение имеет фаза предболезни, суть которой сводится к созданию условий для действия фактора, вызывающего заболевание, т.е. В-гемолитического стрептококка группы А, который бы смог реализовать свое ревматогенное действие в организме больного. Если эти условия не определяются генетическими факторами, то они могут быть сформированы воздействием на АБЗ и ПВЗ предшествующими повреждающими ударами вирусной или стрептококковой инфекций. Вот почему, после возможной трансплацентарной передачи вируса Коксаки и повторных стрептококковых инфекций (фаза предболезни), может развиться следующая фаза - острая ревматическая лихорадка. Причем, все способствующие факторы отступают на второй план, а стрептококк занимает центральное место, запуская процесс и определяя клинику острого ревматизма. Если проследить эволюцию нелеченной ОРЛ, то, как правило, через две-три недели картина полиартрита свертывается, а продолжающиеся миокардит и эндокардит при относительно благоприятном течении постепенно трансформируются в ревмомиосклероз и порок сердца. Однако на этом процесс не заканчивается (хотя в настоящее время, видимо, случаи полного выздоровления участились), а пролонгация заболевания (следующая фаза) будет определяться либо персистенцией неизмененного стрептококка или его L-формы, или вирусом, или их комбинациями и ассоциациями, что объясняет неоднотипность клинических проявлений. В зависимости от меняющихся соотношений патогенного, саногенного и степени компенсации повреждений будет та или иная клиника как ОРЛ, так и межприступного периода. Далее, при действии способствующих факторов (часто тех же, что определяли предболезнь или другие факторы риска) равновесие между защитой и «нападением» нарушается, появляются условия для размножения стрептококка до критической массы», что ведет к рецидиву или новой вспышке ревматизма. При таком понимании развития ревматизма - ОРЛ рассматривается как дебют (той или иной степени «остроты») хронического инфекционного стрептококко - вирусного заболевания. Эволюция же ревматизма нацело связывается с эволюцией всех «участников» процесса: организма больного, стрептококка и вируса.

Если быть последовательным, то в соответствии с утверждениями о неоднозначности действия и гетерогенности этиологического фактора на разных этапах развития заболевания, следует говорить и о разной клинике ревматизма, о ее многоликости. Последняя складывается из органопатотопографии, которая напрямую связана не только с действием инфекта, характером и степенью проявлений иммунопатогенных реакций, совершенной или недостаточной компенсацией повреждений, но и с длительностью заболевания и числом рецидивов. Особняком стоят клинические проявления ревматизма в фазе межприступного периода, значимость которого столь велика, что мы позволили себе рассмотреть этот вопрос в отдельной главе. Представляя клинику ревматизма, следует признать нецелесообразным рассматривать ОРЛ, так как она достаточно подробно описана в многочисленных монографиях отечественных и зарубежных авторов и в классическом варинте встречается редко. Суммировать все особенности современной клиники, которые были выявлены разными исследователями, достаточно сложно, поскольку применялись часто несопоставимые методы и подходы. Более того, обычно рассматривались изменения каких-либо отдельных сторон течения или клиники заболевания, различных аспектов и у разных групп больных (по активности, полу, возрасту, длительности течения, наличии или отсутствии пороков сердца и т.д.). Однако, практически все авторы сходятся на том, что классическое течение ревматизма со всеми его проявлениями, большими и малыми критериями диагностики встречаются почти исключительно в детском или подростковом возрасте (Анохин В.Н.,1987; Кузьмина Н.И.,1997). Что же касается лиц старших возрастных групп, то мнения исследователей о возможном возникновении первичного ревматизма или активации его с повторным поражением или прогресссированием процесса в миокарде и эндокарде, значительно расходятся: от признания возможности до полного отрицания (Нестеров А.И., 1978; Насонова В.А., Бронзов И.А.,1978; Анохин В.Н. с соавт., 1985;1987; Кузьмина Н.И. 1991; Нордет П., 1989). В то же время даже в самых последних публикациях по современному ревматизму рассматривается только такая форма заболевания, которая отвечает критериям диагностики Киселя-Джонса-Нестерова или Института Ревматологии АМН РФ, хотя признается, что «характерной чертой современного ревматизма у взрослых следует считать эволюцию ревматизма в сторону преобладания маломанифестных форм» (Насонова В.А., Кузьмина Н.И., 1997), редкость тяжелого течения ревматического кардита, тенденцию перехода в «моносиндромные формы, учащение малосимптомных и латентных вариантов течения (Николаева В.А. Балтин Л.Ф. и др., 1981; Покк А.Р., 1984; Анохин В.Н.,1985; Белов Б.С., 1990; Мякоткин В.А., 1991; Белов Б.С., Гусева Н.Г.,1993; Agarwal B., Agarwal R., 1983; Vicotic D. et al., 1989; Bisno A.L., 1990; Pope R.M.,1990; Williams J., 1994 и др.). И.И.Грицюк рассматривает вяло- и латентно текущий Р. как две различные формы заболевания, что было закреплено в официально принятых решениях Пленума Всесоюзного научного общества ревматологов в Сочи в 1972 году. Причем, к вяло текущему Р. относят форму с минимальной активностью по А.И.Нестерову. Когда говорят о латентном Р., то имеют в виду скрыто текущий Р., о наличии которого в прошлом судят при выявлении в настоящем одного из пороков сердца, без анамнестических данных о перенесенном ревматизме. В то же время как вялый, так и латентный ревматизм вряд ли можно рассматривать как формы заболевания, так как они отражают лишь течение процесса, т. е. развитие Р. на каком-то отрезке времени в прошлом, которое может быть охарактеризовано лишь сегодня о том, что было вчера. Вчера было латентное течение, но сегодня - оно раскрыто, так как выявлен митральный стеноз, у больного с выраженным стрептококковым инфицированием и т. д. А.И.Грицюк отмечает, что у большинства больных, поступающих в стационар с выраженным нарушением кровообращения в неактивной фазе Р., при дальнейшем наблюдении выявляется вяло текущий (минимальной степени активности) ревматический процесс. Другими словами, активность процесса и течение рассматриваются как тождественные понятия, так как вялотекущий процесс не может быть в неактивной фазе: раз процесс течет- значит он активен. В то же время рецидив может протекать длительно и вяло, без яркой клинической картины в один промежуток времени, но с явной манифестацией - в другой, хотя и в течение одного и того же незакончившегося рецидива. Таким образом, имеются несогласованности трактовок понятий как по активности, так и по изменившейся клинике и течению процесса. Но каковы критерии диагностики, как диагностировать именно клинически изменившийся ревматизм: нетяжелого течения, моносиндромный или малосимптомный? Четких унифицированных ответов на эти вопросы нет. Однажды на одном из представительных форумов в кулуарах среди ревматологов обсуждался вопрос: сколько каждый из них видел «настоящую» ОРЛ. Многие молодые участники форума признались, что вообще не видели больных с классическим вариантом ОРЛ. Этот факт лишний раз побудил нас к описанию тех клинических проявлений ревматизма, с которыми наиболее часто встречается терапевт или ревматолог именно в настоящее время. На прием приходят больные с установленным ранее диагнозом ревматизма или не знающие о своем заболевании, но и в том, и в другом случаях, как правило, вскоре после перенесенной какой-либо респираторной инфекции (фарингит, реже - ангина, грипп, ОРЗ и т.д.). Жалобы обычно сводятся к недомоганию, быстрой утомляемости, субфебрилитету, разнохарактерным болям в области сердца, полиартралгиям. Часто единственной жалобой является сердцебиение или одышка при обычной физической нагрузке. Нередко наряду с признаками нарушения энергетики на первый план выступают церебральные и вегетососудистые расстройства (головные боли, головокружения, похолодание конечностей, потливость, термо - и метеолабильность и т.д.). Важно отметить, что все вышеприведенные признаки появляются, как правило, не ранее, чем через 10 дней после перенесенной инфекции (ОРЗ, ангина, фарингит и др.), что является довольно четким дифференциально-диагностическим признаком, отличающим от инфекционных миокардитов и церебральных васкулитов иной этиологии, которые развиваются в о в р е м я инфекции или сразу п о с л е ее стихания. В случае ревматического процесса маломанифестной формы обычные лабораторные и инструментальные исследования малоинформативны. Большее значение имеет клиническое наблюдение за динамикой кардиальных (появление и изменчивость шумов, характеристики тонов, наличие экстратонов и т.д.) и церебральных расстройств; постепенное вовлечение в процесс других органов ( печень, костно-суставной аппарат, сосуды ) или такое же постепенное стихание процесса, особенно под действием антиревматического лечения. Для точности распознавания, наряду с детальным анализом развития заболевания и клинических проявлений, иногда решающее значение имеет этиологическая диагностика (посев крови, наличие антигенемии и соответствующего антительного ответа и т.д.). В случае затруднений в постановке диагноза такие больные подлежат наблюдению и контрольным обследованиям в разные сроки после выписки, которые устанавливаются лечащим врачом в каждом конкретном случае индивидуально, с последующей передачей больного ревматологу или кардиологу по месту жительства. Дальнейшая судьба больного во многом будет зависеть от грамотного ведения диспансерного наблюдения, от знаний врачом отличий маломанифестного, но активного ревматизма, от истинно межприступной фазы межприступного периода. Как решить эти вопросы?

На протяжении более чем 15 лет автор проводил наблюдение за 350 больными ревматизмом, чтобы попытаться выявить клинические проявления маломанифестной формы и ответить на вышепоставленные вопросы. Понятно, что на первом этапе в исследование включались лишь больные с достоверным ревматизмом ( 1-я группа), иногда многократно поступавшие в клинику, со сформированными пороками сердца. При этом учитывалось, что одним из основных критериев диагностики ревматизма как при первичном, так и при возвратном ревматизме должно быть выявление кардита при наличии или формировании порока сердца. И действительно, практически во всех работах, посвященных ревматизму, отмечается, что «ведущим в клинической картине заболевания ... было и остается поражение сердца - ревмокардит». В настоящее время эксперты ВОЗ считают, что самой частой причиной инвалидности и смертности у лиц молодого возраста являются ревматические пороки сердца (РПС). Причем, это признается наряду с данными о редкости тяжелого поражения сердца и тенденции к развитию затяжного и латентного течения. Продолжает дебатироваться вопрос о частоте вовлечения в процесс сердца при первой ревматической атаке. В отличие от большинства российских ревматологов, которые считали и продолжают считать, что поражение сердца при ревматизме присутствует в 80-100% случаев, многие из зарубежных авторов определяют ревмокардит лишь в 3-38% случаев (Bland E., 1987; Chunn L., et al., 1987; Kiss M.B., et al., 1989 и др.), хотя большинство называет 48-73% (Ротта И., 1986; Biffon Y., et al., 1986; Kawakita S., 1986; Cuttica R.I., 1989; Vucotic D., et al., 1989 и др.). Такой разброс данных является результатом не только различного уровня инструментальной оснащенности, возможностью динамического обследования пациентов и степенью внимания к проблеме (Джузенова Б.С. с соавт., 1992), но и иной позиции в понимании и трактовке каждого признака, каждого проявления болезни. С этим связана и часто запоздалая диагностика Р. во время последних вспышек Р. в США (Kaplan E.L., et al.,1988), хотя ослабление внимания тоже имеет место, но не к диагностике ревмокардита, а к проблеме ревматизма в целом, и не только в США, но и в России. Учитывая вышеизложенное, следует считать очень важными данные об особенностях проявлений и течения ревмокардита у молодых мужчин, обобщенные в работе Б.С.Джузеновой с соавт. (1992), где проводится тщательный анализ как клинических признаков, так и терапии этой группы больных. Прежде всего подтвердились данные о частоте поражения сердца - признаки выраженного кардита отмечались в 97% случаев. Были зафиксированы частые нарушения ритма, отсутствовали значительная дилатация сердца в ранние сроки и нарастание дилатации в более поздний период. Длительность течения ревмокардита определалась в 3-6 месяцев на фоне противовоспалительной терапии нестероидными препаратами, при отсутствии эффективности которых назначались глюкокортикоиды. В современных условиях ревматический кардит встречается «у преобладающего большинства детей (79-83%), при этом у 1/5 из них он протекает как бы изолированно» (Насонова В.А., Кузьмина Н.И., 1997), у 1/3 юношей ревмокардит сопровождается вовлечением в патологический процесс клапанного аппарата. Процент формирования пороков сердца после одной атаки составляет 39-45%. Если же принять во внимание, что частота формирования пороков у юношей 20%, а частота рецидивов уменьшилась до 2-2,5% (Насонова В.А., Кузьмина Н.Н.,1997), то становится очевидным, что у оставшихся 80% юношей, у которых не сформировался порок в течение 10-15 лет наблюдения и, тем более, если у них не было явных повторных атак, диагностика ревматизма не может основываться на существующих критериях. Наши наблюдения за больными после выписки из стационара (1-я группа) позволили сделать заключение о том, что в дальнейшем под влиянием продолжающегося лечения ( а иногда и без него ), постепенно меняется острота клинических проявлений, заболевание часто переходит в форму, когда больные классифицировали свое состояние как «ни больной, - ни здоровый». И лишь в последующем при наблюдении за другой группой больных с подобными проявлениями, появившимися после стрептококковой инфекции, но не имевших порока сердца, мы убедились в их идентичности и начали рассматривать как особую эволютивную форму ревматического процесса, названную маломанифестной формой ревматизма. В это время температура тела у больных оставалась нормальной или отмечалась гипотермия. Иногда при проведении в течение двух-трех суток двухчасовой термометрии выявлялась «выскакивающая» субфебрильная температура. Боли в области сердца были непостоянными, но сохранялась их особенность - разнохарактерность: то колющие, то давящие, то ноющие, то ощущение жжения. Эпизодически отмечались сердцебиения, перебои в деятельности сердца, усиление одышки. Эти так называемые «малые» признаки, несмотря на субъективный их характер, являются объективным подтверждением продолжающегося кардита. Появление различных нарушений ритма или проводимости «после перенесенной вирусной или другой инфекции считается достаточным для клинического диагноза миокардита согласно критериям Нью-Йоркской кардиологической Ассоциации. Выявление же этих признаков после стационарного лечения свидетельствует о продолжающейся активности процесса. Следует особо подчеркнуть, что и в межприступном периоде, особенно в пострецидивной и предактивной фазах также можно выявить те или иные признаки кардита, но в минимальной степени выраженности. Кроме того, они носят непостоянный характер с периодичностью в недели, а иногда и месяцы. Больные, как правило, связывают их появление с изменением погоды, переутомлением, нервно-психическим перенапряжением и т.д., не придавая им серьезного значения, тем более что они держатся непродолжительное время и проходят часто без применения лекарственных средст Неспецифичность многих клинических и ЭКГ признаков легких форм кардита привела к недооценке их значимости и со стороны врачей. В то же время нередко маломанифестная форма ревматизма протекает именно с «малыми» признаками кардита, которые так же как и в случае легких форм инфекционного миокардита (Новиков Ю.И., 1981) остаются без внимания. С другой стороны, нередки рекомендации о необходимости проведения дифференциальной диагностики ревмокардита с большим числом других заболеваний, причем, в ее алгоритм включается перечень десяти-пятнадцати нозологических форм. У практического врача создается впечатление об обязательности строгого следования этому алгоритму, тогда как на самом деле в каждом конкретном случае подлежат разграничению два-три заболевания, действительно имеющие сходные синдромы поражения, включая кардит. Абстрактное описание дифференциальной диагностики не увеличивает настороженность врача и не служит обучающим началом. При разграничении ревматизма с инфекционным миокардитом и инфекционным эндокардитом акцент часто делается на отличиях, связнных с темпом развития заболеваниий, характере, степени выраженности поражений органов и т.д. В то же время опускаются наиболее значимые моменты: этиологическая диагностика и развитие заболевания, вскрывающие патогенетическую сущность болезни и дающие возможность отвергнуть ревматический процесс с самого начала. Действительно, если заболевание развивается при текущей инфекции или сразу после ее окончания, вряд ли уместно говорить о ревматизме, для развития которого требуется время, в течение которого должны сформироваться условия и развиться иммунопатогенные реакции, определяющие основной характер поражения. Пик накопления антител и иммунный ответ воможны не менее чем через 10 дней после антигенного раздражения, которое само возникает лишь при достаточном уровне антигенемии, для чего также необходимо время. Вот почему не в ходе ангины, а лишь через две - три недели после её окончания развивается ревматизм, в отличие от банального инфекционного поражения сердца, которое возникает еще в течение самой инфекции. Наиболее значительные дискуссии в последнее время ведутся по поводу связи ревматизма и инфекционного эндокардита. Появились высказывания даже о том, что чуть ли не во всех случаях ревматизма речь идет об ИЭ, и, таким образом, ставится под сомнение существование самого Р. как нозологической единицы, что заставляет остановиться на этом вопросе несколько подробнее.

Первые описания ИЭ принадлежат, видимо, Lazier River(1646 г.), а введение термина эндокардит- S.Bouillan (1835). Клиническая картина, морфология и особенности течения эндокардита были представлены Litten (1881 г.), а в отечественной литературе В.И.Ельцинским и М.Шах-Паронианцем (1864 г.).

Н.Д.Стражеско, Буйо, Рокитанский и некоторые другие ревматологи считали ИЭ особой формой ревматизма или стадией ревматического процесса, хотя Б.А.Черногубов (1949) утверждал, что существует две самостоятельные нозологические единицы. Особенно часто ИЭ возникает у больных ревматизмом при наличии у них органического порока сердца, что продолжает подтверждать положение, согласно которому для развития ИЭ, кроме инфекта, должно быть повреждение клапана, которое приводит к изменению реактивности эндокарда и созданию благоприятных условий для фиксации микроба. Еще В.К. Высокович (1885) доказал, что экспериментальная модель инфекционного эндокардита может быть получена при внутривенном введении взвеси микробов только в том случае, если предварительно была нарушена целостность клапана сердца.

В настоящее время, если возникает необходимость дифференциальной диагностики между Р. и ИЭ часто, не имея четких подтверждающих данных в пользу ревматизма, (а иногда в связи с отсутствием знаний о критериях диагностики ММФР), диагноз выставляется как наиболее предпочтительный и более модный - ИЭ. В то же время, следует согласиться с мнением о большой сложности постановки диагноза не только Р., но и ИЭ. И прежде всего это связано с тем, что ИЭ представляет собой не одно, а несколько разных заболеваний, сопровождающихся поражением эндокарда в виде активного вальвулита с эмболиями, стойкой бактериемией определенными возбудителями, причем, не одинаковыми в разных странах, на фоне тяжелых расстройств иммунологического статуса. Почему разных заболеваний ? Потому, что разная этиология, а, следовательно, разные патогенез, клиника, диагностика и лечение. Если в Бельгии ведущим этиологическим микробом признан стафилококк (в 31% случаев), то во Франции - зеленящий или негемолитический стрептококк. Последнее особенно важно, так как одно это может явиться основанием для успешного разграничения ИЭ и Р. Своеобразие инфекта отражает своеобразие и клиники. Например, при В-стрептококковом эндокардите наряду с ундулирующей лихорадкой, подостром течении с умеренными признаками активности и частом вовлечении миокарда, в 40% случаев обнаруживаются рецидивирующие абсцессы. При развитии ИЭ, где этиологией является Str. Bovis, заболевание нередко развивается на фоне патологических изменений в кишечнике, клиника часто отличается злокачественным течением, частыми тромбоэмболическими осложнениями. Однако, наблюдения, отражающие специфику клинических проявлений в зависимости от этиологического фактора, относительно немногочисленны и должны быть продолжены. У наркоманов часто фиксируется полимикробная бактериемия, формирующая особый тип ИЭ, часто галопирующего течения, с разрушением нескольких клапанов, тяжелым повреждением миокарда и быстрым развитием сердечной недостаточности (Cooper G.S. et al.,1990; Baddour L.M. et al.,1991; Jong G. et. al., 1993;). В качестве вероятных возбудителей все чаще выявляются грибы, хламидии, клебсиелла и др., всего 128 разновидностей микроорганизмов. При соблюдении всех правил посева крови и наличии селективных сред положительные результаты фиксируются на Западе у 95% больных. C. Vnille с соавт. (1994) обнаруживали микроорганизмы при ИЭ в 86-96,6% случаев, в России этот показатель не превышает 50%. Последний факт заставляет с осторожностью относиться к критериям ИЭ Дике, основным и вспомогательным критериям диагностики АНА (Bayer A. et al.,1998; Dajani A., et al., 1997), так как в них превалируют признаки, получаемые с помощью лабораторных и инструментальных (ЭХОКГ) исследований, тогда как мы в большей степени делаем акцент на данных о развитии заболевания (анамнез) и изменениях органов, выявляемых при повторных физикальных методах исследований и только затем на результатах дополнительных методов, частота положительных результатов которых варьирует в широких пределах. Это совершенно не означает, что мы отрицаем их значимость, более того, мы считаем, что в целом ряде случаев именно этиологическая диагностика может иметь решающее значение, особенно при разграничении вялого течения ИЭ и маломанифестной формы Р., когда изменения со стороны и других органов, а не только сердца, бывают мало выражены. Особенно показательны в этом отношении проявления полиартрита при ММФР. Действительно, припухлости, покраснения суставов и их дефигурации нет. Однако, полиартралгия и мигрирующий характер поражения крупных суставов, остаются. Как и в случае появления кардиальных расстройтсв, больные пытаются объяснить их наличие погодными условиями, изменением температуры воздуха и т.д. В действительности же имеет место воспалительное изменение суставов по типу синовиита, реже - артрита, выражением которого является боль, хотя и малой интенсивности. Метео- и термолабильность, наряду с нарушением терморегуляции, отражают наличие диэнцефальных расстройств, «малых» признаков церебрального васкулита. Органопатотопография маломанифестной формы ревматизма не ограничивается кардиальными, суставными и церебральными проявлениями. Очень часто выявляются нарушения энергетики, характеризующиеся слабостью, быстрой утомляемостью, снижением трудоспособности. Нередко отмечаются нарушения белковообразующей функции печени в виде гипоальбуминемии.

Для диагностики маломанифестной формы ревматизма, кроме тщательного анализа данных о развитии заболевания и клинических проявлений, необходимо использовать данные дополнительных методов исследования с целью выявления изменений состояния СЗПИ, ПОЛ, характера и степени инфицированности. Последнее имеет особое значение и определяется при использовании комплекса методов. Для диагностики миокардита и степени активности процесса в последние годы начали применять морфологический подход - проведение биопсии миокарда. Однако, признавая огромную значимость морфологических исследований, наше отношение к этому методу диагностики пока остается сдержанным, так как считаем, что должны быть очень строгие показания для производства этой достаточно сложной манипуляции, чтобы обследование не оказалось тяжелее болезни.

Таким образом, диагностика маломанифестной формы ревматизма , как и межприступного периода, должна основываться на следующих критериях:

  • характере и степени инфицированности;
  • состоянии СЗПИ;
  • степени выраженности воспалительных изменений со стороны органов и ФСО;
  • характере нарушений терморегуляции;
  • степени нарушения трудоспособности.

Для диагностики межприступного периода ревматизма, кроме того, необходимо учитывать срок, прошедший после последнего рецидива. Ближайшее время после выписки из стационара рассматривается нами как ранняя пострецидивная фаза МПП, когда активность патогенных факторов еще весьма значительна и превалирует над защитой, что делает необходимым проведение активной реабилитационной терапии. Лечебные мероприятия в этой фазе планируются в зависимости от имеющегося соотношения нападение-защита и степени компенсации повреждений. Подробнее о характере изменений каждого из указанных критериев будет изложено в главе о межприступном периоде ревматизма.


VI. межприступный период ревматизма


Уменьшение заболеваемости ревматизмом, особенно после начала применения антибиотиков, привело в конце 70-х годов XX в. к значительному ослаблению внимания и к свертыванию многих как практических, так и научных работ по проблемам Р. В то же время проведенный в последние годы анализ показателей, характеризующих различные группы ревматических заболеваний и, в частности ревматизм, показал не только их неоднородность, но и значительную вариабельность как по болезненности, так и по заболеваемости. Интересно, что согласно существующей классификации в статистических отчетах, активный ревматизм и хронические ревматические болезни сердца (РПС) распределены по разделам, в каждом из которых рассматриваются болезненность и заболеваемость, хотя трудно себе представить наличие заболеваемости и болезнености РПС изолированно от активного ревматизма, так как больные с РПС обращаются к ревматологу именно тогда, когда имеет место активация процесса или прогрессирование недостаточности кровообращения, причиной которых чаще всего является активация ревматизма. С другой стороны, под хроническими ревматическими болезнями сердца можно понимать и поражение сердца при других ревматических заболеваниях, кроме ревматизма: СКВ, ССД и т.д., которые как самостоятельные нозологии рассматриваются отдельно, а поражение сердца при них - как одно из проявлений органопатотопографии. Отсутствие четкости в определениях и терминологии порождает неточности и в статистических исследованиях, и все же при изучении болезненности и заболеваемости ревматизмом было выявлено, что наряду с тенденцией к снижению заболеваемости активным ревматизмом, отмечаемой в различных регионах России, в Саратовской области, начиная с 1996 г., напротив, отмечена четкая тенденция к увеличению заболеваемости активным ревматизмом с 0,02 до 0,05, т.е. в 2,5 раза (приложение, табл. 5). Аналогичные изменения отмечены в Саратовской области и в отношении болезненности и заболеваемости хроническими ревматическими болезнями сердца. Если в течение последних пяти лет отмечена четкая тенденция уменьшения болезненности хроническими ревматическими болезнями сердца (хроническими пороками сердца) с 3,6 до 2,95, т.е. на 18%, то одновременно за этот же период фиксируется некоторый рост заболеваемости пороками сердца (с 0,05 до 0,07 cоответственно). Отмеченные факты могут быть объяснены несвоевременным распознаванием активного ревматизма, а отсюда и поздней диагностикой пороков сердца. Запаздалое выявление активного ревматизма во многом связано с его атипичным течением, критерии диагностики которого мало знакомы врачам, привыкшим ориентироваться на критерии Джонса-Нестерова, которые в случае ММФ или МПП встречаются достаточно редко (приложение, табл.23). Отсюда понятна значимость критериев диагностики ММФР, которые бы соответствовали измененной клинике современного ревматизма. При этом, естественно, должны быть учтены все факторы, определяющие как повреждение, так и защиту.

При характеристике межприступного периода как бы само собой разумеющимся, является положение о том, что болезнь находится в неактивной фазе. Но здесь мы сталкиваемся с удивительным фактом: несмотря на огромную значимость понятия "активность", до сих пор общепринятого определения ее не существует. Многие считают, что "активность" процесса следует рассматривать как "потенциально обратимое поражение различных органов и систем" ( Ziang M.H., Stern S. et all., 1988 ), что делает возможным определить характер и необходимость индивидуализированной терапии( Hay E., Gordon C.et all., 1993 ). Нам представляется крайне важным рассматривать активность процесса как суммарный показатель текущего процесса, куда бы входили как обязательные компоненты активность этиологического и патогенных факторов при той или иной степени защиты и компенсации повреждений. С этих позиций МПП мы склонны рассматривать как определенный промежуток времени, когда активность процесса продолжается, однако в условиях более или менее равновесного состояния между патогенными и антипатогенными факторами при той или иной степени компенсации повреждений органов и систем. Предлагаемый подход к определению активности болезни и межприступного периода направляет деятельность врача на поиск повреждающих агентов, оценку характера и интенсивность их действия в условиях конкретных показателей антипатогенного и состояния внутри и межсистемной компенсации основных функциональных систем организма. Другими словами, чтобы оценить степень активности процесса, необходимы системный подход и системный анализ основных параметров болезни, характеризующих этиологию, патогенез и клинику при учете терапевтических мероприятий лекарственного и нелекарственного характера. С этих позиций "течение" заболевания рассматривается как изменение вышеназванных параметров болезни за определенный отрезок времени. "Тяжесть" же заболевания оценивается через характер, число и степень повреждений органов и тканей при наличии адекватных или неадекватных реакций, определенной активности процесса, совершенной или несовершенной компенсации повреждений. Применимо к МПП в каждый конкретный отрезок времени для характеристики процесса необходимо получить представление о степени и характере инфицированности стрептококком ( или его L-форм ), состоянии САБЗ и детоксикации, выраженности и характере поражения органов, ФСО и степени их компенсации. Может возникнуть вопрос: почему МПР следует считать эволюционной формой классического течения Р., а не просто одним из этапов хронически текущего заболевания. Следует признать, что здесь нет никакого противоречия, потому что всякая эволюция заболевания - это, безусловно, определенный этап его развития, особенно когда речь идет о хроническом заболевании. Тогда МПП - есть этап эволюции хронического заболевания, но именно в развитии, с определенными особенностями, свойственными каждому индивидууму в отдельности, а при накоплении их, становящимися характерными для всей нозологии на какой-то промежуток времени. Акцент на э в о л ю ц и ю сделан для того и потому, чтобы подчеркнуть динамизм, изменчивость заболевания, в которых изменения касаются всех компонентов и участников процесса, причем на всех этапах его развития и, как результат - формирование определенной эволюционной формы заболевания.

Вариабельность структуры стрептококка, сопровождающаяся изменением его повреждающего потенциала, наличие L-форм и стретококко-вирусных ассоциаций c возможной сменой "лидера" в процессе развития заболевания, привели к формированию гетерогенных форм ревматизма у лиц с генетическими и средовыми факторами риска. Наибольшую частоту в последние десятилетия приобрела форма ревматизма с малыми (иногда "моно") клиническими проявлениями, названная маломанифестной формой (ММФ), что, с нашей точки зрения, должно было бы быть отражено в рабочей классификации ревматизма (Кац Я.А., 1997). Частая изолированность и малая выраженность проявлений кардита, полиартрита или полиартралгий, миалгий или церебральных расстройств и других делают крайне затруднительным диагностику как самого заболевания, так и его активности, а, следовательно, и разграничение с межприступным периодом, который очень часто, особенно в пострецидивной и предактивной фазах, имеет аналогичную ММФ клиническую картину. При этом следует еще раз подчеркнуть, что общепризнанные критерии диагностики касаются ОРЛ, тогда как распознавание МПП продолжает вызывать у практического врача большие сложности. Это обусловлено еще и тем, что отсутствует единое понимание сути МПП, в связи с чем встречаются самые различные его определения. Нам представляется, что под МПП следует понимать такой период болезни, когда, несмотря на продолжающееся течение ревматизма наступает относительное равновесие между действием патогенных факторов и системами защиты, при полной или почти полной компенсации повреждений, что позволяет больным сохранять трудоспособность. Исходя из приведенного определения, становится понятным, что для своевременной диагностики и четкого представления о фазе и характере течения МПП, необходимо целенаправленное исследование для получения информации о наличии и интенсивности воздействия этиологического и патогенных факторов, состоянии систем защиты, характере повреждений органов и функциональных систем, а также степени их компенсации. Эти представления легли в основу проведенного комплексного обследования и длительного наблюдения, начиная с 1979 года, за группой больных ревматизмом в разные периоды болезни. Основной целью исследования стали поиск и разработка таких критериев диагностики, на основе которых можно было бы достаточно точно распознавать ревматизм в разных фазах МПП, а учитывая схожесть клинических проявлений с ММФР, диагностировать его маломанифестные формы, планировать реабилитационные, лечебные и профилактические мероприятия. Наряду с этим необходимо было решить ряд задач, связанных с активным выявлением больных ревматизмом в условиях производства, так как было известно, что реальная заболеваемость и распространенность ревматизма значительно отличались от официальной в связи с несовершенством диагностики и системы учета.

Для решения поставленных задач у 350 больных ревматизмом (фаза заболеваия, количество и пол обследованных - см. приложение, таб.23) после выписки из стационара и затем через 1-2,6 месяцев и далее в весенне - осенние периоды или по мере необходимости (например, в связи с рецидивом) проводилось изучение состояния системы АБЗ, степени и характера инфицированности, показателей работы основных функциональных систем для последующего сравнения с аналогичными показателями, полученными в активной фазе и при дальнейшем течении МПП, что позволило выявить показатели, которые наиболее рано и достоверно изменяются в связи с меняющейся активностью процесса. Зная о чувствительности и специфичности каждого из изучаемых показателей, можно не только их использовать при проведении диагностики соответствующих фаз процесса, но и определять прогностически важные признаки в отношении грядущего рецидива. Длительность наблюдения за больными была различной: от одного года до 17 лет; ряд больных продолжает наблюдаться и по настоящее время. В процессе наблюдения объем клинического исследования несколько менялся в связи с развитием и внедрением новых методов, что позволяло уточнять и детализировать изучаемые вопросы. Объем клинических исследований включал группы контроля и сравнения, исходя из задач и планируемой необходимости.

С самого начала исследования МПП рассматривался как этап болезни, имеющий различную характеристику в зависимости от многих моментов:

-длительности и особенности течения заболевания;

-времени, прошедшего от последнего рецидива до момента обследования;

-активности этиологического фактора, его характера, степени инфицированности крови;

-массивности экзогенной и эндогенной интоксикаций, состояния систем детоксикации;

-выраженности повреждений органов и функциональных систем;

-возможностей компенсации повреждений за счет внутрисистемных или межсистемных взаимодействий.

На первом этапе работы разделение МПП на фазы проводилось с учетом общепринятых критериев активности и времени, прошедшего после последнего рецидива. Были выделены фазы : пострецидивная (ПРФ), истинно межрецидивная (ИМР) и предактивная (ПАФ). Однако вскоре выяснилось, что вышеназванных критериев диагностики разных фаз недостаточно, а в ряде случаев они совершенно неинформативны и не могут быть использованы, в связи с чем был разработан алгоритм обследования, включающий несколько этапов:

-обследование в клинике с применением традиционных методов и общепринятых рекомендаций;

-специальные исследования, проводимые по полной программе:

·посевы крови, внутрикожные пробы с антигеном стрептококка, иммунолюминесцентная микроскопия крови для оценки степени инфицированности;

·анализ отпечатков с органов, полученных после аутопсии или во время операций комиссуротомий;

·исследование биоптатов сердца с помощью электронного микроскопа;

·изучение выраженности эндогенной и экзогенной интоксикации по уровню средних молекул сыворотки крови, индексу интоксикации по Кальф-Кальфу, уровню ЦИК; изучение состояния систем защиты против инфекций при анализе клеточного и гуморального иммунитета и параметров неспецифической противоинфекционной защиты.

Выраженность поражений органов и фукциональных систем оценивалась при физикальном обследовании и с помощью дополнительных методов: ЭКГ, ФКГ, рентгеноскопии сердца, ЭХО - кардиографии. Кроме того, изучались показатели функциональных систем гемодинамического (ФСГО), кислородного и энергетического обеспечений (ФСЭО). Заключение о состоянии кардиореспираторной системы делалось после анализа суммарных показателей взаимодействия двух систем - ФСГО и ФСКО. У части больных анализировалась реакция функциональных систем организма на энергетическую нагрузку методом степэргометрии по Sheppard (1968), в модификации Н.М. Амосова (1989).

Одной из задач исследования была разработка системы активного выявления больных ревматизмом в условиях производства, что могло бы содействовать получению информации об истинной распространенности ревматизма. Это становилось тем более необходимым, если учесть, что к моменту начала исследования имеющиеся в нашем распоряжении данные о распространенности ревматизма трудно было сопоставить между собой и данными других исследователей "в связи с неодинаковостью объектов изучения и разнообразностью методов исследования" (Павлий П.И., 1989).

Данные, полученные В.А. Насоновой еще в 1980 г. показали, что почти 1/3 лиц, страдающих ревматизмом, не учитываются статистикой и не находятся под наблюдением. В этом же году профессор В.Я.Бобылев отмечал, что заболеваемость ревматизмом в г. Ярославле оказалась в 2 раза выше официальной статистической. Причем, как ложноположительные, так и ложноотрицательные данные о заболеваемости Р. зависят не только от особенностей статистического учета в РФ, но в большей степени от несовершенства ревматологической службы, когда больные не имеют возможности даже проконсультироваться у ревматолога и эти случаи остаются в своем большинстве нераспознанными, незарегистрированными и неучтенными, считает В.А. Насонова с соавт. (1995). В этих условиях, приступая к активному выявлению больных ревматизмом на конкретном производстве, требовалось получение данных об истинном количестве больных, а не только о тех из них, которые официально зарегистрированы в медсанчасти. Точность сведений была совершенно необходима и для разработки, и планирования рациональных методов профилактики, реабилитации и лечения. Наряду с этим, принимались во внимание данные о частых ошибках (от 30 до 42%) в виде гипо - или гипердиагностики (Нестеров А.И., 1973; Кузьмина Н.Н. с соавт., 1991 и др.). Для активного выявления больных ревматизмом в условиях производства и дальнейшего наблюдения за ними была принята система, включающая несколько этапов:

a)анкетный опрос по специально составленной программе (приложение, табл.21);

b)анализ анкетных данных и выявление угрожаемых по ревматизму (ГУР);)физикальное обследование ГУР и выявление среди них больных ревматизмом;)верификация диагноза ревматизма в условиях клиники;)проведение реабилитационных мероприятий у больных в пострецидивной фазе МПП ревматизма;)проведение привентивной терапии в предактивной фазе МПП ревматизма;)проведение первичной профилактики в ГУР.

Анкетному опросу с последующей экспертизой диагностики были подвергнуты 1500 рабочих и служащих производственного объединения "БИНОМ" г. Саратова. На первом этапе исследования после анализа специально разработанных анкет, заполненных обследуемыми, были отобраны лица, нуждающиеся в уточнении диагноза, которое осуществлялось на втором этапе при осмотре их кардиологом (ревматологом). На третьем этапе верификация диагноза и обследование по полной программе проводились в клинике факультетской терапии лечебного факультета СГМУ. Обследование включало как общепринятые клинические, так и специальные методы (микробиологические, иммунологические, биохимические; люминесцентную, световую и электронную микроскопию).

Установлено (приложение, табл.20), что лишь в 58% случаев выявленные больные находились на учете у ревматолога и только 10% из них проводилось систематическое профилактическое лечение. В 1,6% случаев обнаружена гипердиагностика ревматизма. В 36% случаев больные либо не знали о своем заболевании, либо, зная, избегали по разным причинам контакта с ревматологом (низкий комплайнс). Из 45 выявленных больных в 22,2% случаях (10 человек) пациенты узнали о своем заболевании впервые.

Таким образом, проведенная работа позволила не только получить истинное представление о заболеваемости ревматизмом на предприятии, но и организовать целенаправленые индивидуальные иммунореабилитационные и профилактичекие мероприятия, что привело к значительному уменьшению временной нетрудоспособности, частоты рецидивов, а в последующие годы и первичной заболеваемости ревматизмом.

.1 инфицирование и его характер У БОЛЬНЫХ В МПП


При диагностике ММФ и МПП ревматизма этиологическая составляющая становится особенно значимой, так как клинические проявления заболевания минимальны. Причем, в структуре этиологии, состоящей из двух компонентов, на первый план выступает собственно этиологический фактор, каковым является ревматогенный стрептококк или его L-форма, действующие самостоятельно или в ассоциации с вирусом в организме, имеющем наследственную предрасположенность, определяемую, в частности, по наличию аллоантигена В-лимфоцитов, присутствие которого у больных ревматизмом имеется в 90-95% случаев (Шостак Н.А.,Тимофеев В.Т.,1998, ZabrisskieJ.B.,1985), что "позволило поставить вопрос о существовании генетического маркера, определяющего наследственную предрасположенность к заболеванию ( WHO Stady grop, Geneva,1988 ). Особое значение для использования в качестве существенного признака при диагностике ММФ имеют данные, полученные Н.А.Шостак с соавт. (1998), которые свидетельствуют, что у больных РЛ маломанифестного, моносиндромного течения носительство маркера выявлено в 92% случаев, что наряду с этиологической диагностикой, следовательно, может быть использовано в качестве одного из критериев распознавания ММФ ревматизма. Но если определение аллоантигена В-лимфоцитов с помощью моноклональных антител D8/18 сопряжено с определенными техническими трудностями, то культуральные и некультуральные методы диагностики стрептококкового присутствия в настоящее время доступны даже многим поликлиникам. В наших исследованиях применялся комплекс методик, дающих возможность с разных сторон оценить наличие и характер этиологического фактора, определяющих синдром этиологии: посевы крови (при исключении других источников очаговой инфекции), выявление антигенов и антител стрептококка, иммунолюминесцентный анализ крови на присутствие стрептококковых и вирусных частиц, внутрикожные пробы с антигеном стрептококка, микроскопия отпечатков с органов, полученных во время операций или посмертно, изучение с помощью электронного микроскопа препаратов крови и биоптатов сердца (больных, оперированных по поводу митрального стеноза). В приложении (таблицы 3 - 25) приводятся результаты исследований, позволившие сделать ряд обобщений и выводов. Прежде всего, частота высеваемости стрептококка из крови больных ревматизмом оказалась очень небольшой - 3,7%. Проведено сопоставление частоты обнаружения стрептококка в крови у больных ревматизмом в активной фазе и МПП при тонзиллогенном и атонзиллогенном вариантах начала процесса (приложение, табл.6). Обращает на себя внимание значительное увеличение частоты обнаружения стрептококка в активной фазе при тонзиллогенном варианте ревматизма и отсутствие положительных результатов посева при его атонзиллогенном варианте. И хотя полностью исключить связь положительных результатов посева крови у больных ревматизмом при наличии у них хронических очагов инфекции именно с этой инфекцией нельзя, складывается впечатление, что имеющееся инфицирование, скорее всего, обусловлено собственно ревматическим процессом. Это тем более вероятно, если учесть, что при анализе стрептококкового носительства у больных ревматизмом был обнаружен высокий процент положительных результатов не только среди лиц с хронической инфекцией (40%), но в 28% случаев и без выявленных очагов инфекции (Федоткина Л.К., 1972). Но еще больший интерес представляет факт обнаружения положительного результата посева крови на стерильность или увеличения числа микробных тел в крови (при люминесцентной микроскопии), выявляемых у одного и того же больного при переходе его из ИМП в ПАФ. Последнее может служить при индивидуальном анализе важным прогностическим признаком возможного рецидива. Значимость результатов, полученных с помощью вышеуказанных методов существенно увеличивается при учете других данных этиологической диагностики.

Наиболее доступным и информативным методом, применяемым при аллергологических исследованиях, является постановка кожных проб с различного рода аллергенами. И хотя единого мнения о ценности кожных проб никогда не было (Мощич П.С.,1975), большинство авторов считает возможным изучать с их помощью стрептококковую аллергию замедленного типа. Г.Г. Губень (1973) полагала, что наиболее четкие данные и значимость имеет постановка внутрикожных проб с активной фракцией стрептококка, в частности потому, что у здоровых детей реакции всегда были отрицательными. В настоящее время считается, что кожная реакция на аллерген, развивающаяся по немедленному типу, является высокочувствительным тестом, с помощью которого обнаруживаются специфические антитела. Аллергический ответ на аллерген, наступающий через 8 часов после введения и исчезновения кожной реакции немедленного типа, расценивается как поздний аллергический ответ. Такой тип реакции развивается, как правило, только после очень выраженных немедленных кожных реакций на тот или иной аллерген и связан с появлением аллергического воспаления, в котором участвуют медиаторы липидного происхождения.

При постановке внутрикожных проб через 12-48 часов после введения антигена возникают на месте введения гиперемия и инфильтрация кожи как реакция на бактериальные антигены (или антигены грибкового происхождения), В настоящее время кожное тестирование проводится для выявления причинно-следственных взаимоотношений обычно в периоде ремиссий. При этом кроме внутрикожных используются довольно часто менее чувствительные, но достаточно информативные тесты с помощью скарификации кожи или так называемые скарификационные пробы, тест уколом и прик-тест. Последний рассматривается как разновидность теста уколом и считается положительным при возникновении папулы более 3 мм в диаметре (Балаболкин И.А., 2000)

Внутрикожные пробы, проводимые ранее у больных ревматизмом путем введения фильтратов бульонных культур гемолитического стрептококка, экстрактов клеток или вакцин, полученных из целых микробных клеток, показали более частое обнаружение положительных реакций по сравнению с контрольной группой, что демонстрирует определенное участие реакции повышенной чувствительности к антигенам стрептококка в механизмах развития ревматизма. С помощью кожных проб была выявлена гиперчувствительность замедленного типа к сердечной мышце у больных ревматизмом в разных фазх активности (Матулис А. с соавт., 1982). Кроме того, ряд данных свидетельствует о повреждении тканей с системными реакциями при гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), но, с другой стороны, ГЗТ играет и защитную роль, так как имеются данные о "более высокой способности макрофагов, полученных от животных с ГЗТ, разрушать микроорганизмы, к которым сенсибилизированы данные животные" и, по-видимому, "должна способствовать распознаванию микробных клеток как "чужое" и их фагоцитозу, т.е. является основой для развития клеточной резистенции" ( Лямперт И.М.,1972 ).

Наше внимание внутрикожные пробы со стрептококковым антигеном привлекли с точки зрения возможного их использования в качестве одного из тестов, подтверждающих стрептококковое инфицирование, степень его выраженности и готовности организма к ответу на стрептококковое раздражение, так как представлялось, что по характеру реакции можно будет сделать ориентировочный вывод не только о готовности организма к реакции на него, но и о степени участия иммунологического компонента в механизме развития процесса. Так, одной из возможных причин, объясняющих малую выраженность внутрикожных проб, может быть гиперактивация Тsз клеток, в результате чего развивается "супрессия" гиперчувствительности замедленного типа (W.Paul,1989). По данным В.И.Иоффе (1962), у больных ревматизмом положительная реакция на М-субстанцию стрептококка отмечалась в 90% случаев, тогда как у здоровых лиц лишь в 30-40%. И.И. Телехин с соавт.(1985), изучая продолжительность и интенсивность внутрикожной реакции на стрептококковый аллерген у больных Р. с затяжным течением, сделал вывод о их корреляции со степенью иммунологической недостаточности: при минимальной иммунологической недостаточности реакция наступала раньше и была интенсивной, тогда как при выраженной иммунологической недостаточности - запоздалая и слабая. Таким образом, можно считать общепризнанным, что для ревматизма характерна достаточно выраженная и продолжительная реакция гиперчувствительности замедленного типа по отношению к различным антигенам стрептококка группы А. Отсутствие реакции немедленного типа и, с другой стороны, возникновение продолжительной и выраженной гиперчувствительности замедленного типа, видимо, связано с относительно медленным поступлением антигена в лимфоидную ткань при разрушении микробных клеток и слабой иммуногенности стрептококкового антигена, несмотря на выраженную антителопродукцию, хотя, возможно, образующиеся антитела не относятся к тем классам иммуноглобулинов, которые участвуют в формировании реакции немедленного типа. В.И.Дунин (1979), изучая показатели клеточного и гуморального иммунитета с применением тканевых и бактериального антигена у 144 больных вялотекущим ревмокардитом, наряду с увеличением показателей специфического иммунитета, наблюдал уменьшение ряда показателей неспецифического иммунитета, что свидетельствовало об угнетении защитных реакций.

Таким образом, с помощью относительно простой методики можно получить данные как об инфицированности, так и о некоторых сторонах иммунопатогенных реакций, что имеет практическое значение при решении вопросов лечения и прогноза. Это тем более привлекательно, если учесть, что многие другие методики выявления клеточной гиперчувствительности (цитопатическое действие лимфоцитов, реакция бласттрансформации, тест торможения миграции лейкоцитов и др.) технически малодоступны для учреждений практического здравоохранения.

Количественный подход к оценке активности аллергена основывается, как правило, на определении минимального его количества, которое способно вызвать реакцию определенного объема при внутрикожном введении. Для стандартного стрептококкового аллергена, с которым мы проводили исследования, была определена доза в 0,1 мл раствора. Эта доза вводилась больным ревматизмом, находящимся в МПП, строго внутрикожно на внутренней стороне предплечья. Учет реакции осуществлялся через 15 минут (реакции немедленного типа не было), затем через 24 и 48 часов (приложение, табл.3). За отрицательную реакцию принимали аналогичную реакцию в контроле. Для контроля брался физиологический раствор в количестве 0,1мл, который также вводился внутрикожно. Слабоположительная реакция оценивалась при волдыре 4-8мм, обычно окруженный эритемой. Положительная реакция- волдырь диаметром 8-15мм с инфильтратом и эритемой. Резко положительная реакция определялась при диаметре волдыря 16-20мм с неровными краями, "псевдоподиями" и эритемой. Сомнительная реакция при волдыре, не рассасывающемся дольше, чем в контроле, нами не учитывалась. Крайней степени положительной реакции не было. Результаты проведенных внутрикожных проб представлены в таблице (приложение, табл.3, 5). Из представленных данных видно, что в МПП положительная реакция отмечается на введение стрептококкового аллергена во всех фазах, хотя не у всех больных в одинаковой степени выраженности, в зависимости от фазы МПП, причем, как по частоте встречаемости, так и по интенсивности. В пострецидивной фазе положительные пробы выявлены в 64,8% случаев, в предактивной фазе - у 55,3%, а в истинно межприступной - в 27% случаев. Обращает на себя внимание факт явного нарастания частоты положительных кожных проб в предактивной фазе болезни по сравнению с истинно межприступной фазой. Кроме того, нам кажется весьма важным, что, смена знака реакции с отрицательного на положительный у больных в истинно межприступной фазе, может свидетельствовать не только о стрептококковом инфицировании, но и о нарастании готовности организма больного к иммунопатогенным реакциям, увеличении роли иммунологического компонента в патогенезе заболевания данного больного. При суммации данных о размерах волдыря у всех больных одной фазы с последующим определением средней величины оказалось, что в пострецидивной фазе диаметр волдыря составлял в среднем 18,2 мм, в истинно межприступной фазе - всего лишь 7,2 мм, тогда как в предактивной фазе увеличивался до 8,9 мм. Значение результатов внутрикожных проб со стрептококковым аллергеном для разграничения фаз МПП было выявлено при сравнении данных, полученных по мере набора материала в двух сериях исследований. Ретроспективный анализ показал, что все наиболее выраженные реакции выявлены у больных в пострецидивной фазе МПП, но в первой серии исследования без учета фаз их оказалось всего 12 человек, а во второй, когда проба проводилась в зависимости от фаз, таких больных оказалось 160. Следовательно, по интенсивности внутрикожной пробы можно в определенной степени судить о фазе МПП, особенно с учетом других факторов, входящих в синдром этиологии, и критериев диагностики МПП.

Таким образом, учитывая значимость внутрикожной пробы для подтверждения стрептококкового инфицирования, простоту выполнения и абсолютную безопасность, следует признать правомерными рекомендации к ее более широкому применению в ревматологической практике. Мы здесь не рассматриваем многочисленные данные о кожно-аллергических реакциях с другими аллергенами, а также проблему перекрестных реакций, например, на введение экстракта гомологичного миокарда и иммуноактивной ДНК как проявление аллергии замедленного типа, используемых для распознавания Р. затяжного течения (Зборовский А.Б., 1978).

Другим, более чувствительным признаком, входящим в синдром этиологии, является микробное присутствие, выявляемое с помощью люминесцентной микроскопии. Подсчет числа микробных клеток (как и вирусных частиц) в единице объема крови проводился по методике Н.А. Ардаматского с соавт., (1994). Частота микробного присутствия в крови у больных ревматизмом в зависимости от фаз процесса представлена в таблицах (приложение, табл.7, 8), из которых видно, что вне зависимости от активности процесса, микробное присутствие фиксировалось на всем протяжении болезни; изменяются лишь частота выявления стрептококка и количество микробов в единице объема крови. Так, наиболее часто (в 84% случаев) микроб выявлялся в активной фазе, что коррелировало с частотой высеваемости стрептококка из крови, и реже всего в пострецидивной фазе МПП. Причем, в МПП вне зависимости от фазы у каждого 2-го больного было найдено то или иное количество микробных клеток. Единственно, что четко отличало одну фазу от другой, это абсолютное количество микробных клеток (МЧ), которое выявлялось при иммунофлюоресценции крови. Наименьшее количество микробов обнаружено в крови больных ревматизмом в ИМФ ( МЧ = 10,9±2,1 ), наибольшее - в активной фазе (24,0 ± 2,6). Интересно, что в ПАФ нарастали по сравнению с ИМФ и частота микробного присутствия, и количество микробов в единице объема крови ( МЧ = 20,3+2,3 ), и титр АГ стрептококка. Трактовка последнего факта будет сделана позднее, сейчас лишь заметим, что выявление этой триады может быть одним из прогностических признаков грядущего рецидива. Важным является и то, что микробное число в ПАФ несколько меньше, чем в фазе активации процесса. Видимо, по мере нарастания активности Р. бактерицидные свойства крови и другие механизмы антибактериальной защиты ослабевают, и темп размножения стрептококка несколько увеличивается. В других случаях первично имеет место массивное поступление микроба с вторичным подавлением механизмов защиты. В то же время для более точного понимания каждого конкретного случая необходимы индивидуальный системный анализ, сопоставление и сопряжение полученых данных с другими показателями инфицированности крови и противоинфекционной защиты, характером лечебных мероприятий и т.д.

Из других исследований, проведенных для подтверждения стрептококковой этиологии, следует отметить результаты анализа отпечатков с органов, полученных во время оперативных вмешательств или при аутопсии больных, умерших от ревматизма, и электронную микроскопию как методы, позволяющие объективизировать наличие микроба в ткани (приложение, табл. 9). Ранее мы отмечали, что в электронной лаборатории нашей кафедры доцентом Л.Н.Владимировой было показано, что в крови больных ревматизмом (плазме и внутрилейкоцитарно) обнаруживаются микробы, идентифицированные как стрептококки и их L-формы, причем, как в активной фазе, так и в МПП (приложение, рис. 9,14,15,16)

Материалом для нашего исследования были биоптаты 12 ушек сердца, полученных во время операции чрезжелудочковой митральной комиссуротомии от больных ревматизмом со стенозом митрального отверстия. Для лучшего сохранения ультраструктуры тканей, по нашей просьбе, там, где позволяла операционная обстановка, зажим на ушко не накладывался, а бралось оно только на держалки. Данные операции проводились на кафедре военно-полевой хирургии СГМУ ассистентом Э.Т.Бойченко, которому выражаем искреннюю признательность за помощь и поддержку нашей работы. Степень тяжести заболевания определялась по классификации А.Н.Бакулева. У большинства - III стадия заболевания, и, хотя имелась точка зрения данной кафедры, что активность ревматического процесса на исход и эффективность оперативного вмешательства не влияют и, поэтому оперативное лечение проводилось при любой степени активности, нами отбирались случаи Р. в МПП. Брали ткань ушка сердца непосредственно в операционной, помещали в охлажденный фиксатор, а затем все дальнейшие манипуляции с приготовлением полосок миокарда, эндокарда и перикарда проводились в условиях лаборатории электронной микроскопии, с последующей проводкой и приготовлением блоков по общепринятой методике. Вначале приготавливались полутонкие срезы, которые изучались с помощью световой микроскопии. В найденных классических ревматических гранулемах выделялись участки с поражением межклеточных элементов соединительной ткани, крупноклеточные очаги из синтициеподобных клеток, крупных клеток с темным ядром и темной протоплазмой (ашофские клетки) и с более светлой протоплазмой и ядром, типа "cовиный глаз", а также большое количество лимфоцитов, распологающихся чаще всего веерообразно вокруг сосудов и глыбок фибрина. Кроме того, определялись участки, характеризующиеся наличием клеток небольшого размера, формирующих столбикоподобные образования, прерывающиеся волокнистыми структурами (верификация снимков световой микроскопии проведена доцентом кафедры патологической анатомии педиатрического факультета СГМУ, канд. мед. наук П.Ф.Аверьяновым). Приступая к изучению субмикроскопической картины полученных снимков миокарда ушка левого предсердия, мы не ставили себе задачу описания субмикроскопической морфологии ревмокардита, которая изучена и представлена рядом авторов, но особенно детально и тщательно в монографии П.Я.Мульдиярова (1979). Наша работа носила целенаправленный поисковый характер: выявление микробов или их остатков, несмотря на существующее мнение некоторых ученых о невозможности встретить в миокарде целостную микробную клетку. Видимо, такая точка зрения основывалась на том, что стрептококк редко активно проникает в клетку, а в случае применения антибиотикотерапии быстро исчезает, аналогично известным микробам (Овчинников Н.М. с соавт., 1986). Это тем более казалось очевидным, так как больные ревматизмом, как правило, получают круглогодично бициллин. И действительно, поиск микроба продолжался в течение ряда лет, прежде чем были обнаружены единичные микробные клетки в кардиомиоцитах (приложение, рис.5,6,7,8) в микрорайонах, которые можно было бы охарактеризовать как зоны с различной степенью повреждений мышечных клеток, часть из которых находилась в состоянии отека. Митохондрии деформированы, очень полиморфны. Одни из них достаточно крупные с сохраненным матриксом, другие - мелкие с единичными кристами. Иногда трудно проследить их наружную оболочку, особенно тогда, когда обнаруживается как бы слияние двух или даже нескольких митохондрий в одну с формированием втяжений, напоминающих перетяжки клеток при делении. Даже в одном срезе можно наблюдать различные поля. Можно видеть поля, где почти неповрежденные миофибриллы чередуются с резко измененными или отмечается лишь их разобщение, а митохондрии - резко набухшие и увеличены в размерах, количество крист в них значительно уменьшено (приложение, рис. 10 - 13). Такая неоднородность картины при явной патологии, лишний раз подтверждает необходимость при морфологических исследованиях стараться переходить от описательного приема к морфометрическому анализу гистологических и ультраструктурных изменений.

Е.П. Келин и соавт. (1974), Е.Н. Мешалкин и соавт. (1979) у больных ревматизмом при исследовании биоптатов предсердий, полученных во время комиссуротомии, выделяли штаммы вируса Коксаки А-13. В.П. Казначеев и В.Е. Яворовская (1985) рассматривают ассоциацию стрептококка и вируса при ревматизме как отражение эволюционно сложившегося биоценоза. Показано, что вирусы Коксаки А-13 и А-18, обнаруживаемые нередко в ткани сердца, очень хорошо сорбируются клеточной стенкой стрептококка, что способствует их длительной персистенции. Нами при морфологическом изучении кусочков миокарда, взятых из зон перегородки и ушка левого предсердия во время аутопсии больных, погибших от ревматизма, в двух случаях электронно-микроскопически обнаружены вирусы (приложение, рис. 10 - 13), ультраструктура которых напоминала вирусы Коксаки. (Электронограммы верифицированы профессорами Н.Н. Конновым и В.В. Делекторским). Кроме того, заслуживает внимание частая встречаемость при ревматизме клазматоза, причем как в миокарде, так и в клетках других органов. И если признать, что лизосомы переваривают любые макромолекулы и коллоидные частицы, кроме включений, имеющих вирусный характер, то мнение о вероятном вирусном участии в ревматическом процессе находит еще одно, хотя и косвенное подтверждение. Значимость клазматоза рассматривается и с точки зрения защиты организма от мелких частиц, как например, вирусов (Зурабашвили З.А., Дарчия Н.Ш.,1981). Отсюда возможность использовать выявление клазматоза в качестве своеобразного маркера вирусной инфекции. И хотя в полученных нами данных, действительно, выявлено увеличение удельной площади клазматозных включений в фибробластах кожи больных ревматизмом по сравнению с контролем, что могло бы быть использовано для подтверждения вышеизложенной позиции, исследования по этому вопросу нельзя считать завершенными. Факт же обнаружения вируса в миокарде больных ревматизмом может лишь подтверждать точку зрения о возможных ассоциативных воздействиях вируса и стрептококка на определенных этапах ревматического процесса. Нам представляется, что такими этапами чаще всего являются преморбидный период и ПАФ в МПП. Особенно важным следует признать возможность действия вируса в предактивной фазе МПП, что вызывает смещение равновесия между патогенными факторами и факторами защиты и способствует развитию рецидива Р. Отсюда необходимость не только вовремя диагностировать вирусную инфекцию, но и проводить целенаправленные профилактические и лечебные мероприятия.


IV.2 состояние противоинфекционной защиты у больных ревматизмом В МЕЖПРИСТУПНОМ ПЕРИОДЕ


Возникновение инфекционного заболевания в самой общей форме может быть представлено борьбой двух противоположностей: инфекционным "нападением" и защитой. Иммунологи всего мира отмечают в последние годы нарастание самых различных изменений в иммунной системе, сопровождающихся понижением функциональной активности составляющих ее структурных компонентов, что ведет к нарушению защиты от инфекций. Огромное число работ посвящено вопросам клиники, диагностики и иммунотерапии первичных и вторичных иммунодефицитных состояний. Однако подобное разделение, как нам представляется, является в достаточной степени условным, так как, видимо, наиболее значительный контингент часто болеющих инфекционными заболеваниями и болезнями с тяжелыми иммунопатогенными процессами - это больные с комбинированными формами поражений иммунной системы. Под последними мы понимаем сочетание врожденных нарушений, связанных с генетическими дефектами, несостоятельностью одного или нескольких звеньев иммунной системы (системы комплемента, факторов гуморальной или клеточной защиты, фагоцитоза и т.д.), часто скрыто протекающих и невыявляемых (еще многого здесь мы и не знаем), и наличие одной из форм ВИД - вторичного иммунодефицита (хотя принято считать, что ВИД развивается в отсутствие генетического дефекта): приобретенного, индуцированного или спонтанного. Приобретенная форма - это совершенно не обязательно СПИД, а индуцированная - в результате рентгеновского или радиационного облучения. Достаточно обратить внимание на наши воздействия на иммунную систему иммунодепрессантами, антибиотиками, кортикостероидами, другими препаратами; при травмах, операциях и т.д. Самым неприятным является то, что часто остается невыясненной причина, которая вызвала нарушения в иммунной системе, то, что определяется в новой классификации иммунодефицитных состояний как спонтанная форма ВИД, проявляющаяся хроническими, рецидивирующими инфекционно-воспалительными заболеваниями, которые трудно поддаются лечению еще и в связи с формированием множественной устойчивости инфекционных агентов к используемым против них средствам.

С другой стороны, оценка и изучение иммунного статуса в настоящее время представляют значительные сложности, причем не только в связи с трудностью оценки причинно-следственных отношений (Хаитов Р.М.,Пинегин Б.В., 1999), но и в связи с отсутствием единого подхода и знаний о взаимосвязях и интегральном функционировании иммунной системы в целом, что определяет не только разные методы изучения иммунной системы, но даже часто при использовании стандартных методов врач не получает убедительной информации о нарушениях иммунитета (Петров Р.В., с соавт.,1993). Поэтому очень важным моментом является рассмотрение взаимоотношений и соотношений между нападением и защитой. Известно, что даже при самом интенсивном "нападении" и вирулентности микроба, заболевание может не возникнуть, если в достаточной степени обеспечена защита. Поэтому значительная часть наших исследований была посвящена изучению соотношений инфекции и противоинфекционной защиты. Выше было показано, насколько сложным является вопрос об основном этиологическом факторе при Р. Внедрение ревматогенного стрептококка, одного или вместе с вирусом, вызывает определенные изменения в противоинфекционной защите. Причем, по разным причинам может включаться лишь неспецифическое звено или в процесс вовлекаются в полном объеме и иммунная, и иммунокомпетентная системы. Понятно, что соотношение инфекции и защиты на разных этапах развития процесса будет меняться и, таким образом, состояние противоинфекционной защиты может служить критериальным признаком фазы болезни. Нам известны многочисленные работы отечественных и зарубежных ученых, в которых анализировалось состояние различных сторон фагоцитоза и других факторов НПИЗ, однако с системных позиций анализу состояния НПИЗ при МПП посвящены лишь отдельные исследования, причем без учета фаз межприступного периода. Наши данные по состоянию НПИЗ в МПП ревматизма сравнивались с результатами одновременно проводящихся исследований ( по аналогичным методикам) у больных ревматизмом в активной фазе. Эти исследования, кроме нас выполнялись сотрудниками нашей клиники доцентом Л.Н.Владимировой и профессором А.П.Ребровым, которым мы выражаем признательность за предоставленные материалы.

Состояние противоинфекционной защиты (ПРИЗ) оценивали по активности нейтрофильного и моноцитарного фагоцитоза, функционированию гуморального и клеточного иммунитета - функциональной активности тимуса (ФАТ) (Ребров А.П.,1986), содержанию иммуноглобулинов А,М,G в крови (Manchini G.,1965). Учитывались общепризнанные показатели нейтрофильного фагоцитоза: абсолютное количество сегментоядерных нейтрофилов (АЧСН), процентное содержание лейкоцитов, участвующих в фагоцитозе (ФАЛ), фагоцитарный индекс нейтрофилов (ФИН) и фагоцитарная емкость нейтрофилов (ФЕН). Состояние моноцитарного звена фагоцитоза оценивалось по абсолютному количеству моноцитов (АЧМ) периферической крови, фагоцитарной емкости (ФЕМ) и фагоцитарному индексу моноцитов (ФИМ). Функциональная активность моноцитов оценивалась по определению лизосомальной активности моноцитов (Фрейдлин И.С., 1971; Эберт Д. с соавт., 1983). Функциональная активность тимуса (ФАТ) определялась по способности вырабатывать Т-лимфоциты, влиянию на трансформацию пре-Т-клеток в Т-лимфоциты, образованию субпопуляций. Подсчитывалось абсолютное и относительное количество Т-лимфоцитов в единице объема периферической крови. Для оценки состояния Т-системы использованы методики по определению Т-хелперов, Т-супрессоров и Т-киллеров (Limitibul S. et al., 1878; Shure A. et al., 1978; West W.H. et al., 1978). Учитывались соотношение Т-хелперов к Т- супрессорам (Тх/Тc), абсолютное и относительное их количество.

Изучение ФАТ в разных фазах МПП свидетельствует об изменяющемся состоянии уровня его функционирования. В ПРФ и ИМФ отмечается уменьшение АЧЛ, что отражает тенденцию к уменьшению образования претимоцитов в этих фазах МПП, сочетающемуся с уменьшенной способностью (или торможением) трансформации претимоцитов в тимоциты, так как лимфоцитов меньше, чем в контроле, как в процентном, так и в абсолютном отношении. Полученные данные (приложение, табл. 10) дают возможнсть сделать заключение о значительной вариабельности функционирования тимуса. Уточнить характер этих изменений можно при анализе его влияния на созревание и дифференцировку претимоцитов, которые отражаются величиной соотношения Т1/Т3 , а степень зрелости Т-лимфоцитов - по количеству фиксированных на их поверхности эритроцитов барана. Из привиденных в таблице данных видно, что показатель Т1/Т3 значительно превышает параметры контроля (p < 0,05), причем в основном в связи со значительным уменьшением количества Т3 (наиболее функционально-активных клеток тимуса). Интенсивность процесса дифференцировки клеток в ИМФ несколько большая, чем в ПРФ, и особенно в ПАФ, однако не достигает уровня контроля. Уменьшение Т2 клеток наиболее выражено в ПАФ и статистически достоверно отличается от контроля, межфазные же изменения количества - несущественны.

Таким образом, имеются доказательства значительного уменьшения способности тимуса к образованию нормально функционирующих тимоцитов, практически на всем протяжении МПП, но более всего это выражено в ПАФ.

Определение Тх, Тс и их соотншения (Тх/Тс) в разных фазах МПП не выявило статистически достоверных различий, хотя тенденция к уменьшению количества как самих клеток, так и их соотношения прослеживается достаточно отчетливо, что свидетельствует об определенной напряженности в регуляции тимусзависимого синтеза антител, особенно в ПАФ, когда тенденция к уменьшению соотношения Тх/Тс наиболее выражена, хотя и не достигает статистической достоверности.

Выявленные количественные и функциональные изменения Т-клеточного представительства могут расцениваться как факторы, отражающие благоприятные условия для персистенции инфекта и пролонгированного течения заболевания. Нарушения секреторной функции тимуса, о которой можно было судить по количествным и качественным изменениям лимфоцитов после инкубации с тимозином, в большей мере выявлены в ПАФ, что свидетельствовало об уменьшении секреции тимических факторов, ответственных за внетимусную дифференцировку Т-лимфоцитов. В то же время, нарушение функциональной активности тимуса, скорее всего, связано как с прямым действием этиологического фактора на тимус, так и опосредованно - через КСФ или другие цитокины костного мозга. Для получения представления о состоянии антителообразования и его регулирования осуществлялось определение в крови больных Р. содержания основных классов иммуноглобулинов. Вопрос о влиянии нормальных иммуноглобулинов на иммуногенез у человека до конца нельзя считать разрешенным. Известно действие a-глобулина, названного иммунорегуляторным глобулином. Продолжаются исследования по изучению и открытию все новых и новых неспецифических свойств g-глобулина, не связанных с наличием антител. Представлены доказательства участия g-глобулина в антисенсибилизирующей и гормональной активности; проявляет связывающую активность в отношении не только некоторых антигенов и медиаторов аллергических реакций, но и ИК, переводя их в растворимое состояние и таким образом вызывая элиминацию их из организма. Молекулы нормальных глобулинов легко вступают в соединение с различными веществами и выполняют роль переносчиков и распределителей для различных веществ, детокикации или утилизации. Крупные молекулы глобулинов фиксируют на своей поверхности не только продукты клеточного распада, но и ряд токсических веществ, включая и вирусы, оказывая вирусонейтрализующее действие, кроме прямого интерфероногенного (Богданов И.Л., 1965; Стригин А.А.,Терновой А.П., 1974). Уровень иммуноглобулинов сыворотки крови у больных ревматизмом в МПП свидетельствует о том, что имеется статистически достоверное уменьшение содержания IgG (М=644,6 ± 41, при нижней границе нормы - 800 мг%), которое в норме составляет до 80% от всех сывороточных Ig. В связи с этим резко уменьшается способность организма к защите от возбудителей инфекции и продуктов их жизнедеятельности, так как нарушаются фиксация комплемента, опсонизация и активация фагоцитов, в чем, собственно, и состоит основная биологическая функция IgG (Терпер М., 1983).

Из данных, приведенных в таблице (приложение, табл. 11), видно, что ФЕ при активном ревматизме значительно уменьшена, причем при А-I в большей степени, чем при А-II. Это объясняется меньшим лейкоцитозом при А-I степени, чем при А-II. Если при этом учесть, что ФЧ уменьшено более чем вдвое, то становится понятным, что при А-I значительно уменьшено количество клеток, участвующих в фагоцитозе. Видимо, именно с этим можно частично связать как увеличение частоты микробного присутствия, так и МЧ при иммунолюминесцентном исследовании крови у этих больных.

В МПП как фагоцитарная активность лейкоцитов (ФАЛ), так и ФЕ остаются значительно меньшими, чем в контроле, хотя и статистически достоверно большими, чем в активной фазе. Однако они не только не достигают уровня контроля, но и значительно уменьшаются в предактивной фазе (р < 0,05). Анализ взаимосвязи между изменением показателей фагоцитоза, степенью и частотой выявления микробных клеток в крови показал, что ФЕ остается уменьшенной во всех фазах МПП, лишь несколько повышаясь в пострецидивной фазе, что коррелирует с частотой микробного присутствия и количеством микробных клеток в крови (МЧ), выявляемое иммуннолюминисцентным методом и, что может быть объяснено продолжающимся эффектом лечения, которое применялось в активную фазу. Более высокая фагоцитарная емкость в ИМФ , чем в других фазах МПП, выявленная одновременно с увеличением ФАЛ (по сравнению с ПАФ), соответствует и наименьшей частоте обнаружения микробов (40%) в 1 кубическом мм крови (9,1±1,5). Cравнивая показатели фагоцитоза в ПРФ с ИМФ, следует отметить, что при относительно одинаковой ФЕ и увеличенной ФАЛ в ИМФ, имеет место уменьшение в ИМФ лишь частоты встречаемости микробного присутствия (40%) при практически одинаковом МЧ. Это может быть связано с недостаточной активностью лизосомальных ферментов лейкоцитов. Однако наиболее выраженные изменения показателей фагоцитоза отмечаются в предактивной фазе, когда обнаруживаются значительно уменьшенные ФЕ и ФАЛ, что отражается как на частоте микробного присутствия (64%, тогда как в истинно межприступной фазе - 40%), так и на количестве микробных клеток в 1 куб. мл крови (20,3±2,3 по сравнению с 9,1±2,1 в ИМФ). Наиболее значительное уменьшение активности фагоцитоза зарегистрировано у мужчин как в активной фазе, так и в МПП ревматизма, что может быть проявлением как закономерностей ревматизма, так и генетическими особенностями регуляции, сцепленными с полом.

Одним из показателей эффективности фагоцитоза является оценка его завершенности. Исследования Т.А.Астаховой (1974), А.С.Кайновой (1975), Н.И.Кустовой (1976), Л.Н.Владимировой (1982) и других показали, что при ревматизме не только имеется нарушение разных фаз или этапов фагоцитоза, но и подтверждены факты его незавершенности, что является одним из необходимых условий для возможности микроба персистировать в клетках разных органов, включая и макрофаги, куда они попадают прежде всего. Сотрудниками Института ревматологии АМН РФ Э.А.Алихановой (1972) и Э.Н. Косматовой (1977), а также доцентом из Саратовского медицинского института Л.Н.Владимировой (1982) обнаружено при активном Р. статистически достоверное уменьшение завершенного фагоцитоза, особенно по отношению к b-гемолитическому стрептококку группы А, но более стойкое и выра-женное при затяжном течении болезни. По данным Л.М.Кравчука (1978), уменьшение фагоцитарной активности лейкоцитов выявлено у большинства больных Р. в активной фазе, а в 60,3% случаев оно сопровождалось также и уменьшением завершенности фагоцитоза. Единого объяснения причин незавершенности фагоцитоза нет. Незавершенность фагоцитоза связывается с отсутствием активации гексозмонофосфатного цикла в фагоцитах после захвата микроба и, следовательно, блокадой образования через NADPH2 перекиси водорода и супераниона кислорода или инактивацией Н202 каталазой, которая может продуцироваться некоторыми микробами. Кроме того, если фагоцитоз осуществляется лейкоцитами, дефектными по глюкозо-6-фосфатдегидрогеназе, что неоднократно фиксировалось исследователями при ревматизме, то в фагосомах вообще не образуется активных соединений кислорода, кото-рые могли бы обеспечить внутриклеточный бактерицидный эффект, что способствует хронизации инфекционного процесса (Фримкель Х., Брок И.,1986). У больных Р. в активной фазе отмечено достоверное уменьшение средних показателей содержания гликогена и липидов в нейтрофилах крови (Кравчук Л.М.,1978), что имеет отношение к энергетике клетки, а фагоцитоз и де-зинтеграция микроба, безусловно, энергозависимые процессы.

Причинами незавершенности фагоцитоза могут быть либо особенности микроба, либо нарушение функции и активности ферментных систем в макрофагах, набора протеолитических ферментов. Это тем более очевидно, если иметь в виду изменения самих микробных клеток: L-трансформацию и L-репродукцию. Понятно, что такие клетки имеют иной набор ферментов и токсинов, что обусловливает изменение патогенных влияний и клинику процес-са. Бактерицидные свойства нейтрофилов во многом зависят от наличия и активности лизосомальных ферментов. Изучение лизосомального аппарата нейтрофилов показало, что в макрофагах больных ревматизмом гранулы имеют иной, чем у здоровых, набор ферментов. Кроме того, выявлен диссонанс между количеством внутрилизосомального лизоцима и уровнем лизоцима сыворотки крови. Если внутрилизосомальное количество лизоцима уменьшено, то уровень лизоцима крови более высокий, чем в контроле (Уразбекова С.В., 1978; Магницкая Г.В., 1979; Лапшина Л.Г.,1980; Владимирова Л.Н.,1982; и др.). Исходя из приведенных данных, изменяющаяся дезинтеграция микробов, о которой в определенной степени можно судить по МЧ и антигенемии, обусловлена в первую очередь дисбалансом между экзогенным и эндогеным (внутриклеточным) лизоцимом, причем последний, видимо, длительное время остается низким и не достигает уровня контроля даже в ИМФ, когда также нередко обнаруживался незавершенный фагоцитоз (приложение, табл. 11)

Основная задача и суть самого существования иммунной системы по отношению к инфекционным агентам - борьба за недопущение накопления "критической массы инфекта". Таким образом, изначально предполагается учаcтие в этом процессе: 1) какого-то количества инфекта, 2) клеток, непосредственно участвующих в их уничтожении или изоляции, плюс какое-то количество продуктов этих клеток, обладающих бактерицидными (бактерио-статическими) свойствами. Таким образом, видимо, имеется функциональная система, определяющая самолимитизацию бактериемии, что является необходимым условием для существования микроэкологии крови. Скорее всего, в ней принимает участие весь спектр эволюционно выработанных возможностей поддержания и регуляции микробного биоценоза в этой экологической нише. Имеются в виду и наличие микробного антагонизма, и продукция антибиотических веществ и бактериоцинов, т.е. специфических белковых комплексов, токсичных для чувствительных к ним бактерий определенного вида или рода (Петровская В.Г., 1982; Hamon Y., 1964). Как и при действии антибиотиков, видимо, блокируются адгезия, пенетрация и внутриклеточное паразитирование, которые ответственны как за качественный и количественный состав микрофлоры, так и определяющие возможность бактерионосительства (Тец В.В. и др., 1991). Генетические факторы, регулирующие продукцию бактериоцинов, отнесены к классу эписом или плазмид, значимость которых обсуждалась выше. Обнаружены бактериоцины у целого ряда бактерий (туберкулезных, дифтерийных, лактобацилл, стафилкокков и стрептококков). Носительство гемолитического стрептококка обычно наблюдается при наличии выраженной напряженности антитоксического иммунитета (Силич В.А., и др.,1975), причем у стрептококковых бактерионосителей значительно выражено нарушение соотношений различных иммунологических параметров, т.е. как и при других этиологических формах бактерионосителей имеет место выраженный иммунологический дисбаланс (Олейникова Е.А. с соавт., 1985).

Размножение микробов при наличии благоприятных условий идет в геометрической прогрессии и отвечает закону "действующих масс". С другой стороны, иммунный ответ находится в зависимости от количества и качества (антигенности - иммуногенности) инфекционного начала, т.е. в идеале на определенное количество инфекта должно быть определенное количество клеток защиты и имеющемуся количеству АГ должно соответствовать определенное количество антител. Однако, c началом инфекционного "вторжения" функционирование защитных механизмов начинается последовательным включением тех или иных звеньев, а не всех сразу. Чем вирулентнее и больше инфекта, тем больше защитных факторов включается в процесс защиты. Их взаимодействие определяет интенсивность иммунного ответа, тестируемого по соотношению антигенемии и антительного ответа, количеству оставшегося инфекта, ин-тенсивности образования иммунных комплексов, выраженности незавершенного фагоцитоза и т.д. Закономерности хронического инфекционного заболевания включают смену фаз обострения и ремиссии, превалирование нападения или защиты, периоды абсолютного (редко) или относительного (чаще) их равновесия и т.д., вплоть до следующего обострения. Колебательная форма течения хронического процесса (хронической инфекции) позволила профессору математики А.М. Молчанову выступить еще в сентябре 1970 года в Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза с докладом Кинетическая модель иммунитета". Теория колебательных процессов дает возможность с математической точностью описать кинетическую систему, создать так называемый фазовый "портрет" иммунитета. В общей форме легче его представить не в виде математических уравнений, что само по себе необходимо, когда рассматривается конкретный процесс, а в виде графика. Если в системе координат на одной оси откладывать значения инфекционного начала (например, микробное число, уровень антигенемии и т.д.), а на другой,- иммунное (ФЕ+ФИ, титр АТ или его логорифмическое выражение и др.) или сумму параметров защиты, то в результате может быть построена кривая, отражающая изменение переменной в процессе течения заболевания. Причем такую кривую можно построить как для одного человека, так и для группы больных (в активной фазе и МПП), создавая, таким образом, фазовый портрет процесса или его графическое моделирование.

Допустим, в какую-то единицу времени происходит в определнном темпе (скоростью - V) разрушение микробов (уменьшение микробного числа - МЧ) и образование их "осколков" - АГ. Если АГ далее не связывается (мало прошло времени для формирования АТ и др.), то происходит его накопление соответственно скорости распада микробов. Если же темп связывания АГ выше скорости распада микробов, то при одном и том же количестве остающихся микробов (МЧ), титр АГ будет падать. Не будет антигенемии - не будет ее токсического воздействия - улучшатся условия для внутри и межсистемных компенсаций повреждений, уменьшатся показатели активности процесса. G.Stollerman (1960) придавал очень большое значение выявлению АГ стрептококка в крови: "мы считаем, что обнаружение АГ стрептококка в крови даже в низких концентрациях имеет большое диагностическое значение, т.к. известно, что сенсибилизированному ранее организму достаточно минимального инфекционного раздражителя, который вызывает, а в дальнейшем и поддерживает рецидив ревматического процесса". Увеличение антигенемии - результат дезинтеграции микробов, темп которой опережает связывание АГ с АТ, особенно, если при этом бактериемия не уменьшается, несмотря на увеличенный темп дезинтеграции, а уровень ЦИК не изменен при нормальном антительном ответе.

Факт нарастания антигенемии должен рассматриваться, с одной стороны, как увеличение потенции повреждений, а с другой, как проявление активации факторов защиты, приводящих к увеличению дезинтеграции микробов при отставании темпа связывания. Другая ситуация складывается, когда антительный ответ не соответствует антигенемии (АТ<АГ) при отсутствии изменений ЦИК (связывания) и МЧ. В этом случае накопление АГ в крови обусловлено изменениями в антителообразовании: отставанием темпа образования АТ или нарушением функции антителопродуцентов. Подобная "динамическая иммунология" должна быть использована и при трактовке уменьшения или увеличения титра АТ. Если соотношение АТ к АГ сдвинуто в сторону увеличенного титра АТ, при "рабочем" титре АГ (не более 1:200), то это не всегда должно рассматриваться как положительный момент, так как подобное может явиться отражением не столько гиперпродукции АТ, сколько нарушением связывания АТ, когда даже неувеличенный темп биосинтеза Ig(АТ) начинает опережать темп связывания АГ, особенно, если при этом еще и уменьшается уровень ЦИК без изменения МЧ. Изменение связывания АТ с АГ может свидетельствовать о нарушении аффинности антител, а низкоаффинные антитела неэффективны в плане элиминации возбудителя (Janeway C.A.,Travers P., 1997), что может быть одной из причин хронизации инфекционного процесса (Sootthill J.F., Steward M.W.,1971).

Таким образом, необходимо при решении конкретных задач уходить от статичной иммунологии, проводить тщательный индивидуальный анализ состояния иммунного ответа в соответствии с "динамической иммунологией", которая позволяет сделать правильный вывод не только о патогенном инфицировании, но и выявить нарушенное звено (звенья) иммунного ответа. Трактовка данных бактериемии при некоторых изменениях соотношений показателей иммунного ответа представлена в таблице (приложение, табл.12). При защитной реакции АГ-АТ биологически активных веществ (БАВ) выделяется ровно столько, сколько может быть сразу же инактивировано, т.е. сама реакция активирует как выброс, так и разрушение БАВ, другими словами, темпы выделения и распада БАВ совпадают. В условиях же сенсибилизированного организма, в связи с большим аффинитетом IgE к базофилам, выбрасывается во время реакции АГ-АТ значительно большее количество БАВ, чем может быть инактивировано, поэтому и развивается патогенная реакция, т.е. темп выделения БАВ опережает темп их инактивации. Причем, парциальность излишков того или иного БАВ у каждого индивидуума в каждом конкретном случае различна. В связи с этим и реакции протекают не совсем однотипно. В одних случаях превалирует действие гистамина (больший дефицит гистаминазы), в других - серотонина и т.д. Следует учесть и факт возможного суммарного действия неинактивированных БАВ, которое реализуется одномоментно, но при различных концентрационных комбинациях.

Понятно, что сложность взаимоотношений стрептококка с макроорганизмом и формирование иммунопатогенных реакций не ограничиваются рассмотренными механизмами взаимодействий. В стороне остаются все явления, связанные с дисбалансом и расстройствами регуляции цитокинов, мимикрией и некоторыми другими механизмами повреждений, изучение которых для нас было недоступно по техническим причинам, но имеющие, безусловно, большое значение.


IV.3 изменения со стороны внутренних органов, основных функциональных систем и нарушения терморегуляции У БОЛЬНЫХ РЕВМАТИЗМОМ В МПП


Следующий критерий диагностики МПП и его разных фаз обозначается как степень выраженности воспалительных изменений со стороны внутренних органов и нарушение терморегуляции. Естественно, что оба эти параметра будут меняться в зависимости от времени, прошедшего после последнего рецидива. Практический врач часто сталкивается с ситуацией, когда ему необходимо сделать заключение об активности процесса при первом посещении или сразу же после выписки больного из стационара. Известно, что к концу пребывания в стационаре у 72% больных ревматизмом сохраняется минимальная степень активности (Федоткина Л.К., 1972), хотя официальные рекомендации гласят о необходимости блокады активности процесса именно в стационаре. Но пребывание больного в больнице ограничивается, как правило, 45 сутками, тогда как при ревматической атаке структурные изменения, характеризующие все этапы патоморфоза активной фазы, фиксируются не менее 6-8 месяцев от начала заболевания или рецидива. Следовательно, после выписки из стационара больные находятся, в лучшем случае, в ранней пострецидивной фазе межприступного периода и у них сохраняется та или иная степень активности процесса. При этом характер и степень выраженности клинических проявлений могут по-разному отражать течение заболевания в зависимости от той или иной степени компенсации повреждений. Однако даже при наличии совершенной компенсации больные нуждаются в продолжении лечения средствами, входящими в комплекс реабилитационных мероприятий. Их направленность и объем должны соответствовать степени и характеру инфицированности, состоянию защиты и особенностям клинических проявлений. Последние , как правило, в этот период носят нестойкий характер и определяются наличием или отсутствием осложнений (недостаточностью кровообращения, последствиями васкулитов и т.д.). Чаще всего и дольше всего держатся нарушения энергетики: быстрая утомляемость, слабость, снижение трудоспособности. Нередко больные предъявляют жалобы на периодические головные боли, неустойчивость настроения, особенно при плохой погоде (Биркенфелдт Р.Р. с соавт., 1984; Пяй Л.Т. с соавт., 1986 и др.). Это не удивительно, если учесть, что даже у детей, больных Р., фиксируются нарушения в ЦНС самого различного характера: дисфункция стволовых структур, нарушения корково-подкорковых взаимодействий, а при хориоэпиндимитах - нарушения глубинных структур - ретикулярной формации (Асланова С.Н., 1997). Изменения термо и метеочувствительности фиксируются у каждого второго больного в пострецидивной фазе МПП. Боли в области сердца колющего или ноющего характера, возникающие периодически и нередко сочетающиеся с вышеописанными церебральными расстройствами, становятся чаще всего причиной внеочередного посещения врача. Значительно реже, чем в предактивной фазе, у больных отмечаются полиартралгии, желудочно-кишечные расстройства, изменения со стороны печени и т.д. При наличии правильно подобранной контролируемой и вовремя корректируемой терапии заболевание у больного переходит в следующую, истинно межприступную фазу МПП, когда при смене патогенного инфицирования на стрептококковое присутствие или носительство у больных практически полностью исчезают жалобы. В то же время следует отметить, что даже в этой фазе, при проведении активного целенаправленного опроса, выясняется, что больные не ощущают полного здоровья: на одну и ту же работу стали тратить больше сил, чем до болезни; даже при отсутствии одышки используют лифт, хотя раньше им не пользовались, изменилось отношение к перемене погоды, весенним и осенним периодам года и т. д. При этом надо признать, что переход в ИМП происходит далеко не у всех больных даже при самом тщательном планировании лечебных и реабилитационных мероприятий во время диспансерного наблюдения, так как имеются те или иные проявления либо ПРФ, либо появляются угрожаемые признаки предатаки - предактивной фазы МПП. Наиболее значимым, как для врача, так и для больного, является раннее выявление первых признаков предрецидивной фазы МПП, что определяет возможность проведения активной антиревматической терапии и предотвращения вспышки ревматизма. Вот почему так необходимо внимательно следить ( и этому надо научить больного) за малейшими признаками активации: появление кардиальных жалоб после их длительного отсутствия, полиартралгий, головных болей, слабости, необычной усталости после выполнения привычной однотипной работы, беспричинного появления или нарастания признаков недостаточности кровообращения и т.д. Особенно это важно, если одновременно удается зафиксировать нарушения терморегуляции, которые, как и в ПРФ, могут иметь самый разнообразный характер: от гипотермии и выскакивающих температур до постоянного в течение дня субфибрилитета или большой разницы показателей температуры тела за суточный период ( больше одного градуса) при измерении ее через 2 часа. Особую значимость следует придавать возможностям диагностики ПАФ с помощью обычных, легко выполнимых методов дополнительного исследования, начиная с двухчасовой термометрии и заканчивая общим анализом крови, определением соответствия антительного ответа антигенемии. Так, оказалось, что в ПАФ общее количество лейкоцитов статистически достоверно больше, чем в ИМФ, хотя и не выходит за пределы контроля. Общий уровень белка, сиаловых кислот, ДФА и СОЭ, находясь на верхней границе нормы или несколько превышая ее, обнаруживали четкое повышение в ПАФ, причем, для ДФА и СОЭ при сравнении с аналогичными показателями в ИМФ достигали статистически значимой разницы (р < 0,05). Существенным в приведенных данных является то, что указанные показатели рутинных исследований, выполненных в ПАФ, следует сравнивать с аналогичными данными этого же больного в ИМФ. Таким образом, кроме ухудшения самочувствия, появления малых признаков кардита, полиартралгий, увеличения термо- и метеочувствительности и снижения трудоспособности, наиболее ранними признаками грядущего рецидива или ПАФ являются нарастание (по сравнению с ИМФ) титра АГ стрептококка, появление недостаточности (несоответствия) антительного ответа, т.е. смены периода стрептококкового присутствия на период патогенного инфицирования с одновременными изменениями отмеченных выше показателей общепринятых рутинных клинико-биохимических исследований крови. В последнее время для определения риска перехода больного из одной фазы МПП в другую мы начали использовать так называемый индекс риска, учитывающий степень изменения титра АГ стрептококка в зависимости от фазы.

Для получения полноценной характеристики состояния организма в норме и при патологии применяются в настоящее время многочисленные методы и методические подходы, каждый из которых имеет определенные преимущества и недостатки. Появившиеся в последние годы работы, призывающие изучать организм с позиций конституционалогии и генетики, антропологии и иммунологии, позволяют в значительной степени расширить представление об индивидууме. В то же время, как нам представляется, в каждом конкретном случае должна быть четко определена цель проводимых исследований, что делает возможным из массы существующих методов изучения организма выбрать оптимальный комплекс. При этом основополагающим должен сохраниться принцип системного подхода и системного анализа в интеграции с необходимыми в каждом конкретном случае методиками из других областей знаний, которые бы помогли получить представление о базовой природе индивидуума. Последняя включает в себя показатели конституционального характера и другие не зависящие от внешних воздействий и не изменяющиеся на протяжении всей жизни параметры соматостатуса: группа крови, система HLA, анализ дерматоглифики и ДНК клеток пациента и т.д. Схематично это может быть представлено в виде двухъярусной пирамиды, в основании которой заложены генетически закрепленные показатели соматостатуса; второй ярус составляют параметры жизнедеятельности клеток и тканей на молекулярно-биохимическом и субмикроскопическом уровнях, трудно поддающиеся изменениям: ph - крови, буферные системы, показатели водно-электролитного обмена, свертывающей и антисвертывающей систем крови и другие; наклонные вертикали пирамиды, соединяющие основание и верхушку, образуют показатели легко изменяющихся, лабильных признаков и факторов, характеризующих отдельные функциональные системы, включая системообразующие элементы и другие патогномоничные проявления, встречающиеся как в норме, так и при различных патологических состояниях. Таким образом, каждый индивидуум имеет свою пирамиду с большей или меньшей жизнеустойчивостью в зависимости от площади ее фундамента и состояния ярусной системы. Предлагаемый методический прием анализа ее составляющих, входящий составной частью в систему, названную нами интегратизмом, является методологической основой изучения как нормы, так и патологии внутренних органов (Кац Я. А., 1997). На практике в настоящее время редко имеются условия для проведения интегрального исследования и анализа в полном объеме. Однако получение по предлагаемой методике даже неполных данных, позволяющих оценить, на какой базе развивается заболевание (надстройка), дает возможность прогнозировать вероятные особенности и ход развития патологического процесса. Так, у больных ревматизмом выявлено определенное перераспределение дерматоглифики ( Биркенфелдт Р.Р., 1988 ), изучены наиболее часто встречающиеся ассоциации антигенов системы HLA (HLA-А3,10,25,11,5; B5,.15,35,; DR5 и DR7, DR2 и DR4), генетическими маркерами являются и несекреторы АВ и Н, группы крови А(II), В(III), достаточно серьезно характеризует базу и обнаружение аллоантигена В - лимфоцитов, выявляемого с помощью моноклональных антител D8/17 у подавляющего большинства больных РЛ, что позволило ставить вопрос о существовании генетического маркера, определяющего наследственную предрасположенность к заболеванию ( Zabriskie J.B., 1985 ) и т.д. Продвигаются работы по внедрению системного подхода и системного анализа в клиническую практику (Ардаматский Н.А., Кац Я. А.,1973; Ардаматский Н.А. с соавт., 1988; Ребров А.П., 1988; Кац Я.А. с соавт., 1990; Ребров А.П., 1995 и др.). В то же время до настоящего времени нет общепризнанного определения, что такое патологическая функциональная система (ФСО). Следует заметить, что ФСО образуются и существуют в природе независимо от нашего сознания. Мы же их открываем или создаем, исходя из нашего мировоззрения, понимания, знаний о каждом элементе, входящем в создаваемую систему, его функции, взаимодействии и взаимосвязях между элементами, принципов построения систем и т.д. Их количество и структура до конца не раскрыты. Гениальность догадки П.К.Анохина - одного из основателей учения о функциональных системах - заключалась в утверждении центра ФСО, каковым является полезный результат ее функционирования, названный им системообразующим элементом (СОЭ). Нам представляется, что эволюционный путь формирования СОЭ начинался от появления случайного полезного результата до постепенного образования, в случае подтверждении и проверки временем его целесообразности, вокруг него по типу самосборки достаточно устойчивой, структурно и энергетически выверенной природой, системы с функцией получения полезного результата - функциональной системы (ФС). Значимость элементов, составляющих ФСО, неодинкова: есть элементы, без которых существование ФСО невозможно, но есть и вспомогательные звенья, которые лишь уточняют, убыстряют функционирование, делают работу более экономной и т.д. Структура ФСО может быть схематично представлена следующими составными частями: 1) индуктор входа (пластический материал); 2) передатчик (транспортное звено); 3) центр ( управляющее звено : запуск-анализ-ответ); 4) воспринимающее звено ответа; 5) элементы механизма действия; 6) продукт действия; 7) анализатор продукта. Такое представление о формировании ФС дает возможность определить, что такое физиологическая ФС и в чем ее отличие от патологической (ПФС). В основе физиологической функциональной системы (ФФС) лежит эволюционно закрепленное и энергетически оправданное взаимодействие между элементами, составляющими ФС и определяющие полезный результат, являющийся системообразующим элементом - (СЭ). Нормальное функционирование ФСО возможно при наличии определенных условий:

1.Наличие пластического материала и энергетических ресурсов для осуществления запуска системы.

2.Сохранение нормальной структуры.

.Наличие оптимальной системы регуляции.

.При нарушении условий 1-го, 2-го или 3-го пунктов - полная их компенсация за счет внутри- или межсистемных взаимодействий.

Кроме того, следует заметить, что ФФСО более лабильны, менее жесткие, вари- абельнее в формах и объемах функционирования, чем ПФС. Патологические функциональные системы отличаются от ФФСО тем, что либо полезный результат является качественно или количественно измененным, дефектным, либо полезный результат достигается неэкономным (энергетически сверхзатратным) путем, с включением новых элементов и механизмов. Возникновение ПФС происходит не на пустом месте, но проходит, видимо, несколько стадий или фаз: фазу формирования и фазу стабилизации или устойчивого, но патологического функционирования. Понятно, насколько важна диагностика фазы формирования патологической системы, когда соответствующие коррекции могут быть наиболее эффективными, в отличие от терапевтического вмешательства в фазе стабильно функционирующей ПФС. В силу неидентичности ПФС как по структуре, так и по функции физиологической ФСО, меняющиеся внутри- и межсистемные взаимодействия могут приводить к формированию новых, измененных (вторичных) ПФС, часто с катастрофическими для организма результатами действий (ферментные блоки, биохимическое или структурное шунтирование и т.д.). Диагностика ПФСО, определение и понимание их структурной организации, особенностей регуляций и характера функционирования являются часто самыми сложными задачами для врача.

В предыдущих главах мы касались значимости теории Бауэра для нормального функционирования систем. Рассматривая основные положения теории Бауэра применимо к ПФСО, следует признать правомерным существование различных вариантов формирования ПФС в зависимости от тех или иных расстройств энергетики, имеющейся в системе (приложение, табл. 13)

Стабильность жизнедеятельности организма во многом зависит от адекватности и согласованности работы существующих многочисленных функциональных систем, анализировать состояние которых представляет значительные трудности в связи с частым отсутствием твердых знаний как структуры, так и характера их функционирования. Основными ориентирами являются показатели элементов, составляющих ФСО, данные о полезном результате - СОЭ и характере регуляции их взаимодействия. Проблема еще больше осложняется, когда вносятся грубые изменения в структуру ФС, что может привести даже к смене системообразующего элемента. Выявление подобных нарушений в системе, несмотря на их значительность, не всегда может оказаться своевременным и распознанным. Последнее приводит к получению искаженной информации, если не дезинформации, так как по сути врач имеет дело уже с патологической ФС. С другой стороны, потребность в интенсивности функционирования ФС в разные моменты жизнедеятельности неодинакова. Реактогенность ФС, чувствительность к межсистемным взаимодействиям и перестройкам изменяются, как изменяются и величина разницы между возможными критическими отклонениями параметров СОЭ и постоянство элементов, определяющих структуру ФС. Все это делает необходимым классифицировать ФСО по стабильности существования и жесткости функционирования. Таким образом, можно думать, что существуют структурно и функционально стабильные, чаще всего генетически обусловленные ФСО, от наличия которых зависит сама жизнь индивидуума, и ФС, которые вновь организуются в процессе жизнедеятельности и, что особенно важно, в процессе болезни организма, когда могут сформироваться вначале относительно лабильные, а по мере увеличения длительности заболевания - стабильные, но патологические системы, функция которых, чем более входит в противоречие с генетически обусловленными стабильными системами, тем в большей степени нарушает биоритмику, жизненную гармонию и, в конце концов, определяет смерть организма. ФСО с жестко детерминированной структурой не так много, но именно по константам их функционирования, параметрам их СОЭ, мы и пытаемся делать выводы о дефектах или потенциальных возможностях жизнедеятельности организма в целом. При всей относительности этих положений, думается, что на современном этапе развития медицины, получение информации о состоянии именно жестких ФС может более объективно отражать топику и характер нарушений деятельности организма. В то же время следует признать, что методологические и методические подходы к их изучению в достаточной степени не разработаны, а имеющиеся - не унифицированы, что делает невозможным их применение в широкой практике. Наиболее доступными для изучения и анализа в настоящее время являются системы, характеризующие динамизм функционирования организма. Это прежде всего ФС обеспечения организма кислородом (ФСОК) и субстратами окисления (ФСОСО), гемодинамического (ФСГО) и энергетического (ФСЭО) обеспечений и некоторые другие. В наших исследованиях использованы ФСО, обозначенные в серии работ сотрудников кафедры факультетской терапии СГМУ.

В ФСОК наиболее логично было включить, кроме показателей состояния регуляции, элементы, определяющие характер вентиляции кислорода в легких, степень проникновения в кровь и транспортировку к другим органам и тканям. В связи с этим ФСОК оценивалась по данным спирографии ( аппарат Мета - 1-25 ) с определением частоты дыхательных движений за единицу времени (ЧДД), объема дыханий (ОД), минутного объема дыхания (МО), жизненной емкости легких (ЖЕЛ), коэффициента Тиффно, потребления кислорода (ПО2), которые вместе взятые достаточно полно характеризуют состояние вентиляции кислорода в легких. Характер перфузии, транспорта и интенсивность обмена кислорода и углекислого газа с переносчиком - гемоглобином, проницаемость альвеолярно-капиллярных мембран и способность гемоглобина связывать кислород определялись по данным оксигемометра, пробы Штанге, исследования газового состава артериализованной и венозной крови с определением парциального давления и насыщения крови кислородом и углекислотой по методу Аструп, сатурации гемоглобина. Все указанные элементы в своей совокупности работают на полезный результат или СОЭ, каковым является кислородная емкость крови (КЕК) как совокупный объемно - скоростной показатель, тестируемый в ммоль О2 на 1 литр крови ( ммоль/л )


[ КЕК = 0,062 х Нв х Sa ].


Для системной характеристики гемодинамики были выбраны параметры, характеризующие как контрактильную способность миокарда - ударный и минутный объемы сердца (УО и МО), систему регуляции (частота сердечных сокращений - Ч.с.с.), так и состояние периферического сердца - удельное периферическое сопротивление (УПС). Причем, системообразующим элементом ФСГО было предложено считать ТК - тканевый кровоток (Н.А.Ардаматский, 1990). Таким образом, адекватное запросам органов и тканей количество кислорода, содержащегося в крови, может быть доставлено только при синхронной, сочетанной и достаточной деятельности двух ФСО, каковыми являются ФСКО и ФСГО и которые вместе образуют кардиореспираторную систему (КРС). Количество кислорода, доставленного тканям (ОДТ) в результате деятельности ФСКО и ФСГО, определяется как произведение КЕК и МОС и является важным условием энергообеспечения органов и организма в целом. Для характеристики функциональной системы энергетического обеспечения (ФСЭО) были выделены звенья, отражающие как доставку кислорода непосредственно в клетку (ОДК), так и активность ферментных систем, определяющих образование энергии в виде АТФ и креатинфосфата, которые затем должны быть использованы на синтез белка, сокращение мышц, нервнотрофических процессов и т.д. Такими звеньями в ФСЭО являются кроме ОДК, интенсивность митохондриального окисления (МХО), которая определялась по венозно-артериальной разнице СО2 (АВСО2) , количеству образующейся АТФ и проценту внутриклеточного кислорода, используемого на митохондриальное окисление (ИО2). Основным системообразующим элементом такой ФСЭО является количество образованной АТФ, определяющей степень энергообеспечения физической нагрузки.

Многие ученые предлагают мерой индивидуального здоровья считать особенности реагирования организма на средовые факторы, которые отражают адаптационные возможности организма (Парин В.В., 1974: Казначеев В.П., 1980). Эффективность адаптационных механизмов, как и возможность компенсировать повреждения, в значительной степени зависят от состояния, уровня функционирования и характера взаимодействия основных функциональных систем организма: ФСКО, ФСГО и ФСЭО. Учитывая преобладание в процессах функционирования ФС энергозависимых взаимодействий, нормальный уровень их работы во многом определяется состоянием ФСЭО. В то же время для оценки их деятельности необходимо анализировать характер их взаимодействия, так как мы твердо уверены, что объективность следует искать только в соотношениях, а не в вещах, рассматриваемых изолированно друг от друга (Пуанкаре А., 1983). Сопряжение двух первых функциональных систем (ФСКО и ФСГО) определяется как кардиореспираторная система и может быть охарактеризовано по степени доставки кислорода к тканям - ОДТ. С целью уточнения и одновременно упрощения проведения анализа исследования взаимосвязей указанных функциональных систем в разных фазах МПП, мы предложили графическое изображение их сопряженного функционирования. Если в системе координат по оси абсцисс (a) откладывать значения системообразующего элемента КРС - ОДТ, а по оси ординат (у) - показатель использования энергии по кислороду - ИЭО2, то расположение точек пересечения их координат, отмеченное для разных фаз МПП, будет достаточно точно характеризовать соотношение уровней функционирования КРС и ФСЭО в разных фазах МПП, отражая соответствие (или отсутствие такового) энергообеспечения запросам КРС и вероятность лимитирования работы как КРС, так и работоспособности пациента в целом (приложение, табл. 14). Из графика следует, что, если в ИМФ при умеренном гиперфункциониовании КРС уровень использования энергии приближается к необходимому, то в АФ, несмотря на гиперфункционирование КРС, использование О2 на энергию явно отстает от должного и от уровня, отмеченного в ИМФ. Причем, чем ближе к рецидиву, (т.е. к ПАФ) условия использования кислорода все более ухудшаются и все ближе приближаются к параметрам АФ. С другой стороны, анализируя график, нетрудно заметить, что наиболее эффективное использование энергии имеет место при ПРФ, так как, несмотря на общее уменьшение уровня функционирования систем, соответствие ОДТ на ИЭ лучше: процент доставки кислорода тканям почти полностью соответствует проценту использования кислорода на энергию (1,1%), тогда как в ПАФ и даже в ИМФ для 1% ИЭО2 необходимо 1,4% доставки О2 тканям ( в АФ - 1,9%).

Таким образом, используя графическое изображение соотношений уровня функционирования основных функциональных систем, можно продемонстрировать переход фаз МПП. Уровни функционирования КРС и ФСЭО могут быть рассчитаны по формуле:


ИП r = Ö (х-100) 2+(y-100)2 , где


ИП r - интегральный показатель уровня функционирования ФС (в усл. Ед.);

х - % использования кислорода на энергию (в процентах от должного);

у - доставка кислорода к тканям ( в процентах от должного);

Предлагаемый интегральный показатель (ИПr) соотношения уровней функционирования КРС и ФСЭО позволяет количественно охарактеризовать степень нарушения энергетического баланса в разных фазах МПП. Таким образом, ИПr является одним из дополнительных показателей, который может быть использован при диагностике фаз МПП. Так, если в АФ показатель ИПr равен 43,5, что свидетельствует о явном превышении энергетических затрат по сравнению с должным (см. ИМФ), то в ПРФ развивается явная энергетическая недостаточность (ИПr =23.7), которая несколько уменьшается в ПАФ (ИПr =28.6), хотя и не достигает должной ( в ИМФ интегральный показатель равен - 30,5). Интересно, что показатель ИПr в МПП без учета фазы приближается к уровню, отмечаемому при АФ. Отсюда значимость и необходимость индивидуального и группового анализа, что в совокупности с другими параметрами может помочь более точно определить фазу процесса и уровень работы ФС.

При анализе состояния основных функциональных систем организма выявилось, что в межприступном периоде ФСОК функционирует в основном достаточно (приложение, табл. 15), отмечается лишь тенденция к ее уменьшению, особенно в ПАФ (916±17 при должной 955±12), а по сравнению с АФ это уменьшение достигает статистической достоверности (р < 0,05). Аналогичные результаты были получены Ж.Ж.Рапопорт с соавт. (1975), которые сообщали о кислородном дефиците у детей больных ревматизмом с РПС: отмечались уменьшение кислородной емкости крови и насыщение крови кислородом. В наших исследованиях особенно выраженные изменения в ФСОК у больных в ПАФ касались показателей перфузионно-транспортной подсистемы: проницаемости альвеолярно-капиллярных мембран для кислорода (ПО2 - 88% от должной), Sa - 93% от должной, количество Нв и, особенно кислородсвязывающей способности его, определяемой нами по пробе Штанге (Пш - 30% от должной) и уменьшение ЖЕЛ ( до 69% от должной). Тем более значимыми являются данные о компенсации ФСОК на выходе системы, когда СОЭ выравнивается за счет гиперфункционирования звеньев регуляции и связанных с ней показателей: ЧДД., ОД и МОД. Следует отметить, что наиболее «тонким» звеном ФСОК в МПП является перфузионно-транспортная подсистема, показатели которой даже в ИМФ не достигают нормы. Видимо, активность ферментных систем, определяющих ее функционирование в МПП, продолжает отставать от должных величин, причем, в наибольшей мере сразу же после пострецидивной фазы, как своеобразная следовая реакция. В то же время ФСГО явно гиперфункционирует (приложение, табл. 16), особенно в МПП, его истинно межприступной фазе (ТК - 176% по сравнению с должным), когда за счет резкого увеличения доставки кислорода тканям и клетке (ОДТ- 114%, ОДТ-121%) система пытается нивелировать тот дефицит утилизации кислорода на энергию, который имеет место как в активной фазе, так и в МПП: использование кислорода на энергию в АФ - 63%, а в МПП - 62% по сравнению с должным (приложение, табл.24). Отсюда понятна нецелесообразность применения кардиотонических средств, хотя казалось бы наличие пороков сердца и уменьшенного УО предполагало их назначение. В этом, как раз, и определяется преимущество системного подхода и системного анализа, когда можно выявить наиболее поврежденное звено, характер и степень его компенсации, что дает возможность целесообразного воздействия, открывает пути возможной коррекции повреждений. В частности, в описываемой ситуации, наиболее рациональным видится применение комплекса средств, активирующих утилизацию кислорода, воздействующих на цитохромную систему, препаратов витаминного ряда, обладающих электронно-акцепторными свойствами.

Учитывая, что среди патогенных факторов при Р. значительная роль отводится изменениям с в о б о д н о р а д и к а л ь н о г о окисления липидов (СРОЛ), а также нарушениям в деятельности функциональной системы д е т о к с и к а ц и и - ФСД (или интенсивности интоксикации), было решено оценить степень выраженности интоксикации ( по уровню молекул средней масы сыворотки - МСМ, значимость определения которых при заболеваниях вирусной и бактериальной природы в последнее время подчеркивается в работах Б.С.Нагоева с соавт., 2000; уровню циркулирующих иммунных комплексов - ЦИК и лейкоцитарному индексу интоксикации - ЛИН) и состояние СРОЛ (по содержанию малонового диальдегида - МДА, активности супероксиддисмутазы - СОД в эритроцитах и лейкоцитах, а также соотношению МДА/СОД ). Выраженность и проявления интоксикации зависят от нескольких факторов:

-этиологии процесса;

-массивности и темпа поступления токсина;

-тропности токсина к органам мишеням;

-скорости разрушения, связывания и выведения токсина из организма (детоксикации) и др.

Одним из важнейших повреждающих механизмов при ревматизме является действие ферментов и токсинов микроба. Однако вслед за повреждением, обусловленным специфической первичной интоксикацией, могут включаться механизмы повреждения вторичными метаболитами, образующимися из всего комплекса элементов как микробного происхождения, так и поврежденной функциональной системы детоксикации. Последняя состоит из нескольких подсистем (ПСТ), ответственных за:

-превращение токсических веществ;

-связывание их;

-транспорт.

Большое значение отводится таким элементам ПСТ как эритроциты, альбумин, трансферрин и церулоплазмин, буферные системы, системы ферментов, объединенных в цитохром Р - 450, ответственного за биотрансформацию и выведение подавляющего количества лекарств и других веществ. Цитохром Р - 450 имеет большое количество изоформ, которые кодируются 30 - 50 генами. Некоторые из них экспрессируются одновременно, что определяет одновременное присутствие в организме нескольких изоформ. Одно вещество может подвергнуться окислению одномоментно несколькими изоформами Р - 450, что облегчает его дальнейшее выведение из организма. За первой фазой биотрансформации лекарства (вещества) наступает следующая, в которой участвуют ферменты второй фазы УДФ-глюкоронилтрансфераза, сульфотрансфераза, глютатион-редуктаза, альдегиддегидрогеназа), что делает вещество легко выводимым из организма. Функцию подобно цитохрому Р - 450 выполняет, но несколько иным способом, ряд других ферментов: N-ацетилтрансфераза, алкогольдегидрогеназа, флавинсодержащие оксиредуктазы (Щербаков В.А., 2000). Ценные свойства церулоплазмина в настоящее время нашли свое применение даже в качестве лечебного препарата при выраженной эндогенной интоксикации для проведения комплексного лечения при ревматоидном артрите (Жаденов И.И., с соавт., 1999).

В подсиcтеме детоксикации среди механизмов превращения токсических веществ следует выделить процессы, связанные с микросомальным и немикросомальным окислением и восстановлением, протеолизом, реакциями конъюгации (эстрогены, фенолы плюс глюкуронат; гиппуровая кислота плюс глицин или другие аминокислоты) или ацетилированием. Все эти превращения происходят в печени. Кроме того, существует еще внепеченочная ретикуло-эндотелиальная ПСТ с фагоцитарными клетками крови, селезенки и лимфатических узлов, где частично осуществляются некоторые этапы детоксикации. Наконец, отдельно следует назвать ПСТ выведения токсических веществ из организма, в котором участвуют, кроме названных, еще и ПСТ почечного очищения, а также выведения через легкие, желудочно-кишечный тракт и потовые железы.

Очень часто, описывая клиническую картину заболевания, авторы связывают некоторые его проявления с интоксикацией или интоксикационным синдромом, не называя собственно токсин или вещество, которое обусловило те или иные симптомы, т.е. заключение о наличии интокикации носит весьма общий и сугубо интуитивный характер. Между тем, знания о конкретном токсине и его вероятном действии крайне необходимы не только для диагностики, но и для своевременного и целенаправленного лечения. В то же время клиническая, а не только терминологическая размытость явления интоксикации, имеет, как оказывается, определенную теоретическую базу, связанную с представлениями об общности реакций и суммарном токсическом эффекте при действии патогенных факторов, что устраняет необходимость конкретизации, поиска и изучения специфических признаков при действии тех или иных токсинов бактериального, вирусного или иного происхождения. В то же время крайне трудно согласиться с мнением некоторых авторов, что клинические проявления интоксикации практически не зависят от этиологии и имеют одни и те же механизмы развития. Однако клинический опыт свидетельствует об обратном, - определенный токсин имеет свою определенную точку приложения, свою рецепторную зону, свой орган - мишень, свои механизмы повреждения, а, следовательно, сопровождается и вполне определенной симптоматикой, не исключая, конечно, при этом возможность существования других клинических проявлений, характеризующих поражение наиболее чувствительных или наименее устойчивых структур. Так, с наибольшим постоянством фиксируются изменения со стороны нервной системы, как наиболее ранимой, сторожевой организации. В то же время, степень выраженности и характер клинических проявлений будут зависеть не только от воспринимающего аппарата, массивности, экспозиции и специфичности действующего фактора, но и от состояния антитоксических систем, как и возможности компенсации повреждений. При оценке клинических проявлений необходимо различать признаки, связанные с действием токсинов, и признаки, обусловленные последствиями интоксикации, куда включаются нарушения структуры и изменения функции органов, ФСО, механизмов компенсации и проявления декомпенсациии повреждений. В противном случае за общностью патогенетических звеньев и ультраструктурных изменений клеток можно не увидеть особенностей клиники заболеваний, полагая, что общность механизмов повреждений должна дать и общность клинических проявлений, тогда как последние связаны не только с повреждением, но и с защитой, и самое главное - степенью компенсации нарушений. Именно поэтому даже хронические интоксикации часто не дают длительно клинических проявлений у одних больных, и достаточно выраженную определенную симптоматику - у других, хотя и вызывают однотипные повреждения органов и ФСО. Отказ от такой позиции сводит на нет необходимость поиска специфических признаков той или иной интоксикации, тщательного изучения клиники, т.е. того, что часто определяет не только особенность индивидуальной картины болезни, но и особенность нозологии как таковой в целом.

Вышеописанное предопределило наш подход к изучению состояния функциональных систем организма, ответственных за детоксикацию. Системный подход к изучению проблемы включал необходимость учета токсических продуктов, связанных с бактериальной и (или) вирусной инфекцией, органов и клеток-мишеней их воздействия, состояния ФСО, участвующих в ответных реакциях, и, наконец, изучение показателей, напрямую характеризующих интоксикацию и детоксикацию. Если признать, что мишенями для бактериальных эндотоксинов (БЭ) являются клетки крови и тканей: макрофаги, гранулоциты, тромбоциты, тканевые базофилы (тучные клетки), изменение функции которых чутко улавливается в связи с выбросом медиаторов гуморальными регуляторными системами (свертывающей и антисвертывающей, кининовой, системой комплемента и др.), то нетрудно себе представить многофакторность и сложность интегрального анализа, который должен быть осуществлен для характеристики состояния функциональной системы детоксикациии в целом.

Теоретически изменение характера инфицирования при Р в МПП должно проявиться в степени выраженности микробно-вирусной и тканевой дисферментациии, так как уровень ферментов и токсинов инфекта, отмечаемый в сыворотке крови, а также продуктов реакций в виде токсичных метаболитов не постоянен и должен соответствовать фазе процесса. Однако, если в АФ у больных ревматизмом выявлена достаточно выраженная интоксикация, характер которой лишь изменялся в зависимости от степени активности процесса и интенсивности микробного присутствия, то в МПП из параметров, выбранных для характеристики интоксикации, статистически значимые различия по сравнению с контролем были зафиксированы по МСМ (51 ± 2,7 и 45,2 ± 2,8 мг/мл, соответственно, р < 0.05 ) и ЦИК (242 ± 3,7 и 220 ± 10,7 оптич. ед., соответствено, р < 0.05). Наибольшая разница в проявлениях интоксикации определялась при сравнении степени ее выраженности у больных в АФ и в ИМФ МПП (приложение, табл. 17), хотя даже в ИМФ уменьшение ее не достигало уровня здоровых лиц ( р по всем параметрам > 0,05).

Рассматривая состояние свободнорадикального окисления липидов и его возможное патогенное воздействие на клетки, следует вспомнить, что образование гидроксильных радикалов в физиологических условиях ингибируется воздействием двух взаимосвязанных между собой ферментных систем - каталазы и супероксиддисмутазы (СОД), которые осуществляют центральную роль в регуляции ПОЛ на стадии инициирования процесса. При этом своеобразными ловушками гидроксильных радикалов являются амлифатические спирты, а перекисных радикалов - стероидные гормоны, аскорбиновая кислота, витамин Е и убихиноны.

Другой механизм антиоксидантной защиты (АОЗ) связан с удалением ионов металлов переменной валентности из гидрофобной фазы мембран с помощью хелатирующих соединений - органических кислот, гистидина и т.д.

Этот путь АОЗ имеет очень большое значение в случае недостаточной активности глутатион-пероксидазы, когда при наличии ионов металлов из гидроокисей фосфолипидов могут образовываться свободные радикалы, причем процесс иногда имеет цепной и разветвленный характер. Реакции, катализируемые глютатион-пероксидазой, превращают гидроокиси фосфолипидов в оксипроизводные, которые затем под действием фосфолипазы А2 распадаются с освобождением оксикислоты - интермедиат окисления жирных кислот. Неспецифическим фактором регуляции ПОЛ является структурный антиоксидант мембран, функция которого состоит в блокаде проникновения полиеновых фосфолипидов. Последние являются субстратом ПОЛ для молекулярного кислорода, его активных форм, интермедиатов и катализаторов. Отсюда понятна резкая активизация ПОЛ при нарушениях структурной организации мембран, что является одним из эффектов действия токсинов и ферментов бактерий. С другой стороны, основными источниками свободных радикалов являются клеточные и неклеточные активаторы воспаления, ферментативно активированные токсины и различные токсичные примеси атмосферы ( озон, СО, NO, УФО, продукты табачной пыли и дыма и т.д.). Алгоритм процесса ПОЛ представлен тремя операциями: первая или начальная определяется как инициация или кислородный этап. Сутью второй операции является собственно образование свободных радикалов липидов - свободнорадикальный этап, и третья операция связана с продукцией липидов - перекисный этап. Защита от свободных радикалов, заключающаяся в основном в их каталитическом обезвреживании, осуществляется в организме человека, прежде всего, за счет действия следующих ферментных систем:

а) супероксиддисмутазы, активирующей превращение аниона кислорода в перекись водорода ;

б) каталаз, которые переводят перекись водорода в воду и молекулярный кислород;

в) пероксидаз, восстанавливающих перекись водорода до воды при помощи различных естественных восстановителей (например, глутатиона).

Имеющиеся сведения о состоянии ПОЛ при ревматизме сводятся к данным о значительной активизации процессов свободнорадикального окисления, однако это в основном касается больных ревматизмом в активной фазе. Отмечается снижение активности СОД эритроцитов, причем чаще у больных с А11, у которых фиксировалось микробное присутствие (Ребров А.П., 1995). Если иметь в виду частоту встречаемости изменений ПОЛ у больных ревматизмом в МПП, то следует признать, что наиболее часто такие изменения наблюдались у больных в ПАФ и ПРФ (приложение, табл. 18), причем их характер относительно однотипен: преобладание СРО над интенсивностью антиоксидантной защиты, и только в ИМФ активность АОС превышала таковую как у больных Р. в АФ, так и здоровых лиц, о чем свидетельствует соотношение СОД/МДА. Причем, активность СОД, этого универсального внутриклеточного чистильщика супероксидных радикалов как в эритроцитах, так и в лейкоцитах, значительно превышала уровень показателей здоровых лиц, а также аналогичные параметры у больных в других фазах Р. : АФ, ПРФ и ПАФ МПП. Проведение степ-теста у больных Р. как в АФ, так и МПП выявило снижение от уровня покоя активности СОД на 15% и 10% (соответственно), что свидетельствует об активации второго этапа ПОЛ с увеличением МДА и малых возможностях механизмов компенсации повышенной активности СРО даже в МПП. С этих позиций становится понятным механизм возможного респираторного взрыва лейкоцитов при фагоцитозе, который активируется как при физической нагрузке, так и в АФ при массивном нападении и остается значительным в МПП. А фагоцитарная деятельность клеток сопровождается накоплением агрессивных форм кислорода и без соответствующей активации АОС может сдвинуть неустойчивый баланс СРО и АОС. Повреждение же клеточных мембран клеток тканей, который сопутствует повышению активности СРО, может запустить иммунопатогенные реакции, аутоиммунный процесс и привести к вспышке ревматизма.

Суммируя приведенные выше данные, можно сделать вывод, что ММФ и МПП ревматизма являют собой определенную эволюционную форму классического варианта течения Р., обусловленную изменением как макро,- так и микроорганизма в условиях иного состояния внешней среды, оказывающей свое воздействие, включая генетический уровень, на всех участников процесса. Таким образом, для выявления измененной формы заболевания необходимы иные критерии диагностики, которые, как показали наши исследования, должны включать результаты изучения:

-развития заболевания, с учетом данных о наследственности и генетических маркерах;

-клинических и лабораторных показателей степени выраженности, характера инфицированности и адекватности реакций на инфект со стороны организма больного;

-степени выраженности интоксикации, состояния систем детоксикации, свободнорадикального окисления и АОС;

-характера и степени выраженности воспалительных изменений со стороны внутренних органов с обязательным использованием системного подхода и системного анализа основных ФСО;

-особенностей нарушения терморегуляции; для выявления последних необходимо использовать все доступные методы: двухчасовую термометрию, тепловую термографию или контактную термометрию и др.;

-показателей изменений работоспособности;

-времени, прошедшего после последней (или первой) «ревматической атаки»;

-суммарной балльной оценки критериальных признаков, каковым является ряд клинико-инструментальных показателей МППР.

Была проведена балльная оценка 17 наиболее значимых (по информативности и чувствительности) клинико-инструментальных показателей МППР, что позволило составить своеобразные модели МПП и его фазы. Сумма показателей в баллах, обнаруженная у конкретного больного, сравнивалась с идеальной (табличной), характерной для той или иной фазы, что делало возможным с достаточной степенью достоверности отнести больного к той или иной группе больных МПП, диагностировать фазу МПП у конкретного больного, о чем подробно описывалось выше ( приложение, табл. 25).

V. Некоторые вопросы реабилитации, диспансеризации, профилактики и лечения ревматизма

ревматизм эволюция межприступный противоинфекционный

В зависимости от понимания и подхода к рассмотрению основополагающих положений этиологии и механизмов развития ревматизма должны решаться все остальные ворпросы, связанные с заболеванием: профилактики, реабилитации, диспансерного наблюдения и лечения. Принципиальное значение имеет признание ревматизма хронической стрептококковой болезнью, с возможной трансформацией микроба в L- форму и участием вирусной инфекции на различных этапах развития процесса. Стратегия и тактика врача по планированию лечения Р будет строиться по - разному в зависимости от признания Р острым или хроническим заболеванием. И здесь мы еще раз сталкиваемся с проблемой неодинакового подхода к оценке современного состояния вопроса о ревматической лихорадке и ревматических пороках сердца. Дело не в том, что термин ревматизм вышел из употребления в международной литературе и публикациях ВОЗ, в которых данное заболевание обозначается как РЛ, а в принципиальном отличии взглядов на РЛ, которая оценивается Комитетом экспертов ВОЗ как острое заболевание, продолжительностью 6 - 12 недель, а ее хроническое или непрерывно-рецидивирующее течение не рассматривается, т.е. человек признается здоровым (!?). Но если это так, то через 12 недель, то есть с окончанием заболевания либо мы должны прекратить всякие лечебные мероприятия, так как пациент признается здоровым и не рассматривается как больной ревматизмом в неактивной фазе, либо должны признать, что процесс на этом не заканчивается, и необходима, как это и рекомендуется в Докладе экспертов ВОЗ, длительная бициллиновая терапия (но имеем ли мы тогда право лечить здорового человека, вводить ему в течение пяти лет далеко не безобидный лекарственный препарат? Ведь после острой пневмонии, если она действительно закончилась выздоровлением, никто не рекомендует введение бициллина!). Для того чтобы иметь на это хотя бы моральное право, мы должны быть убеждены, что человек продолжает болеть, и для профилактики возможного рецидива РЛ, риск развития которого не исчезает даже после трансплантации клапанов, необходима бициллинмедикаментозная профилактика. Pope R.M. (1990) свидетельствует, что РЛ длится 1-3-6 месяцев. Рецидивы возможны в случаях преждевременного прекращения лечения ( но когда его нужно прекращать?), а также у пациентов, имевших кардит во время первой атаки. А так как кардит даже в период последней вспышки в США встречался в 75-90 % случаев , то следует ожидать, что практически у всех перенесших РЛ может быть рецидив. Но если мы признаем риск развития рецидива заболевания, а рецидив является одной из главных закономерностей хронического процесса (ремиссия - рецидив - ремиссия), то мы должны признать, что РЛ - есть хроническое заболевание, с доказанной персистенцией стрептококка, и именно поэтому больные, перенесшие РЛ, действительно нуждаются в профилактическом круглогодичном введении бициллина. Это не значит, что введение бициллина гарантирует на 100%, что рецидива Р. не будет, потому что полностью проблема Р. и его рецидивов не решена и существует еще масса вопросов, остающихся без ответов. Однако в настоящее время, видимо, надо твердо заявить, что в угоду или в пользу унификации терминологии нельзя пренебрегать принципиальными положениями, разработанными крупнейшими отечественными ревматологами, которые посвятили исследованиям всю свою жизнь, и правильность взглядов которых подтверждена теорией и практикой.

Кроме того, в последние годы при решении проблем реабилитации, профилактики и лечения придается большое значение рассмотрению вопросов, связанных с оценкой качества жизни пациентов (КЖ). Под последней понимается интегральная характеристика физического, психологического, эмоционального и социального функционирования больного, основанная на его субъективном восприятии. В современной литературе, особенно зарубежных авторов, наибольшее распространение получило значение такого термина как качество жизни, связанное со здоровьем (M.C. Salk et all.,1992; B.Spilker, 1996). По сути, ни одно крупное исследование не может считаться законченным, если не дана оценка состояния пациента или группы пациентов с позиции КЖ. Только сочетанное заключение врача, выполненное со строгих медицинских позиций, и субъективное восприятие собственного состояния, сообщенное самим больным, может в полной мере дать объективную оценку состояния здоровья пациента. Отсюда понятна значимость получения врачом информации о КЖ при оценке результатов как реабилитационных и собственно лечебных, так и профилактических мероприятий. Постоянное внимание врача к КЖ больного позволяет вовремя проводить коррекцию во взаимодействующей диаде врач-больной, добиваясь согласия по всем вопросам (комплаентность), так необходимого для успешного лечения. Следует отметить, что для врачей российской медицины всегда имело огромное значение (и это занимало центральное место в процессе обучения и воспитания) установление полного взаимопонимания между врачом и пациентом, что невозможно без учета КЖ последнего, но исследования по изучению КЖ, с применением специальных методик и инструментов оценки, стали появляться в нашей стране относительно недавно, как, впрочем, и во всем мире, лишь в последние годы, хотя к настоящему времени имеется уже более 10 тысяч публикаций по оценке КЖ в различных разделах медицины (Новик А.А. с соавт., 2000). В связи с вышеизложенным понятно, что к началу выполнения наших исследований по изучению МПП, вопрос о специальном исследовании КЖ не стоял, но косвенно в процессе наблюдения за больными, условиями работы на предприятии и бытом, по результатам ответов на вопросы анкет можно было сделать и делались определенные выводы, которые учитывались при составлении индивидуальных и групповых программ лечебных и реабилитационных мероприятий, в частности, по улучшению условий труда, переводу работника из холодных, сырых помещений, на сокращенный рабочий день, исключению ночных смен и других. В то же время, при исследовании КЖ не следует забывать, что хотя субъективные выражения проявлений болезни объективны, оценка их всегда должна оставаться за врачом, который обязан провести строгое сопоставление и сравнение с полученным материалом физикального и инструментального (объективных) обследований, устанавливая их соответствие (или несоответствие), что далее имеет значение при определении выводов и медицинских заключений. Именно с этих позиций нами и проводилась оценка состояния жизни и здоровья больных в МПП ревматизма, составлялись индивидуальные и групповые программы реабилитационных, профилактических и лечебных мероприятий.

Основные сложности, с которыми сталкивается практический врач или ревматолог, как нами уже было отмечено, связаны с вопросами дальнейшего наблюдения за больными, выбывшими из стационара. Ревматолог должен точно знать, в чем конкретно заключается содержание их работы по диспансеризации, чтобы она не превратилась в фикцию и формальность. Прежде всего, как нам представляется, необходимо, чтобы в группе больных, подлежащих наблюдению, было выделено несколько подгрупп:

1)подгруппа больных, перенесших типичную ОРЛ. Согласно рекомендациям ВОЗ, такие больные должны после стационарного лечения наблюдаться в течение пяти лет. В дальнейшем они не считаются больными Р и не требуют наблюдения, но в течение пяти лет им все же рекомендуется введение круглогодично, каждые три недели, бициллина-5. Принимая эти общие положения, хотелось бы подчеркнуть, что в зависимости от определения характера инфекта в этот период (неизмененный b-гемолитический стрептококк, L-форма стрептококка или вирусы Коксаки или простого герпеса в количествах, превышающих значения микроэкологии крови) и состояния систем антибактериальной и антивирусной защиты необходимы соответствующие мероприятия, корригирующие выявленные изменения. Чаще всего на практике приходится либо проводить иммуномодулирующую терапию, либо серотерапию иммуноглобулином нормальным человеческим, противококсачным или противогерпетическим иммуноглобулином и другими по определенным схемам (Кац Я.А., 1990; 1995;1999);

2)вторая подгруппа больных Р должна включать пациентов после повторных атак, с пороками сердца, повреждениями других органов или ФСО, лечение которых проводилось в стационарных или в амбулаторных условиях. Как правило, у таких больных имеются признаки недостаточности кровообращения, и задача ревматолога заключается не только в проведении мероприятий по профилактике возможной активации Р, но и в лечении недостаточности кровообращения или других осложнений ревматического процесса;

)в третью подгруппу входят больные с маломанифестной формой ревматизма, когда точность диагностики вызывает у врача сомнения; когда проявления заболевания минимальны; когда необходимо провести дифференциальную диагностику, выделив больных с ПРФ или ПАФ МПП. В эту же подгруппу относят больных с ИМФ МПП, так как она, как правило, малочисленна. Для разграничения и выделения подгрупп используют критерии диагностики разных фаз МПП, указанных выше;

)отдельную подгруппу составляют так называемые угрожаемые по Р. В эту подгруппу объединяют часто болеющих простудными заболеваниями, тонзиллитами и фарингитами.

Однако составление различных групп наблюдения возможно при грамотно организованном учете всех больных Р, находящихся на врачебном участке или данном производстве. В то же время, как показал наш опыт, списки больных Р, находящихся на учете в здравпунктах и МСЧ предприятий далеко не всегда соответствуют истинному количеству имеющихся на предприятии больных. Именно поэтому, приступая к составлению плана профилактических или реабилитационных мероприятий, рекомендуется провести работу по активному выявлению больных Р. среди рабочих и служащих производства. Подобная работа была выполнена автором на одном из крупных предприятий г.Саратова в 1985-1990 г.г. В 1971г. были опубликованы рекомендации Всемирной Ассамблеи Здравоохранения, в соответствии с которыми, все массовые медицинские обследования группируюся следующим образом:

  • эпидемиологические исследования, задачей которых является получение информации о состоянии здоровья определенной популяции, что может быть осуществлено при обследовании выборочной группы из данной популяции;
  • эпидемиологический надзор за болезнями, в задачу которого входит оценка изменений, происходящих в состоянии здоровья популяции, с тем чтобы определить проблемы, требующие принятия немедленных мер для составления долгосрочного эпидемиологического прогноза;

- cкрининг, направленный на выявление латентных и нераспознанных случаев заболеваний среди населения (Thorner R.M., Remein Q.R., 1981).

Исходя из этих положений можно констатировать, что наше исследование, как это будет показано, должно было ответить на вопросы, входящие в задачи, стоящие при массовых медицинских обследованиях групп, составленных согласно рекомендациям Всемирной Ассамблеи Здравоохранения. При этом можно было применить разные методы. Либо использовать автоматизированные системы для многофазного обследованния типа Кайзер и Тосиба (M.F.Collen, 1974; T. Kobajashietal, 1974), либо предварительно провести анкетирование, с последующей обработкой через 3-5 дней на ЭВМ. Нами была применена вторая, но видоизмененная система, когда анализ анкетирования был проведен не только групповой, но и индивидуальный, экспертом, с особой тщательностью и учетом различных нюансов, которые не всегда могут быть запрограммированы. Основной целью работы по активному выявлению больных в условиях производства на первом этапе было, конечно, определение истинного количества больных и, по возможности, осуществление основного принципа диспансеризации групп населения - доклинического распознавания заболевания или его рецидива с использованием автоматизированной системы скрининга. Однако по техническим причинам полностью автоматизировать скрининг нам не удалось. Поэтому была принята описанная выше видоизмененная программа, при которой использование ЭВМ проводилось лишь на последнем этапе. Другими словами, технологическая информационная система была применена только для решения задач автоматизации анализа результатов клинико-лабораторных исследований. Однако основные требования, предъявляемые к скринирующим системам, - надежность и быстрота получения результатов - были выполнены. Учитывались: польза, безопасность, простота, стоимость, специфичность, чувствительность и потенциальный вред проводимой работы. Причем, последнее было полностью исключено. Кроме того, мы отдавали себе отчет в том, что многие рутинные методы исследований таким требованиям не отвечают, в связи с чем им предшествовало выявление клинических признаков и факторов риска, а затем целенаправленное использование дополнительных методов исследования, что в конечном итоге способствовало оптимизации всей системы диспансеризации больных Р.

Применение основных положений детерминистской логики при составлении системы анкетного скрининга, позволило решить задачи выбора методов обследования и определить (сформировать) группы особого риска. После определения меры ценности признаков и проведения соответствующей обработки данных стало ясно, что для распознавания фаз МПП может быть применен табличный метод ( приложение, табл.19).

Системный подход и системный анализ позволили выявить и понять направленность эволюционных процессов при Р, при этом оценить не только характер и степень поражения органов и звеньев ФСО, но и определить подходы к оптимизации лечебных и профилактических мероприятий. Разработаны программы согласно этапам обследования: на догоспитальном этапе и на этапе верификации диагноза в стационаре. На основе полученных результатов составлялись характеристики общесоматического статуса как для угрожаемых, так и больных Р с ММФ и в разных фазах МПП с последующей разработкой индивидуальных планов профилактики и терапии.

Как уже отмечалось, обследование проводилось в несколько этапов. На первом этапе после ознакомления с условиями производства была составлена анкета для активного выявления больных Р. (приложение, табл. 21). К сожалению, унифицированных методов как оценки качества анкет, так и обработки результатов анкетирования на ЭВМ не существует, что затрудняет сравнение результатов исследований разных авторов. Разрабатывая методику оценки эффективности анкетирования (в соавторстве с И.Д.Кузовой), одной из подзадач являлось получение достоверных показателей и оценка качества составленной нами анкеты (приложение, табл. 21), для чего необходимо было определить значимость каждого входящего в нее вопроса, что можно было сделать применяя метод дискриминантного анализа. Причем, важно было выяснить, действительно ли по данной анкете можно выявить группу больных или угрожаемых по Р и с какой вероятностью ошибки. Для этого, в начале анализа все анкетированные были разделены на две группы: больные Р (50 человек) с верифицированным (ранее или при настоящем исследовании) диагнозом в клинике, и группа условно здоровых (1500 рабочих и служащих предприятия), среди которых ставилась задача выявить больных Р, по той или иной причине не находящихся на учете или не знающих о своем заболевании (приложение, табл. 20)

Обработка материала проводилась по разработанной программе (Кузовая И.Д.), суть которой сводилась к следующему. После проведенной дискриминации (разделения на группы) была получена дискриминантная функция (ДФ), с помощью которой каждый пациент относился к той или иной группе. Геометрически дискриминантная функция представляла собой гиперплоскость, четко разделяющую две группы. Математически ДФ записывалась как линейная зависимость от всех вопросов анкеты: х = b1 (вопрос первый) +…+b12 (вопрос двенадцатый). В дальнейшем ДФ могла быть использована для отнесения того или иного пациента к одной из двух групп. Результаты ДФ проверялись по нескольким критериям:

1.Дистат - статистическое расстояние между группами (должно быть >1). В нашем случае >6 (!).

.Статистика Уилкса - оценка достоверности результатов (менее 0,5). В нашем случае <0,1 , что подтверждает хорошее разделение между группами.

3.Значение Х2 оказалось ³ 33 при числе степеней свободы n = 4, что соответствует уровню значимости 0,000001. При сравнении с табличным уровнем значимости (0,1) выявляется достоверное разделение между группами.

Таким образом, можно утверждать, что применение дискриминантного анализа, с точностью до 95% выявляет значимое различие между двумя группами, что позволяет рекомендовать как разработанную анкету для активного выявления больных ревматизмом в условиях производства, так и применение указанного метода анализа анкетирования на ЭВМ. Анкета была распространена среди 1500 человек. По разработанной системе анализа анкет было выделено несколько групп:

1)больные Р. с установленным ранее диагнозом и находящиеся (или не находящиеся ) под наблюдением в МСЧ завода или по месту жительства;

2) группа лиц, имеющих большое число признаков (>5) или определенные их сочетания, свидетельствующих о большой вероятности наличия Р.;

) группа угрожаемых, куда вошли лица, часто болеющие фарингитами, хроническими тонзиллитами, врожденными пороками сердца, из семей, неблагополучных по Р., и т.д.

На втором этапе лица из выделенных групп были осмотрены ревматологом, после чего часть больных для верификации диагноза была направлена в клинику. После проведенного обследования (программа обследования описана в главе I) были составлены окончательные группы больных, подлежащих диспансерному наблюдению. Причем, для каждого больного составлялся индивидуальный план реабилитационных или профилактических мероприятий, исходя из фазы МПП, наличия или отсутствия осложнений Р. В соответствии с рекомендациями ВОЗ при планировании профилактических мероприятий необходимо предусмотреть проведение двух самостоятельных этапов (стадий): первичного, включающего радикальное лечение острых стрептококковых инфекций и их осложнений, а также профилактику бактериального эндокардита. Мероприятия второго этапа направлены на предупреждение рецидивов и прогрессирования ревматизма у лиц, уже его перенесших (Кузнецова С.М. с соавт., 1996). Последняя формулировка вызывает вопросы, в частности, о каком прогрессировании заболевания может идти речь, если оно перенесено. Так или иначе, но для первичной и вторичной профилактики в рекомендациях ВОЗ и Института ревматологии АМН РФ использование антибиотиков пенициллинового ряда и прежде всего пролонгированных бензилпенициллинов (бициллин, экстенциллин, ретерпен) стоит на первом месте, так как b - гемолитический стрептококк гр. А продолжает оставаться чувствительным к препаратам этой группы. В качестве альтернативных средств называются макролиды и, прежде всего, эритромицин, как наиболее доступный препарат. В то же время имеются данные, что в России отмечается 13-17% - ная резистентность b-гемолитического стрептококка группы А к макролидам, при этом распространение получил М-фенотип резистентности. (Насонова В.А. с соавт., 1999). Однако, расширение арсенала возбудителей, сочетание воздействия на организм стрептококка и вируса, наличие L- форм стрептококка и multidrag eflux sistem (системы удаления лекарственных веществ), изменение чувствительности стрептококка к антибиотикам и реакций макроорганизма на антибиотические средства делают необходимым тщательную коррекцию начальной эмпирически назначенной антибактериальной терапии. Интересно, что Timon C., с соавт. (1990) при изучении инфицированности поверхностной и глубокой микрофлоры миндалин при тонзиллите установил наличие b- гемолитического стрептококка гр. А,С,D у каждого пятого больного поверхностной части и у каждого третьего больного - глубокой, причем 74% микроорганизмов, выделенных из глубоких слоев миндалин, являлись продуцентами b-лактамаз, инактивирующих большинство антибиотиков пенициллинового ряда. В то же время амоксициллин продолжает оставаться препаратом выбора при лечении острых стрептококковых тонззиллитов, фарингитов и ангин, а в случае развития ОРЛ рекомендуется вводить бензилпенициллин до 5 млн в сутки в течение двух недель с последующим переходом на пролонгированные формы пенициллина. Группа экспертов ВОЗ (исследовательская группа) предлагает использовать дюрантный пенициллин (бициллин) для лечения стрептококковых фарингитов по 1 млн 200 тыс. ед в/м. В случае хронической очаговой А-стрептококковой инфекции ( рецидивирующего фарингита или тонзиллита ) наиболее рациональным является применение макролидов (эритромицин, сумамед или азитромицин, кларитромицин, рокситромицин). Эти препараты обладают не только антистрептококковой активностью, но и имеют ряд других преимуществ. Наиболее доступным из макролидов остается эритромицин, который назначается по 250 тыс. ед. 4 раза в день, 10 дней, перед едой. Однако последнее время появились данные о нарастании устойчивости А-стрептококков к эритромицину, и, кроме того, довольно часто его прием сопровождается выраженными расстройствами со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнотой, рвотой, жидким стулом и т.д. Значительно меньше побочных действий имеют все другие перчисленные макролиды, а возможность их назначений на более короткий срок (5-7 дней) и однократный прием в сутки, при значительно большей активности, возможность применения при непереносимости b-лактамных антибиотиков и при внутриклеточной локализации стрептококка делают макролиды препаратами, заслуживающими самого серьезного внимания. Полноценный эффект антибактериальной терапии, но не полной санации (!), может быть получен при применении препаратов с антилактамазным действием - амоксициллин-клавуланат и ампициллин-сульбактам, которые, вызывая ингибицию b-лактамаз, защищают антибиотик от гидролиза, вызывая бактерицидный эффект. Имеющиеся в настоящее время цефалоспорины IY поколения (цефалексин, цефаклор, цефаксим) не уступают по интенсивности антистрептоккокового действия, причем тоже при 5-дневном курсе лечения. В то же время рекомендовать 5 - и 10 -дневные курсы лечения следует осторожно, так как все должно решаться у постели конкретного больного, помня о том, что универсальной схемы, обеспечивающей 100% - ную элиминацию стрептококка из носоглотки, в мировой практике не имеется.

Реабилитация больных нами рассматривалась как продолжение активного лечения, с выбором средств терапии в зависимости от результатов обследования ФСО и, прежде всего, характера и степени инфицирования, состояния противоинфекционной защиты. Наряду с целенаправленным воздействием на систему антибактериальной или противовирусной защиты продолжалась терапия антиревматическими средствами, включая НПВС, делагил или плаквенил, а при необходимости и антибактериальные средства. Особое место в реабилитационных и профилактических мероприятиях отводилось иммунореабилитации с помощью иммуноглобулина нормального человеческого (ИГНЧ). Назначение иммуноглобулина больным Р в качестве лечебного препарата имеет сравнительно недавнюю историю. Видимо, впервые гомологичный иммуноглобулин был применен при хронических вариантах течения Р в клиниках Свердловского медицинского института О.И.Ясаковой и соавт. (1976), А.М Ховановой с соавт. (1976), Н.С.Порошиной с соавт. (1978). Вначале эффективность такого лечения связывалась с иммуномодулирующими свойствами белков плазмы и самих иммуноглобулиновых молекул. В настоящее время известно, что иммуноглобулин оказывает разнообразное действие на разные звенья иммунной системы. В частности, при аутоиммунных процессах он оказывает защищающее действие соединительнотканных структур от противотканевых антител, вызывает активацию естественных киллеров, ведет к элиминации вирусной и бактериальной инфекции, блокирует чрезмерную активность ретикулоэндотелиальной системы, влияет на взаимоотношения между идиотип-антиидиотипами, на Fc g - рецепторы, нормализует регуляцию выработки антинейтрофильных антител, антиидиотипической активности к фактору YIII, угнетает функцию В-лимфоцитов, ингибирует активность С3, снижает секрецию цитокинов и т.д. Для обоснования показаний к назначению иммуноглобулина были важны данные, полученные Н.С.Прошиной и З.В.Горбуновой, об инактивирующем действии иммуноглобулина на антигены стрептококка и возможность предупреждать образование крупномолекулярных иммунных комплексов, а также результаты исследования Schwenk et Bаenkler (1979), показавших способность уменьшать образование или полностью удалять из организма иммунные комплексы. Углубление знаний о механизме действия ИГНЧ и механизмов развития заболевания, в частности, функциональной системы иммунной защиты (ФСИЗ), позволило сформулировать целенаправленные показания при Р в разных фазах МПП. Прежде всего, нас интересовала возможность применения ИГНЧ, имеющегося в продаже, в ПРФ и ПАФ , так как было показано, что именно в этих фазах МПП имеются патологические сдвиги в иммунной защите. Исследование проводилось у 45 больных в ПРФ и 30 больных в ПАФ МПП до и через 10 дней после последней инъекции иммуноглобулина нормального человеческого (ИГНЧ) (по 3,0 мл внутримышечно через день, N5). Изучалось состояние иммунного статуса по общепринятой методике. Оценка индивидуальных результатов терапии проводилась по комплексу субъективных и объективных (состоянию основных функциональных систем) показателей и характеризовалась как значительное улучшение, улучшение, без эффекта, ухудшение. Кроме того, в случае положительного эффекта, оценивалось количество рецидивов Р у больных на протяжении 12 месяцев по сравнению с группой (50 чел), аналогичной по основным параметрам сравнения, но не получавшей ИГНЧ. Результаты проведенного исследования с убедительностью показали, что отечественный ИГНЧ при внутримышечном введении по указанной методике оказывает выраженный положительный клинический эффект: у всех без исключения больных отмечалось улучшение (20 чел.) или значительное улучшение (55 чел.) субъективных показателей. Установлена достоверная корреляционная связь между уменьшением антигенемии Strept. и результатом иммуноглобулиновой терапии. При наблюдении за больными в течение 12 месяцев ни у одного из леченных больных ИГНЧ не было рецидива заболевания. Особо следует обратить внимание на отсутствие нежелательных эффектов при введении ИГНЧ, ни у одного из больных не было никаких побочных действий. Забегая вперед, отметим , что и при дальнейшем применении ИГНЧ более чем у 300 больных ни разу не зафиксированы нежелательные реакции.

Достаточно показательным является ретроспективное сопоставление групп больных Р в МПП, находящихся под нашим наблюдением и леченных ИГНЧ, в случае развития и во- время диагностированной у них предактивной фазы МПП, с тождественной по составу, количеству и основным клиническим показателям контрольной группой больных обычного диспансерного учета, находящихся у ревматолога одной из крупных районных поликлиник г. Саратова и получающих стандартную, используемую для профилактики рецидивов бициллин-медикаментозную терапию. Если в нашей группе на протяжении 12 месяцев не зарегистрировано ни одного случая активации Р, то в контрольной группе АФ отмечена у 7 из 75 больных, что составило 9,3%. Ретроспективный анализ показал, что ни в одном из случаев обострения Р предактивная фаза не была диагностирована, причем даже не в связи с незнаниями врача критериев диагностики ПАФ, а прежде всего потому, что больные обращались за медицинской помощью уже при развившемся рецидиве. Отсюда понятно, насколько важно проводить обучение больных знаниям первых предвестников грядущего рецидива и начинать своевременное лечение с включением в терапию ИГНЧ. Причем, следует еще раз подчеркнуть, что приведенные данные об эффективности наблюдения и терапии, были получены после ретроспективного анализа, при сопоставлени со случайной, но тождественной по параметрам группой больных, в случайно выбранной поликлинике.

Рассматривая вопросы базисной терапии Р, следует остановиться на применении антималярийных препаратов - делагила (хлорохин) и плаквенила (гидроксихлорохин). В последние годы у этих препаратов, кроме широко известного тормозящего влияния на клетки иммунной защиты, был открыт ряд других клинически значимых эффектов: иммуномодулирующий, фотопротективный, антиоксидантный, противовоспалительный, антимикробный, антиагрегатный, гепатопротекторный, аналгетический, антипролиферативный, гипогликемический, воздействие на синтез цитокинов и способность стабилизировать мембраны лизосом и др.(Насонов Е.Л.,1996; Zamora J., Beck W.,1986; Hurot N.P. et all.,1986; Fox K.I., Kang H.O.,1993). Первыми исследователями, предложившими применять антималярийные препараты при ревматизме, являются отечественные ученые Т.И. Бибикова и Я. А. Сигидин (1960). Причем, они подчеркивали значимость их применения именно при хронических (затяжных и непрерывно-рецидивирующих) формах ревматизма. Авторы считали, что учащение хронических форм ревматизма в определенной степени можно объяснить интенсивным применением лекарственных средств с очевидным усилением антигенной стимуляции их лимфоидной системы, развитием автономных клонов иммунокомпетентных клеток лимфоидной системы и аутоиммунных реакций в связи с соматическими мутациями. Исходя из этих соображений, авторы и предложили для длительного тормозящего влияния на клетки иммунокомпетентной системы применение хинолиновых препаратов. При длительном назначении этих препаратов больным с хронической формой ревматизма им удалось полностью устранить активность у ѕ больных. Подтверждение положительного эффекта было сделано на основе анализа как клинической (устранение симптомов ревмокардита, нормализация терморегуляции и лабораторных показателей), так и морфологической картины подавления воспалительного процесса, выявленной при гистологическом исследовании биопсированных ушек сердца. Действие делагила близко иммунодепрессивному эффекту глюкокортикоидов (Л.Е. Бродов и др., 1969; С.Д. Подымова, 1976), а гомологичный гамма-глобулин содержит в достаточно высоком титре антистрептококковые антитела, что служит достаточным основанием для применения его при стрептококковых инфекциях, особенно в случаях несовершенства или недостаточности антительного ответа. Учитывая вышеизложенное, была принята тактика сочетанного применения делагила и ИГНЧ в процессе лечения больных Р в МПП. Особенно это касалось фаз ПРФ и ПАФ. При сопоставлении групп больных Р в МПП в ПАФ, лечившихся ИГНЧ и делагилом, с аналогичной по составу и основным клиническим показателям контрольной группой больных, получавших обычную антиревматическую терапию, было обнаружено, что в группе сравнения при развитии предактивной фазы МПП переход в активную произошел во всех случаях, тогда как в первом случае ни у одного больного не развился рецидив. Учитывая результат ранее описанного исследования с изолированным эффективным применением ИГНЧ, положительное действие делагила при их сочетанном применении трудно отнести однозначно к действию именно делагила. Однако, следует признать совершенно бесспорным факт, что делагил, по крайей мере, не ухудшает действие ИГНЧ, а с учетом вышеприведенных данных, полученных другими исследователями, может быть рекомендован для сочетанного с ИГНЧ применения.

Проведение сопоставления временной нетрудоспособности групп больных, находящихся под нашим наблюдением и получавших лечение по полной программе с группой больных, наблюдение и лечение которых проводились традиционными методами, показало, что в первой группе из 70 работающих больных 68 человек ни разу в течение года не пользовались больничными листами, тогда как во второй, аналогичной по численности и основным параметрам, пребывание на больничном листе продолжало оставаться частым в связи с различными интеркуррентными инфекционными заболеваниями.

Многолетнее наблюдение за больными, которым осуществлялись диспансеризация и профилактика рецидивов по описанной методике, позволяет предложить основные показания и общую схему ее проведения. Нам представляется безусловно необходимым применение ИГНЧ больным в ПАФ при нарастании стрептококковой антигенемии даже, если антительный ответ соответствует титру АГ, причем важным является сам факт нарастания титра стрептококкового АГ, несмотря на благополучное общее состояние, так как чаще всего нарастание антигенемии опережает клиническое ухудшение. Мы полагаем, кроме того, обоснованным применение ИГНЧ (совместно с делагилом) в пострецидивной фазе МПП для перевода больного в ИМФ, а затем при продолжающемся приеме делагила ИГНЧ вводится через каждые 10 дней в течение 2 месяцев; в последующем- только в осенне-весенние месяцы, предэпидемические и эпидемические периоды по гриппу, при наличии вспышки какой-либо стрептококковой инфекции (тонзиллит, фарингит, ангина ит.д.). Доза ИГНЧ вариабельна, рассчитывается индивидуально для каждого больного с учетом выраженности антигенемии, характера антительного ответа, изменений клиники и т.д., но обычно для поддерживающей терапии достаточной дозой является 3,0 - 6,0 мл внутримышечно.

Пролонгированная иммуноглобулиновая терапия в сочетании с делагилом (плаквенилом), после достижения полной ремиссии проводимая по указанной схеме, позволяет удерживать истинно межприступную фазу МПП в течение длительного времени. Таким образом, основные принципы лечения больных ревматизмом можно сформулировать следующим образом:

1)индивидуальный подход при выборе наиболее эффективных и рациональных методов терапии с учетом формы и фазы заболевания, наличия очаговой инфекции, степени активности процесса (выраженности действия патогенных и состояния саногенных факторов, количества органов и ФСО, вовлеченных в процесс), совершенной или несовершенной компенсации, определяющих характер клинических проявлений, конституциональных особенностей, предшествующей терапии и характера ответа организма на лечение;

2)соблюдение алгоритма воздействий и строгой последовательности применения комплекса выбранной программы терапии);

)своевременное назначение и контролируемое выполнение базовой терапии;

)этапность, длительность и непрерывность лечения со своевременным контролем и коррекцией; каждый этап болезни требует целенаправленных воздействий для его прерывания;

)тщательный контроль за эффективностью и критериями безопасности проводимой терапии с учетом параметров стоимость-эффект.


VI. КЛАССИФИКАЦИЯ РЕВМАТИЗМА


Проведенный анализ эволюции ревматизма продемонстрировал значительные изменения, произошедшие за относительно короткий период времени буквально со всеми составляющими процесса. Образ ревматизма приобрел иное лицо, иные формы, что сделало необходимым несколько по другому подойти не только к диагностике, но и к классификации процесса (Кац Я.А., 1997). Маломанифестная форма и МПП были не только более четко обозначены, но стало возможным разработать и представить критерии их диагностики, принципы реабилитации, лечения и профилактики рецидивов (Кац Я.А., 1990; 1993; 1995;1999). С позиции сегодняшнего дня нам кажется целесообразным включение в классификацию Р его маломанифестной формы (ММФ) и межприступного периода (МПП), причем, если ММФ мы относим к активному ревматизму, то МПП - к относительно неактивной фазе, но последнее требует уточнения. Как было ранее показано, МПП неоднороден и состоит из трех фаз. Считать, что в пострецидивной, и особенно в предактивной фазе прекращается полностью активность процесса было бы некорректно, неточно. Поэтому предложено минимальную степень активности принять за 1 балл, тогда пострецидивная фаза МПП могла бы быть оценена в Ѕ балла, а предактивная в - ѕ балла минимальной степени активности. Это сделано для того, чтобы лишний раз подчеркнуть важность и необходимость продолжения терапии и в этих фазах, что ревматизм является хроническим прогрессирующим заболеванием, но степень и показатели активности этого прогрессирования разные на разных этапах его развития. За рубежом, а сейчас и в России, чаще используется термин - острая ревматическая лихорадка. Не отрицая возможности острого варианта развития Р., мы сочли необходимым более четко определить значимость хронического варианта его течения. С учетом вышеизложенного, классификация ревматизма может быть представлена в следующем виде:

Классификация ревматизма.

  1. Острый вариант развития.

1.ОРЛ (острая ревматическая лихорадка).

2.Рецидив хронических форм

  1. Хронический вариант развития.
  2. Первично хроническая форма (первично хронически протекающая маломанифестная форма).
  3. Вторично хроническая форма (переход ОРЛ в хронический вариант с рецидивами по типу ОРЛ или ММФ).
  4. Межприступный период ревматизма:

a)пострецидивная фаза (ранняя - до 6 месяцев, поздняя - после 6 месяцев от последнего рецидива);

b)истинно межрецидивная (истинномежприступная) фаза;)предактивная фаза.

Вариант оформления диагноза: 1) Основное заболевание: Ревматизм. Первично хронический вариант ММФ. Активность ѕ балла минимальной степени. Ревмокардит. Митральная недостаточность. Осложнения. НI ст.

Классификация ревматизма, как и любого другого заболевания имеет значение, прежде всего, в связи с тем, что диагностика и лечебная тактика врача в значительной степени определяются и должны быть адекватны тем формам заболевания, которые обозначены в классификации. Разработка и внедрение в последнее время формулярной системы диктуют необходимость внесения в предлагаемые протоколы разные формы Р, что будет способствовать оптимизации лечебных и профилактических мероприятий.

Мы отдаем себе отчет в том, что данная классификация нуждается в обсуждении, в котором мы готовы принять участие. Любые замечания будут приняты с благодарностью.


ЗАКЛЮЧЕНИЕ


Закончена последняя глава монографии, в которой, трудно сказать, чего больше: вопросов или ответов, собственно медицины, клиники или философии. Почему философии? Да потому, что без разрешения вопросов, касающихся общих закономерностей развития патологии, нельзя понять и проблемы частной. В то же время их характер настолько сложен, что в рамках нашей монографии, они могли быть лишь затронуты и намечены. Автор счел необходимым, насколько это было возможном, показать практическую значимость интегративного подхода к изучению как нормы, так и патологии. Этот же подход применялся и при изложении вопросов, касающихся самых общих закономерностей развития. Основная мысль, которую нам хотелось довести до читателя, заключалась в том, чтобы показать, что изменение клинической картины и течения заболеваний есть закономерный процесс, связанный с эволюцией (естественной или убыстренной нашими действиями) как этиологического фактора, так и макроорганизма, есть продукт их измененного взаимодействия как на генетическом, микроскопическом, так и на макроскопическом уровнях. Сюда же следует отнести воздействия на организм через изменения внешней среды (избыточная инсоляция, радиация и т.д.) и внутренней среды (хронические и острые интоксикации пищевыми суррогатами и лекарственными средствами). В качестве примера наших воздействий, изменяющих макроорганизм, можно было бы привести многомесячные и многолетние назначения (иногда пожизненные) некоторых лекарств. И хотя это делается из самых благих побуждений и необходимости (например, лекарственная компенсация недостаточно вырабатываемых организмом веществ), но тем самым мы, безусловно, изменяем макроорганизм и, вероятно, будущее поколение этих больных. Недавно в клинике проходил консилиум одной больной - молодой женщины, у которой была непонятная анемия. Приводились различные соображения о генезе анемии. Не обсуждалось лишь одно - то, что анемия возникла после лечения 22 (!) препаратами, а непосредственно развилась после плазмофереза и попытки возврата собственных эритроцитов. Не затрагивая здесь вопроса о необходимости и правильности назначения 22 препаратов, которые менялись на протяжении небольшого промежутка времени, хотелось лишь обратить внимание на частые наши вмешательства, которые не всегда являются до конца ясными и которые могут затрагивать самое сокровенное, созданное природой, - геном человека, изменяя который, мы затем получаем необъяснимые и абсолютно непонятные для нас заболевания. Проблема изменчивости на протяжениии всей истории развития генетики стояла рядом с проблемой наследственности. Однако лишь в последние годы с развитием новых метдов молекулярной генетики и особенно методов автоматического определения нуклеиновых последовательностей появилась реальная возможность прочитывать целые геномы как микроорганизмов, так и человека. Данные о геноме патогеных микроорганизмов и вирусов имеют исключительное значение для выявления генов, определяющих патогенность и входящих в состав мобильных генетических элементов, так называемых островков патогенности, плазмид, транспозонов и умеренных бактериофагов. Одно из последних в 2001 году заседаний президиума РАМН было посвящено результатам исследований РАМН Наследственность и изменчивость инфекционных болезней. Были представлены интереснейшие данные по изучению влияний на генетику вирусов массовых иммунизаций, приводящих иногда к нарушениям стабильности вирусов, генетическим дрейфам, приобретении некоторых свойств вакцинных штаммов. Исследования генетических механизмов персистенции, проведенные в НИИ экспериментальной микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи, показали, что при острой и хронической формах инфекции экспрессируются разные группы генов, причем знания о их дифференцированной экспрессии может позволить по новому проводить анализ взаимосвязей иммунного статуса хозяина и инфекта. Результаты изучения интимых механизмов персистенции дают возможность утверждать, что именно персистенция вирусов во многом определяет изменчивость их адаптивных свойств, способность к увеличению контагенозности, вирулентности, переходу в другие состояния, что способствует быстрому распространению инфекции вплоть до эпидемических вспышек. Наши грубые вмешательства в природу приводят не к эволюционным, а к революционным изменениям, причем как макроорганизма, так и его болезней. Особенно демонстративно это проявляется на примере инфекционных заболеваний. Несмотря на огромный и все время нарастающий вал новых антибактериальных препаратов, роль инфекционных болезней в патологии человека возрастает, а заболеваемость, оставаясь высокой, не имеет тенденции к уменьшению. Меняется заметно лишь этиологическая составляющая выявляемых болезней. Среди всех инфекционных болезней доля бактериальных инфекций как будто-бы несколько уменьшается, хотя и эти данные требуют подтверждений, но одновременно возрастает число новых (20!) вирусных заболеваний. Только за 1998-1999 гг. открыты 2 новых заболевания, вызываемые парамиксовирусами - Hendra и Nipah. Это не означает однако, что эра открытий новых микробов закончилась; лишь недавно были выявлены новые разновидности коринебактерий: Rhodococcus egue (вызывает хронический воспалительный процесс в легком) и Arcanobacterium haemolyticum (фарингит и другие поражения глотки). В этиологии почечнокаменной болезни доказана роль нового класса бактерий - нанобактерий, открытых с помощью электронной микроскопии в 1998 г. (Малеев В.В., 2000). Не исключено, что в ближайшем будущем резко возрастет заболеваемость за счет новых инфекционных агентов, среди которых на одно из первых мест могут выйти прионы. Начиная с 1972 года среди новых инфекционных заболеваний два приходятся на болезни, этиологически связанные с прионами, которые пополнили список так называемых медленных инфекций, борьба с которыми представляет огромные трудности. Деятельность человека приводит к изменениям условий существования микроба, что в свою очередь может привести к его приспособительным изменениям, а иногда, видимо, к появлению даже новых бактерий или числа их групп. Последнее сделало возможным при анализе заболеваемости ревматизмом Joakimsen R.M. и Magnus J.H. заключить, что возможно увеличение числа групп, а стрептококк в последние годы является ведущим в соответствующем росте случаев РЛ, … ускользает от нашего внимания (Joakimsen R.M., Magnus J.H., 1994). Дело в том, что естественный ход сочетанного существования инфекта и макроорганизма направлен, как правило, на постепенную потерю патогенности микробов, переход их в условно - патогенное, а затем и в непатогенное состояние с установлением в конце концов симбиотических взаимоотношений. Добро побеждает зло!, если под добром понимать взаимовыживаемость. Однако структурно-функциональным изменениям подвергаются под действием внешней среды и микро и макроорганизмы, причем они идут часто асинхронно и несимметрично, нарушая процессы самоорганизации неравновесных природных систем, определяемых синергетикой, вызывая значительные изменения путей и темпа эмбрионального и постэмбрионального морфогенеза, что создает значительные эволюционные проблемы как для макро-, так и микроорганизмов. Результат взаимодействия последних - эволюция болезней, появление клинических масок, гетерогенных форм, а при определенных условиях - возникновение симбиоза. Известно, что формирование нормальной микрофлоры органов пищеварения проходит в процессе эволюции человека, и вместе они составляют единую экосистему (Alexander M., 1971). У людей в физиологических условиях существует толерантность (нечувствительность) к собственной интестинальной флоре, которая может быть нарушена при воспалительных заболеваниях кишечника с последующим вовлечением собственной флоры в патогенез заболеваний (Duchman R et al.. 1995). В настоящее время можно считать доказанным, что система симбиотного пищеварения с участием микрофлоры кишечника наследуется, значит, должна существовать определенная функционально-генетическая единица, которая ответственна за сохранение и передачу этой функции. Другими словами, сохранение микроэкологии кишечника необходимо для наследования системы симбиотного пищеварения. Если же согласиться с нашими положениями о существовании системы микроэкологии крови, то, видимо, существует и функционально-генетическая единица, ответственная за этот тип наследования, включая систему количественного и качественного контроля микрофлоры крови. Таким образом, как нам представляется, в процессе филогенетического развития сформировалась микробиологическая экосистема макроорганизма (МЭМ). Под МЭМ следует понимать наличие в макроорганизме суммы определенных условий и механизмов, обеспечивающих сосуществование микро- и макроорганизма. Форма и локализация микроорганизмов в макроорганизме может существенно меняться в процессе эволюции. МЭМ, видимо, имеет несколько структурных подразделений: микроэкологическую систему (МЭС) желудочно-кишечного тракта (Куваева И.Б., 1976; Петровская В.Г., Марко О.П.,1976 и др. ), МЭС - крови, МЭС-тканей или микрорайонов. Вопросы системной организации и конкретных механизмов функционирования каждой из подсистем и в МЭМ в целом нуждаются в самом серьезном изучении. Однако уже сейчас можно сказать, что ведущими в структурно-функциональном отношении являются функциональные системы местной защиты макроорганизма и структурно-функциональные образования микроорганизмов, определяющих патогенность, вирулентность или авирулентность (наличие pili, факторов адгезии, нейроаминидазы, К-антигенов, факторов распространения и т.д.). Степень устойчивости и характер равновесия между системами местной противоинфекционной защиты и микроорганизмом во многом взаимно определяют темп и характер эволюционных процессов в МЭС.

Очень близко к вопросу о существовании микроэкологической системы крови и тканей встает вопрос о депонировании и персистенции инфекта в крови и тканях. В настоящее время не оставляет сомнения факт существования и широкой распространенности хронических (персистентных) бактериальных и вирусных инфекций (Лозовская Л.С.,1998). Установлена очень большая встречаемость у человека персистентных форм энтеровирусных инфекций, в частности, Коксаки А и Коксаки В. Для ревматологов исключительно важными являются следующие факты:

  1. Участие вирусов этих групп в этиологии ревматизма, ревматоидного артрита и рецидивирующих миокардитов. Здесь следует добавить сведения о значимости вирусов герпеса для развития ревматизма. Учитывая кофакторное действие вирусной инфекции в развитии иммунодефицитных состояний, нельзя не признать, что зафиксированное нами нарушение иммунитета и неспецифической резистентности у больных ревматизмом в МПП, возможно, связано с реактивацией иммунотропных вирусов семейства Herpes viride, антигены которых выявлены у наших больных в повышенных титрах (1: 100). Тем более , что их латенция в человеческой популяции нарушается как раз при подобных изменениях иммунитета и неспецифической противоинфекционной защиты (Букринская А.Г., Жданов В.М., 1991; Шевченко Ю.Л., Данильченко В.В., Жибурт Е.Б. с соавт., 1995; Шевченко Ю.Л., Хубулава Г.С., 1995).
  2. Способность вирусов этих групп индуцировать вторичный иммунодефицит и иммунопатологический процесс с выраженным аутоиммунным компонентом.
  3. Существование высокого риска вертикальной передачи вирусов Коксаки А и В от больных матерей, клиническая манифестация ревматизма у которых наблюдалась, возможно, лишь однажды и задолго до зачатия. А если признать превалирование в настоящее время ММФ ревматизма, то становится понятной замаскированность высокого риска вертикальной передачи энтеровирусной инфекции.

В то же время остаются большие сложности при необходимости интерпретации значимости персистенции вируса в организме человека, так как, с одной стороны, персистенция может рассматриваться как один из примеров адаптации организма хозяина к эндогенному вирусу, т.е. мирного сосуществования в природе различных форм жизни. Но при этом нельзя забывать и о том, что персистенция вируса в организме человека, даже если не сопровождается нарушением репродуктивной функции напрямую, кроме того, что обеспечивает сохранность вирусной популяции в природе, определяет высокий риск срыва адаптации и развития или активации хронических заболеваний при наличии различных дополнительных факторов, полностью учесть и избежать которые на данном этапе развития науки не представляется возможным. Таким образом, следует помнить о двойственном значении вирусной персистенции.

Очень важным нам представляется выявленный и подтвержденный экспериментально факт способности вирусов Коксаки индуцировать гипоксию (депрессию ферментов аэробного окисления), что имеет значение не только для понимания развития хронической антенатальной гипоксии, которая этиологически связана с внутриутробной Коксаки вирусной инфекцией, но и возможного участия в патогенезе целого ряда других заболеваний, так как в условиях гипоксии любого генеза интенсивность репродукции вируса в организме повышается на 2-3 порядка (в 100 - 1000 раз). Таким образом, становится понятным, насколько осторожны и целенаправленны должны быть действия человека, чтобы ограничить возможность проявления патогенного эффекта вирусов и, с другой стороны, не пытаться их уничтожить, т.е. помочь природе закрепить для человека благоприятные эволюционные начала возможного и необходимого симбиоза.

В то же время наши воздействия как на макро, так и на микроорганизмы далеко не всегда направлены на создание благоприятных условий для их мирного сосуществования. Между тем симбиоз как основа существования на Земле жизни различных микро- и макроорганизмов должен занять господствующее положение в природе и обществе, где пока превалируют антагонистические взаимоотношения. И хотя примеров симбиоза в природе достаточно много, следует признать, что это только примеры, которые демонстрируют основное направление развития природы и общества, куда и по какому пути должно идти развитие, как должны строиться взаимоотношения. Чем раньше человечество уйдет от парадигмы уничтожения (человека, животных, микробов и т.д.) к парадигме симбиоза, мирного сожительства, тем дальше оно будет отходить от пропасти самоуничтожения. Длительное взаимодействие приводит к созданию взаимно полезного приспособления (Петровская В.Г. с соавт., 1994), что определяет основные закономерности развития и эволюции живого мира. Однако, видимо, для участников эволюционного процесса существует закон н е п р е р ы в н о с т и, но а с и н х р о н н о с т и (неодновременности) развития. Различные единицы рода, вида, группы, составляющие целое, эволюционируют с разной скоростью, темпом, временем, что определяет ломаный тип кривой, а не прямолинейную линию. Для практических врачей это означает возможность одновременной встречи как с классическим вариантом заболевания (но типичных случаев многих заболеваний встречается все реже и реже), так и с малосимптомными, малосиндромными, маломанифестными, т.е. измененными вариантами заболеваний. Иногда, видимо, можно ожидать возвратный взрыв классического процесса, причем, в более тяжелых вариантах. Как правило, это связано с периодическим появлением или созданием условий для накопления инфекта исходного клона. Вот почему, можно согласиться с предположением Б.С. Белова (1990), что ревматизм не исчезнет пока b - гемолитический стрептококк гр. А циркулирует среди населения … планета не может быть избавлена от стрептококка этой группы. Данное положение подтверждается недавними вспышками Р в США, России и других странах. На фоне существующего в мире относительного (видимого) благополучия по заболеваемости ОРЛ из разных стран продолжают поступать известия об определенных вспышках заболевания. И, хотя поражаются не столь крупные контингенты людей, чтобы говорить о больших эпидемиях, но необходимость усиления внимания к этому заболеванию сквозит в каждом таком сообщении. Например, в Норвегии, если до 1990 года в течение 30 лет было зарегистрировано лишь 5 случаев ОРЛ, то с 1990-1992 гг. из Норвежского госпиталя было выписано сразу 99 человек, причем с непривычным номером группы А-стрептококка (Joakimsen R. M. Et al., 1994). Примерно в это же время отмечается 8 случаев ревматической хореи в благополучной Италии, что вызвало появления статьи: Ревматическая хорея: все еще актуальная патология (Astufone A. et al., 1994). Из за прироста и увеличения более тяжелых форм ОРЛ в последние годы исследователи поднимают вопрос о необходимости усилить внимание к обучению детей приемам сохранения здоровья. Причем, об этом говорят как ученые из Kent State Universiti, Тайваня, Новой Зеландии и Мартиники, т.е. из университетов самых разных стран мира (Freund B.D. et al., 1993; Kayemba - Kays - Kabangu S. et al., 1993; Lue H.C., Wu M.H., et al., 1994; Martiu D.R. et al., 1994 и др.), так и особенно из Южной Африки, где ОРЛ является большой проблемой для здоровья населения (Daniels E.D. et al., 1994). О трудностях распознавания ОРЛ пишет из США M.C. Amigo c соавт. (1993), а группа ученых из Канадского педиатрического общества и Комитета инфекционных болезней и иммунизации бьет тревогу из - за того, что стрептококк вновь стал непредвиденным патогеном, который может вызвать тяжелый септикоподобный синдром, но из - за относительной редкости и привычки, что ОРЛ - тихая и редкая инфекция, врачи в Канаде могут пропустить это заболевание (1993).

Последние десятилетия характеризуются ускоренным темпом изменений болезней. К сожалению, приходится констатировать, что наши понимания и представления отстают от темпа их изменений, тогда как ситуация требует прогнозирования тех направлений, по которым наиболее вероятна эволюция болезней. Урежение частоты встречаемости эталонных (классических) форм заболеваний приводит к ложным представлениям о победе над ними или их исчезновениим. Однако, в большинстве случаев, по истечении определенного времени, вновь появляются классические формы, и тогда говорят о вспышке забытого всеми заболевания или возвращающейся инфекции. Нечто подобное происходит с туберкулезом, холерой, дизентерией, дифтерией и т.д. В настоящее время все более ощущается изменение течения атеросклероза, который принял кое-где более доброкачественное течение (под нашим влиянием или эволюционно?), что однозначно расценивается как победа медицины. Не умаляя достоинства и торжества современной науки, хотелось лишь более осторожного подхода к оценке наших достижений, но, самое главное, зафиксировать и привлечь внимание врачей к проблемам истинной и навязанной эволюции болезней. Кривая эволюции не может быть представлена восходящей или нисходящей линией. Это, безусловно, ломаная кривая с пиками подъема и снижения. Наша задача понять причину элевации и депрессии, увидеть циклы, их характер и длительность, т.е. структурные и функциональные изменения, которые происходят в этот период с макроорганизмом и его окружением (микробами, вирусами), а также взаимосвязь с глобальными земными и космическими процессами.

Медицина и здравоохранение вступают в век высоких технологий, в век генетики и киборгизации личности. Постепенно, а у некоторых людей неожиданно быстро, меняется мировоззрение (насколько искренне?): убежденные материалисты превращаются в не менее убежденных идеалистов (странно и непонятно, но факт!) Подтвердить такие превращения достаточно легко, - стоит лишь проанализировать характер дискуссии, развернувшейся в последнее время вокруг проблем валеологии, которая отвергается, как наука, многими учеными, но как это делается… Вырваться из рамок крайних парадигм, увидеть значимость и место каждой из них достаточно трудно. Какие бы положительные моменты ни связывались с духовным началом и идеалистической наукой, в медицине на первом месте всегда был и есть конкретный больной, конкретная структура, изменения которой обязательно влечет то или иное изменение функций. И обратное: по измененной функции мы судим об изменении структуры: клетки, органа, организма. Всякие воздействия на структуру должны быть понятны, в противном случае, мы не сможем разобраться в реакциях отражения (физиологических или патологических), повреждениях структуры и функции. Вот почему так важны роль этиологического фактора, его точки приложения и потенциальные возможности. Гиппократ говорил : Sublata causa, tollitur borbus! ( Устранив причину, излечиваем болезнь.). Однако нет ничего неизменного. Изменяется и фактор-причина и фактор-восприятия или реагирование на причину, составляющие в своей суммации эффект эволюции больного и здорового человека, болезней или эволюцию патологии. С другой стороны, как бы ни изменялся субстрат-воздействия и субстрат-восприятия, основные закономерности процесса остаются, надо лишь научиться их различать и целенаправленно воздействовать, устраняя или поддерживая тот или иной эффект. Касаясь ревматизма, следует еще раз сказать о значительных изменениях, которые произошли как с причинным фактором и организмом, так и с окружающей средой, в которой находятся оба участника процесса, что не могло не сказаться на клинических проявлениях заболевания, настолько изменившего в ряде случаев свое лицо, что перестало быть узнаваемым, особенно, если учесть, что подходы к диагностике и критерии его распознавания до последнего времени оставались прежними. Именно поэтому было обращено внимание на то, что практические врачи не готовы диагностировать измененное заболевание, его не узнают, а исследователи не разрабатывают новые критерии для старых, но измененных болезней. Нам представлялось крайне важным показать, как ревматический мамонт эволюционировал в ревматического cлоненка и представить его портрет. Особенность момента заключается, во-первых, в том, что в настоящее время имеет место их одновременное существование: мамонт - в основном в книгах, а слоненок - в жизни. Но интернист идет с готовым протоколом распознавания, созданным на основе опыта огромного числа врачей для диагностики болезни Сокольского-Буйо, а перед ним иной процесс, для диагностики которого нужны другие критерии. Эталоны заболеваний, описанные в литературе, если подходить к ним с позиций динамической патологии, нужны для сравнения с имеющейся сегодня клиникой. При этом необходимо обращать внимание не только ( а может быть и не столько ) на совпадение с классическим описанием, сколько акцентировать внимание на несовпадения. Только так могут сформироваться новые эталоны и новые критерии измененного неэталонного заболевания: эталон неэталонного заболевания. Нечто подобное было представлено, когда рассматривались особенности этиологии, патогенеза и клиники ревматизма, его маломанифестной формы и межприступного периода. Не исключено, что одной из причин существования ревматизма в разных формах: ОРЛ или хронической, ММФ, - является разная локализация инфекта. Если состояние антибактериальной защиты достаточно, чтобы не допустить проникновения стрептококка внутриклеточно или терапия организована быстро и эффективно, то развивается ОРЛ. Если же локализация стрептококка становится внутриклеточной, то создаются условия для персистирования и депонирования микроба и заболевание принимает хроническое течение. Достаточно вспомнить, что заболевания, характеризующиеся развитием возбудителя в клеточных системах организма, обусловливают не только более медленное развитие патологического процесса, но и неадекватный иммунный ответ, который формируется крайне медленно, является неполноценным и нередко сопровождается значительной активизацией аутоиммунных процессов, которые труднее диагностировать и лечить (Малеев В.В., 2000) Предложены критерии диагностики ММФ, МПП и его фаз, используемые автором в клинике на протяжении более 15 лет. Показана продуктивность интегративной методологии диагностики с привлечением системного подхода и системного анализа. Даны характеристики, определения и формулировка ряда понятий, часто несколько отличающиеся от описанных в литературе, составляющих основу для понимания и диагностики заболеваний. Так, представлены определения персистенции, депонирования микробов, бактерионосительства и патогенного инфицирования. Приведена несколько измененная трактовка анализа данных иммунологического статуса, состояния противоинфекционной защиты и др. Определенные изменения внесены в формулировку понятий физиологической и патологической функциональных систем. Мы предлагаем рассматривать понятие работа во взаимосвязи с представлением о функциональных системах. Работа определяется как комплекс действий человека, целью, следствием и направлением которых является получение полезного результата. Исходя из представлений о системообразующем элементе, которым является в ФС полезный результат, следует, что в работе человек действует как единая функциональная система, системообразующим элементом которой является творческая полезная деятельность. Как тут не вспомнить тезис о том, что труд создал человека, так как именно труд, работа определилb формирование целесообразной системы, причем, чем более энергосберегающие принципы и механизмы использовал человек в процессе работы, будь то умственный или физический труд, тем в большей степени совершенствовалbсь ФС, сам человек. Следовательно, закон Бауэра применим даже к таким сложным ФС, каковым является человек!

Среди всех сердечно-сосудистых заболеваний ревматизм занимает особое место, обусловленное тем, что возникает в основном в детском возрасте и, протекая часто маломанифестно, ведет к тяжелым осложнениям и инвалидности. Предотвратить вспышку и прогрессирование заболевания могут лишь комплексные организационно-лечебные мероприятия: воздействие на стрептококковое окружение, активное выявление и этапное лечение, включающее терапию как в АФ, так и в МПП, с проведением диспансеризации и профилактики рецидивов за счет своевременной диагностики предактивной фазы МПП и коррекции медикаментозной терапии в процессе индивидуального наблюдения.

Большинство исследователей полагает, и с этим нельзя не согласиться, что в основе диспансеризации больных Р. должен быть принцип антистрептококковой защиты, осуществляемой во многом с помощью пролонгированных пенициллинов. В то же время эффективность даже аккуратно проводимой круглогодичной бициллинопрофилактики не исключает риска развития рецидива. Нам представляется, что в условиях превалирования маломанифестных форм ревматизма на первое место должен выйти иной принцип: активное выявление угрожаемых и больных Р. с ранней диагностикой фаз МПП и целенаправленного лечения в зависимости от фазы МПП, с обязательным включением иммунотерапии, иммунореабилитации и средств, стимулирующих АБЗ и ПВЗ. Исходя из этих принципов, была проведена работа по многолетнему наблюдению за группой больных достоверным ревматизмом с фиксацией эволюции клинических признаков каждого рецидива. Было выявлено, что с течением времени активность проявлений вспышек Р. становится все менее и менее выраженной и, в конце концов приближается к клинике МПП, что при сравнительном анализе позволило определить не только критерии диагностики ММФ, но и различных фаз МПП. Определение характера и степени выраженности инфицирования на каждом этапе заболевания, с одновременным анализом состояния АБЗ, топики и выраженности повреждений органов, ФСО и степени компенсации повреждений, позволили получить ключ к индивидуальному планированию лечебных, реабилитационных и профилактических мероприятий каждого этапа, каждой фазы заболевания. Кроме того, описанный подход к изучению эволюции клинических проявлений заболевания, изменений этиологической структуры и вариантов развития сделали возможным обосновать необходимость изменений и в классификации болезни. Мы отдаем себе отчет в том, что многие положения, выдвигаемые автором могут вызывать несогласие и приведут к дискуссии и замечаниям, которые будут приняты с благодарностью.

С уважением Автор


Приложение


Таблица 1

ВАРИАНТЫ ЧАСТОТЫ, ТИПОВ И РЕЗУЛЬТАТОВ МЕЖВИДОВОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Типы взаимо- действия видов ßЧастота встречаемости видов ÞПостоянная Частая встречаемость Умеренная или средняя частота встречаемо-стиРедкая встре чаемость АНТАГОНИСТИЧЕСКИЙ - + 1 А, Л +2 Л, Т +3 Т, ОТ, Л СИМБИОТИЧЕСКИЙ + 1 - - - НЕЙТРАЛЬНЫЙ ++ 1 -- Примечание:

"+" - есть взаимодействие, "-" - нет взаимодействия,

  • "А" - абортивный вариант заболеваний,
  • "Л" - легкая форма заболевания,
  • "Т" - тяжелая форма заболевания,
  • "ОТ" - очень тяжелая форма заболевания.
  • Цифры отражают выраженность взаимодействия (слабое - 1, умеренное - 2, выраженное - 3).

Таблица 2

ВЛИЯНИЕ СКОРОСТИ И НАПРАВЛЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ ЭТИОЛОГИЧЕСКОГО ФАКТОРА НА ХАРАКТЕР ЭВОЛЮЦИИ БОЛЕЗНЕЙ И ТЯЖЕСТЬ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ

СКОРОСТЬ Изменений инфекта ßВЕКТОР И СИНХРОННОСТЬ ИЗМЕНЕНИЙ ИНФЕКТА ПО ОТНОШЕНИЮ К МАКРООРГАНИЗМУ.АДАПТИВНЫЙ вариантДЕЗАДАПТИВНЫЙ вариантСинхронный однонаправленный вариантАсинхронный однонаправленный вариантСинхронный разнонаправленный вариантАсинхронный разнонаправленный вариантБЫСТРЫЙ вариант+ А Л+Л Т+ -ОТ Т+ -ОТ Т МЕДЛЕН-НЫЙ вариант +А Л С + Т Л + Т ОТ + Т ОТПримечание:

«+» - взаимодействие есть, «-» взаимодействия нет,

  • "А" - абортивный вариант,
  • "Л" - легкая форма заболевания,
  • "Т" - тяжелая форма заболевания,
  • "ОТ" - очень тяжелая форма заболевания,
  • "С" - симбиоз инфекта и макроорганизма.

Таблица 3

РЕЗУЛЬТАТЫ ВНУТРИКОЖНЫХ ПРОБ СО СТРЕПТОКОККОВЫМ АЛЛЕРГЕНОМ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТИЗМОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ФАЗ МЕЖПРИСТУПНОГО ПЕРИОДА

ПОКАЗАТЕЛИ Þ ----------------------- ФАЗА МЕЖПРИСТУП-НОГО ПЕРИОДА ßКОЛИЧЕСТВО БОЛЬНЫХ ПРОЦЕНТ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ.СРЕДНИЙ ДИАМЕТР ПАПУЛЫ ( M )ПОСТРЕЦИДИВ-НАЯ 160 64,8 % 18, 2 mmИСТИННО МЕЖ-РЕЦИДИВНАЯ 48 27 % 7,2 mmПРЕДАКТИВНАЯ3655,3 %8,9 mmИТОГО:244M = 49,%M = 11,4 mm

Таблица 4

РЕЗУЛЬТАТЫ ВНУТРИКОЖНОЙ ПРОБЫ СО СТРЕПТОКОККОВЫМ АЛЛЕРГЕНОМ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТИЗМОМ БЕЗ УЧЕТА ФАЗ МЕЖПРИСТУПНОГО ПЕРИОДА

ИНТЕНСИВНОСТЬ РЕАКЦИИ ( M ± m)ПОКАЗАТЕ-ЛИ(+) - ( 4 - 8 мм )(+ +) - (8-15 мм)(+++) - (15-20 мм) ИТОГОКОЛИЧЕСТ-ВО БОЛЬНЫХ - (n) 7,8±1,8 мм n = 57 12,7 ± 3,4 мм n = 35 17,6 ± 4,5 мм n = 12 12,7 ± 2,2мм n=104ПРОЦЕНТ ПОЛОЖИ-ТЕЛЬНЫХ ПРОБ 55 % 33 % 12 % 100 %

Таблица 6

ЧАСТОТА ВЫСЕВАЕМОСТИ СТРЕПТОКОККА ИЗ КРОВИ БОЛЬНЫХ РЕВМАТИЗМОМ

Фаза заболеванияКол-во больныхАбсол. кол-во положит гемокульт.Положит. гемокульт. (в%)Активная фаза10576,6а)тонзиллоген. вариант9676,2б)атонзиллоген. вариант900Межприступный период5423,7а)тонзиллоген. вариант4924,0б)атонзиллоген. вариант500

Таблица 7

ЧАСТОТА МИКРОБНОГО ПРИСУТСТВИЯ В КРОВИ БОЛЬНЫХ РЕВМАТИЗМОМ В АКТИВНОЙ ФАЗЕ И РАЗНЫХ ФАЗАХ МЕЖПРИСТУПНОГО ПЕРИОДА

( по данным иммунофлюоресцентной микроскопии )

ФАЗЫ ЗАБОЛЕ- ВАНИЯ Þ Присутствие МИКРОБА ß АКТИВНАЯ ФАЗА ПОСТРЕЦИДИВНАЯ ФАЗА ИСТИННО МЕЖПРИС-ТУПНАЯ ФАЗА ПРЕД-АКТИВНАЯ ФАЗАЧастота обнаружения Микроба ( %) 84 % 40 % 46 % 64 %Микробное число 24 ± 3,8 12 ± 1,2 10,9 ± 1,1 20,3 ± 2,3

Таблица 8

СТРЕПТОКОКК В КРОВИ БОЛЬНЫХ РЕВМАТИЗМОМ

ПОКАЗА- ТЕЛИ Þ ФАЗА ЗАБОЛЕ- ВАНИЯ ßКОЛИ-ЧЕСТВО БОЛЬ -НЫХАБСОЛЮТ -НОЕ КОЛИ- ЧЕСТВО ПО- ЛОЖИТЕЛЬ-НЫХ ГЕМО КУЛЬТУР% ПОЛОЖИ-ТЕЛЬНЫХ ГЕМО - КУЛЬТУРЧАСТОТА МИКРОБ- НОГО ПРИСУТСТ -ВИЯ В КРОВИ ( по данным иммуно - флюоресцентной ми -кроскопии)Частота обнару -жения микроба ( в % )Микробное число ( M ± m )Активная фаза: а) тонзил-логенный вариант начала Р. б)атонзил-логенный вариант начала Р. 105 96 9 7 7 0 6,6% 6,6% 0 84% n = 80 - - 24 ± 3,8 - -МЕЖПРИ-СТУПНЫЙ ПЕРИОД: а)тонзиллогенный вариант начала Р. б) атонзил-логенный вариант на- чала Р. 135 122 13 5 5 0 3,7% 4% 0 48-50% 46% n = 67 69,2% n = 9 14,3 ± 1,7 - - Постреци-дивная фаза 59 - - 40% 12 ± 1.2Истинно межпри -ступная фаза 32 - - 46% 10,9 ± 1,1Предактив-ная фаза 34 - - 64% 20,3±2,3Таблица 9

ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ СТРЕПТОКОККА В ОТПЕЧАТКАХ С ОРГАНОВ

ПОКАЗАТЕЛИ Þ ---------------------------- ОРГАНЫ ß+¾SСЕРДЦЕ11516КРОВЬ8618104ЛЕГКИЕ11516МАТКА11516СЕЛЕЗЕНКА11516

Таблица 10

ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ТИМУСА У БОЛЬНЫХ В РАЗНЫХ ФАЗАХ МЕЖПРИСТУПНОГО ПЕРИОДА РЕВМАТИЗМА (М ± m)

ГРУППЫ ÞЗДОРОВЫЕПРФИМФПАФПОКАЗАТЕЛИ ßn = 342341. Абсолютное кол-во лимфоц.2214±641884±762153 ± 191845 ± 952.%Т-лимфоц.54 ± 1,548 ± 3,250 ± 2,842 ± 3,13.Абсолютное кол-во Т-лимф.1223 ± 601006 ± 391103 ± 49,1803 ± 924. Т1723 ± 39718 ± 56706 ± 47715 ± 355. Т2312 ± 33219 ± 41194 ± 39158 ± 296. Т3186 ± 26103 ± 44141 ± 3190 ± 277. Т1 / Т33,8 ± 0,56,9 ± 0,55,0 ± 0,97,9 ± 1,18.Тхелп.852 ± 66736 ± 68915 ± 74743 ± 719. Тсупр.178 ± 22175 ± 40179 ± 26185 ± 3310.ТХ/ТС4,7 ± 1,14,2 ± 1,05,1 ± 0,74,0 ± 0,811. Т-nk210 ± 35218 ± 28195 ± 17119 ± 10

Таблица 11

ПОКАЗАТЕЛИ ФАГОЦИТОЗА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТИЗМОМ ( М ± m )

ПОКАЗА-ТЕЛИ Þ Контин-гент обследо-ванных ß ФАЛ АЧСЛ ФЧ ФЕЛизо- цим сыво-ротки крови АЧМ ФЕМ МФИ IdКонтро-льная группа92 ± 1,0 n=384535± 408 n=345,6± 0,06 n=13626000±2000 n=12336 ± 1,1 n=52253± 12 n=123157± 4,6 n=1234,7± 0,3 n=136590± 18 n=130Больные Ревма-тизмом: а) Активн. фаза 74± 1,7* n =111 4850± 286* n=103 2,1± 0,16* n=111 * 10322 ±1015 n=103 43 ± 0,7* n=137 383 ± 38* n=62 616± 18* n=62 2,1± 0,07* n=62 684± 21* n=62б) Пострецидивная фаза 86,2± 1,8* n=59 3620± 438 n=70 2,2± 0,1* n=70* 10300±1420 n=70 42± 1,1* n=70 155± 32* n=72 259± 24* n=70 1,6± 0, 03* n=72 630± 18 n=72в) Истинно межрецидивная фаза89,2± 0,8* n=323200± 250* n=323,8± 0,2* n=329600± 1460* n=3237± 0,9 n=32289± 41 n=32405± 53* n=321,7± 0,03* n=32603± 14 n=32г) Пред-актив - ная фаза82± 1,2* n=343406± 320* n=342,1± 0,11* nn=347250 ±620* n=3439± 1,0* n=34235± 29* n=32304± 49* n=571,7± 0,04* n=34491± 12* n=64д) Межприступ-ный период87,9± 1,4* n =1253398± 254* n=1362,5± 0,12* n=1368882± 514* n=13638± 0,7* n=136263± 22 n=136335± 39* n=1591,7± 0,09* n=138590± 16 n=168* - обозначает статистически достоверные изменения по сравнению с контролем.

Таблица 12

ОРИЕНТИРОВОЧНАЯ ТРАКТОВКА ДАННЫХ ПРИ НЕКОТОРЫХ ИЗМЕНЕНИЯХ СООТНОШЕНИЙ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОГО ОТВЕТА У БОЛЬНЫХ РЕВМА -ТИЗМОМ

И С Х О Д Н Ы Е Д А Н Н Ы ЕМЧ *ЦИКАГАТАГ / АТIGВЫВОДЫ 1 - 5 N* 1: 200 1 : 16 N N Бактерионосительство - непатогенное инфицирование 0 - 5 N 1: 400 1 : 16 АГ > АТ NТемп дезинтеграции микроба повышен, и это сдерживает рост МЧ; темп связывания АГ выше темпа антителообразования, но меньше дезинтеграции 0 - 5 N 1: 400 1 : 32 АГ = АТ NТемп дезинтеграции опережает темп связывания при сохраненном антителообразовании, поэтому АГ > рабочего титра, в противном случае при имеющемся запасе АТ (1:32) увеличения антигенемии не было бы > 5 N 1:200 1:16 N NТемп размножения микроба выше темпа его дезинтеграции (МЧ возросло) при сохраненных анти- телообразовании и связывании антигена (титр АГ соответствует рабочему) > 5 N 1:400 1:16 АГ > АТ NТемп дезинтеграции микроба меньше темпа его размножения, но больше темпа антителообразования при сохраненном связывании ( иначе было бы увеличение титра антител ) > 5 N 1:400 1:32 ( 1: 64) АГ = АТ NТемп размножения микроба опе- режает и темп дезинтеграции и, темп связывания при сохраненном антителообразовании* МЧ - микробное число, равное 5, обнаружено у лиц контрольной группы, поэтому оно принято за норму.

** N - обозачает значения показателей, соответствующие средним значениям, выявленным у лиц контрольной группы

.Титр АГ стрептококка не превышал у лиц контрольной группы 1:200 при антительном ответе 16, т.е. нормальным принято соотношение АГ:АТ как 1:200 к 1:16, при МЧ - 5, отсутствии изменений ЦИК и содержания Ig в сыворотке крови.


Таблица 13

ВАРИАНТЫ ФОРМИРОВАНИЯ ПФСО В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИЗМЕНЕНИЙ ЭНЕРГЕТИКИ

ЭНЕРГИЯ Конечный результатВХОДАВнутрисистемнаяНакопительный вариантВЫХОДА1>1--<1Разрушение ФСО<1>1--<1Разрушение ФСО1101Сохранение без совершенствования ФСО11+1Сохранение и совершенствование ФСО1>1+1а) Сохранение или разрушение ФСО б) сохранение с возможным совершенствованием ФСОЗа - 1 - принята оптимальная достаточность энергии;

+ - означает плюс эффекта;

(-) - означает минус эффекта;

(0) - означает ноль эффекта;


Таблица 15

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ СИСТЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ КИСЛОРОДОМ (ФСОК) У БОЛЬНЫХ РЕВМАТИЗМОМ В АКТИВНОЙ ФАЗЕ И МЕЖПРИСТУПНОМ ПЕРИОДЕ

ПоказателиÞ ФАЗА заболевания ßЧисло дыханий (ЧДД)Объем дыханий (ОД)Минутный объем (МОД)Жизненная ёмкость лёгких (ЖЕЛ)Проницаемость по кисло-роду (ПО2)Коэффи-циент Тиффно (КТф)Проб Штанге. (ПШ)Гемогло- бин (Hb) Sа02Кислородная ёмкость крови. (КЕК)Активная фаза *18±0,5 180%0,81±0,04 139%15,1±1,2 220%2,9 ± 0,24 -------------- 70%198,8±8,5 106%91,2 80%17 25%173±16 111 %92±0,7 99%1060± 14 111%Постреци-дивная фаза14±0,3 140% 0,84± 140%18,3±1,4 266%3,3 ± 0,28 77%198,4±7,2 106%90,0 79%22 32%162±24 104 %91±1,1 98%974±12 102%Истинно межприступ-ная фаза12±0.5 120%0.96 ± 0.05 160%10.9 ± 1.8 -------------- 158%3.9 ± 0.42 92%164.3±7,7 88%84,3 74%27 40171±18 110 %92±0,8 98%955±18 100%Предактив-ная фаза16±0,4 160%0,92 ± 0,03 --------------- 150%13,6 ±1,6 197%2,8±0,42 ------------ 69%166,4±5,3 89%85,5 75%20 30%149±10 96 %86± 0,4 93%916±18 96%Межпри - ступный пе - риод14±0,4 152%0,92 ± 0,04 -------------- 150%11,7 ± 0,9 ------------- 171%3,4±0,55 ______________ 78%176,0± 6,4 94%79,8 70%38 56%156±12 100 %89± 1,7 96 %945±17 99%* В числителе - абсолютные значения; в знаменателе - проценты к норме (должному значению)


Таблица 16

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ СИСТЕМА ГЕМОДИНАМИЧЕСКОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ (ФСГО) У БОЛЬНЫХ РЕВМАТИЗМОМ В АКТИВНОЙ ФАЗЕ И МЕЖПРИСТУПНОМ ПЕРИОДЕ

ПОКАЗАТЕЛИ Þ ФАЗА заболевания ßЧисло сердеч - ных сокращений (Ч. С.С.)Ударный объем сердца (УОС).Минут- ный объем сердца (МОС)Удельное перифе -рическое сопротивление (УПС)Тканевой кровоток (ТК)1. Активная фаза96±4.1 141%51±3.2 71%5,0±0,1 107%72±2,6 156%36±1,9 105%2.Пострецидив-ная фаза78±2,9 114%50 ± 2,8 70%3,9±0,1 83%81±1,9 176%28±2,1 83%3.Истинно меж-приступная фаза78±2,1 114%61±1,4 86%4,8±0,2 102%38±1,6 82%62±1,8 184%4. Предактивная фаза82±2,6 120%57±2,2 80%4,6±0,2 98%38±1,8 82%58±2,4 172%5.Межприступ-ный период79±2,8 116%56±3,1 78%4,4 ± 0,2 94%45±1,4 98%60±1,7 176%

Таблица 17

ПОКАЗАТЕЛИ ИНТОКСИКАЦИИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТИЗМОМ В МЕЖПРИСТУПНОМ ПЕРИОДЕ

ПОКАЗАТЕЛИ Þ КОНТИНГЕНТ И ФАЗА ЗАБОЛЕВА- НИЯ ßЛИН (М ± m) усл. ед.МСМ ( M ± m ) оптич. ед.ЦИК ( M ± m ) мг/млГруппа здоровых n = 30 0,9 ± 0,3 220,0 ± 10,7 45,2 ± 2,8Больные ревматизмом а) в активной фазе n=120 1,85 ± 0,2 260 ± 7,3 64 ± 3,2б) в межприступном периоде n = 125 1,25 ± 0,2 242 ± 3,7 51 ± 2,7в) в пострецидивной фазе n = 60 1,45 ± 0,1 250 ± 4,8 47 ± 3,5г) в истинно межприступной фазе n = 32 0,85 ± 0,1 218 ± 12,4 42 ± 3,6д) в предактивной фазе n=34 1,90 ± 0, 2 230 ± 7,8 58 ± 3,3

Таблица 18

ПОКАЗАТЕЛИ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТИЗМОМ ( M ± m )

КОНТИН-ГЕНТ И ФАЗА ЗАБОЛЕ-ВАНИЯ Þ ПОКАЗАТЕЛИ ßГРУППА КОНТРОЛЯАКТИВНАЯ ФАЗАПОСТРЕ-ЦИДИВ -НАЯ ФАЗАИСТИННО МЕЖРЕЦИДИВНАЯФАЗАПРЕДАКТИВНАЯ ФАЗАМЕЖПРИСТУПНЫЙ ПЕРИОДn=38n=103n=59n=32n=34n=125МДА эритроцитов6,9 ± 0,48,7 ± 0,67,4 ± 0,27,0 ± 0,37,4 ± 0,17,2 ± 0,1CОД эритроцитов564 ± 34527 ± 28580 ± 34720 ± 54535 ± 47610 ± 35СОД/МДА эритроцитов82 ± 5,460 ± 6,178,8 ± 7,2102,8 ± 3,772 ± 6,485,0 ± 6,9МДА лейкоцитов0,8 ± 0,21,1 ± 0,081,1 ± 0,041,0 ± 0,21,1 ± 0,071,1 ± 0,08СОД лейкоцитов789 ± 37807 ± 48784 ± 45810 ± 38736 ± 54776 ± 43CОД/МДА лейкоцитов923 ± 75733 ± 84712 ± 56736 ± 67669 ± 78707 ±70СОД/МДА Лейкоцитов СОД/МДА эритроцит.11,212,29,18,49,38,9Таблица 19

Основные различия апоптоза и некроза клеток

(Певницкий Л.А., 1996)

АПОПТОЗНЕКРОЗДеление отдельных клетокГибель групп клеток2. Уменьшение размера клетокНабухание клеток3.Пикноцитоз, конденсация, фраг- метация хроматинаКариолизис4.Длительное сохранение целостно- сти клеточных мембранРаннее нарушение целостности клеточных мембран5. Интактные лизосомыУтечка содержимого лизосом6.Интактные митохондрии, эндоплаз матического ретикулума, аппарата ГольджиНабухание митохондрий, эндо - плазматического ретикулума, ап- парата Гольджи7.Изменеие экспрессии Р-53, с-fos, c- myc, c-jin, Fas, bci-2 и др.Экспрессия генов не меняется8.Синтез белка и РНК блокируется соответствующими ингибиторамиИнгибиторы не оказывают вли- яния9.Повышение активности эндонукле- азНарушение регуляции ионного гомеостаза10.Межнуклеарное расщепление РНКДиффузное расщепление ДНК11.Образование апоптотических телФрагментация клеток с выходом их содержимого в окружающую среду12.Отсутствие воспалительной реакцииВоспалительная реакция

Таблица 20

РЕЗУЛЬТАТЫ АНКЕТИРОВАНИЯ РАБОЧИХ И СЛУЖАЩИХ НА ПРОИЗВОДСТВЕ В ПРОЦЕССЕ АКТИВНОГО ВЫЯВЛЕНИЯ БОЛЬНЫХ РЕВМАТИЗМОМ

Категории больных Þ АНКЕТИРОВАННЫЕ ßГруппа угрожаемых по ревматизмуБольные ревматизмом, находящиеся в диспансерных группах на производстве.Больные ревматизмом, знающие о своем заболевании, но не находящиеся на учете.Больные ревматизмом, выявленные с помощью анкетного опросаИз общего числа (1500) анкетированных:Муж.Жен.Муж.Жен.Муж.Жен.Муж.Жен. 570 930 5 10 2 14 7 38а) рабочих32067048212535б) служащих15026012_223

Таблица 21

Анкета, используемая для активного выявления больных ревматизмом

ВНИМАНИЕ!

Предлагаемая анкета поможет выявить скрыто протекающее заболевание

А Н К Е Т А №

  1. Фамилия______________________________________________
  2. Имя__________________________________________________
  3. Отчество______________________________________________
  4. Возраст_______________________________________________
  5. Подразделение_________________________________________
  6. Бывают ли у Вас (нужное подчеркнуть):

боли в области сердца (редко, часто, кратковременные, длительные);

боли в суставах;

их припухлость;

покраснение суставов;

одышка ( чувство недостатка воздуха );

повышение температуры тела(редко, часто, постоянное);

сердцебиение

  1. Болели ли Вы ангиной:

в детстве (часто, редко);

в настоящее время (часто, редко).

  1. Болели ли Вы гриппом, ОРЗ:

в детстве (часто, редко);

в настоящее время (часто, редко).

  1. Болели ли Вы хроническим тонзиллитом:

в детстве;

в настоящее время.

  1. Ставился ли Вам диагноз ревматизма:

да;

нет.

  1. Говорили ли Вам, что у Вас порок сердца:

да;

нет.


Таблица 22

Фазы заболевания, количество и пол обследуемых

ФАЗА ЗАБОЛЕВАНИЯ * ßКОЛИЧЕСТВО БОЛЬНЫХЖенщинМужчинАктивная фаза4327Пострецидивная фаза20832Истинно межприступная фаза3612Предактивная фаза12812Межприступный период30248* Больные, находясь при первичном обследовании в активной фазе или в разных фазах межприступного периода, в процессе дальнейшего наблюдения в связи с эволюцией процесса или под влиянием терапии, профилактических и реабилитационных мероприятий, переходили из одной группы в другую, поэтому число больных в группах и общее количество больных в некоторых случаях не совпадают.


Таблица 23

ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ КРИТЕРИЕВ КИСЕЛЯ-ДЖОНСА- НЕСТЕРОВА И АРА У БОЛЬНЫХ ДОСТОВЕРНЫМ РЕВМАТИЗМОМ, ПРИ ММФ И В МПП (РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ)

БольныеÞКоличество больныхПризнаки ßДостоверный ревматизм ( n - 50 )ММФ / МПП (n - 100 больных каждой формы)Достоверный ревматизм ( % )ММФ / МПП ( % )КАРДИТ436787 %67 %АРТРИТ23-46 %-ХОРЕЯ2-4 %-АННУЛЯРНАЯ ЭРИТЕМА----ПОДКОЖНЫЕ УЗЕЛКИ----ЛИХОРАДКА (нарушение терморегуляции)42Субфебрил. или гипотермия-26/985Субфебрил. или гипотермия, 26% / 9%АРТРАЛГИИ1042/1820%42% / 18%CОЭ (ускорение)405/380%5 % / 3%СРБ287/556%7% / 5%Высевание Streptoc.96/418%6% / 4%Повышение Strept. антител4761/5294%61 % / 52%Cвязь со Strept. инфекцией3967/6478%67 % / 64 %( - ) - означает отсутствие признака

* ММФ - больные маломанифестной формой Р

МПП - больные в межприступном периоде


Таблица 24

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ СИСТЕМА ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ (ФСЭО) У БОЛЬНЫХ РЕВМАТИЗМОМ В АКТИВНОЙ ФАЗЕ И МЕЖПРИСТУПНОМ ПЕРИОДЕ

ПОКАЗАТЕЛИ Þ ФАЗА ЗАБОЛЕВАНИЯ ßКоличество 02, , доставляемого к клетке (ОДК)Образо-вание энергии (ОЭ)Артерио- венозная разница по 02 (АВО2)Количе-ство 02, достав-ляемого к тканям (ОДТ)Использо-вание энергии ( ИЭ )Активная фаза268±12 108%34,6±2,7 76%95±8,7 145%5300±110 123%21±1,8 63%Пострецидивная фаза261±14 105%39,2±4,2 86%110±6,2 168%3798±125 88,6%26±1,4 79%Истинно меж-приступная фаза.368±18 148%44,6±3,7 98%115±12,4 175%5570±260 130%31±1,6 94%Предактивная фаза261±16 105%24,6±3,3 54%95±11,6 144%5450±180 125%28±2,1 86%Межприступный период301±58 121%36,0 ±4,2 79%91±7,6 138%4885±160 114%20,4±1,2 62%

Таблица 25

БАЛЛЬНАЯ ОЦЕНКА КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ В РАЗНЫХ ФАЗАХ МПП РЕВМАТИЗМА

№ №Кол-во баллов в разных фазах МПП ÞБаллы 0Баллы 1Баллы 2Баллы 3Баллы в ПРФБаллы в ИМФБаллы в ПАФПризнаки ß1234567891Стрептококк в крови при люминесцентной микроскопии:213при наличии - 0 -5 микробных клеток0при 6-10 -1при 11-20 -2если > 21 -32Наличие стрептококка в крови (посев) при:303Положительном результате -3при отрицательном результате -03Титры АГ Strept. :102при 1/100-1/2000при - 1 / 4001при - 1 / 6002при - 1 / 80034Тиры АТ Strept.:222при - 1/8 -0при - 1/16 -1при - 1/32 -2при - 1/64 -35Соотношение lg АГ/АТ :2032,5 -04,2 -14,5 -2(6,1 - 12,5) -36Индекс дезинтеграции:21359006051630268537Иммуноглобулин G :2031100 -01085 -1760 -2701 -38Тканевый кровоток - (ТК) :132100% от должного080-99% от должного1101-180% от должного2>180% от должного39Кислор. емкость крови - (КЕК):20190-99% -1100% -0101-105% --2105 %310Доставка тканям Кислорода (ДТ):13380-99%1100%0101-110 %2> 110 %311Миокардит:101Нет0Легкой степени1Средн. тяжести212Наличие порока сердца:222Нет0Есть:а) митрал. стеноз3б) митр. недост.2в) аорт. стеноз2г) аорт. недост.213Полиартрит:101Нет0Есть114Нарушения терморегуляции:303Нет0Есть315Изменения со стороны ЦНС (диэнцефальные расстройства):202нет0Есть216Нарушения трудоспособности (клинически и /или по PWC)202Отсутствуют0Есть217Время после рецидива:333а) сразу после выписки из стационара0-3б) 6 - 8 мес1-3в) 9 - 12 мес1-3г) > 12 мес0-3å = 32å = 15å = 37

Таблица 26

ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ФИБРОБЛАСТОВ КОЖИ БОЛЬНЫХ РЕВМАТИЗМОМ И ЗДОРОВЫХ ЛИЦ ДО И ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ ГИДРОКОРТИЗОНА (M±L)

ПоказателиЗдоровые людиБольные ревматизмомАктивность-IАктивность-IIАкт.I+Акт.IIРA) 5,8 ± 0,812,6 ± 0,7 * )11,4 ± 0,9 * )12,2 ± 0,5 * )5,1 ± 0,94,5 ± 0,45,5 ± 0,65,2 ± 0,3ЭПР13,4 ± 2,38,1 ± 0,8 * )8,4 ± 0,98,2 ± 0,8 * )9,6 ±1,85,9 ± 0,86,8 ± 0,86,3 ± 0,8РР1,4 ± 0,56,0 ± 0,54,3 ± 0,65,0 ± 0,6 + )1,1 ± 0,43,6 ± 0,32,9 ± 0,33,3 ± 0,4Я:П0,90 ± 0,050,9 ± 0,09 + )0,9 ± 0,070,9 ± 0,06 + )0,8 ± 0,061,2 ± 0,11,1 ± 0,21,2 ± 0,08Ф7,7 ± 0,5 + )3,9 ± 0,5 + )4,2 ± 0,4 + )4,1 ± 0,3 + )10,2 ± 0,64,9 ± 0,58,1 ± 1,46,0 ± 0,4А) - в числителе - показатели до введения гидрокортизона, в знаменателе - показатели после введения гормона.

+) - обозначает, что P< или (=) 0,05 при сравнении до и после введения гидрокортизона.


Рис.1 Фибробласты кожи больных ревматизмом. Форма клеток и число цитоплазматических образований неодинаково. Гранулярный хроматин не выражен. Видны контакты между фибробластами.

Ув. х 4000


Рис.2 Фрагмент фибробласта кожи больной ревматизмом К.


На мембранах расширенных цистерн ЭПР определяется большое количество полисом. Видны пиноцитозные пузырьки, большие митохондрии.

Данные морфометрии: полисомы - 16%, цистерны ЭПР 28%, пиноцитозных пузырьков - 6%, митохондрий - 14%. Ув. х 3100.


Рис.3 Фрагмент фибробласта кожи больной П. до введения гидрокортизона.


В левой части снимка видна часть ядра (Я) , перинуклеарное пространство (Пр) .

В цитоплазме большое количество связанных и свободно лежащих полисом (Пс) пиноцитозных пузырьков (ПП) , эндоплазматического ретикулума (ЭПР).Данные морфометрии: удельная площадь полисом - 11%, эндоплазматического ре-икулума - 6%, пиноцитозных пузырьков - 10%. Ув. х 3100.


Рис.4 Фрагмент фибробласта кожи больной ревматизмом А после введения гидрокортизона.


Видно ядро неправильной формы , в цитоплазме - митохондрии, каналы эндоплазматического ретикулума, пиноцитозные пузырьки, филаменты.

Данные морфометрии: полисом - 4 %, ПП - 6%, ЭПР - 6%. Ув х 3100.

На рис. 5 -8 представлены электронограммы участка миокарда, между саркомерами которого обнаружен микроб с сохраненной трехслойной мембраной и разрушающимся нуклеотидом.

Б-ая А., 36 л. DS: Р АI. Ревмокардит м.с., м.н.

Биопсия во время комиссуротомии. Ув. х 18000, 36000, 72000, 250000.



Рис. 9 Электронограмма типичной бактериальной клетки. Видны микрокапсула, клеточная стенка, нуклеоид. Ув. х 120000

Между митохондриями и саркомерами видны вирусы, нуклеоид которых окружен оболочкой. Ув. х 90000, 120000, 250000, 300000.


Рис. 14 Г-ов В.А., 48л. Болен с детских лет. Обследован в разные периоды болезни неоднократно на протяжении 5 лет. В крови определялась аналогичная картина. Д-s : P, AI, кардит, МН, МС., А.Н., А.С., НII ст. (Л.Н.Владимирова,1980)

Рис. 15 Н-в С.М., 22 г. Болен около года. Второе обследование на 8- й неделе от начала рецидива. Д-s : P, AI, кардит, МН, АС, Н I. В фаголизосоме нейтрофила - микроб, окруженный «ферментным котлом». (Л.Н.Владимирова,1980)

Рис. 16 Г-ко В.Б., 23г. Больна 15л. Обследована на 2-й неделе от начала рецидива

Д-s : P,AI, вялое течение, кардит, церебральный васкулит, МН .

В фаголизосоме нейтрофила две Z - формы микроба на разных этапах деления (Л.Н.Владимирова, 1980)

Литература


Абдиров Ч.А. Иммунобиологические аспекты паразитизма. Каракалпакстан, 1980. - 131 с.

Абдулаев А.Н., Юсупов Ф.Н. Структурно-функциональные особенности небных миндалин у больных хроническим тонзиллитом и ревматизмом.// Клеточные механизмы процессов всасывания и секреции : Сб. науч. тр. / Ташк. Гос. Мед.ин-т; - Ташкент. 1990. С.82-84.

Абрамова Н.Д., Короткова Н.А. Организация активной терапии и диспансеризации больных стрептококковыми инфекциями - одного из основных путей профилактики ревматизма // Научные основы диспансеризации, профилактики и усовершенствования медицинского обслуживания больных ревматизмом и ревматическими заболеваниями : Тез. докл. совещ. Иркутск, 1979. С.3-5.

Абрамова Р.А., Коган К. М., Данилова Т.П. Клиническая картина ревматизма у подростков // Тер. арх. 1989. N 5. С.76-79.

Аверьянов А.И. Системное познание мира.М.:Политиздат;1985.-240с.

Агабабова Э.Р. Реактивные артриты //Клин. фарм. и тер. 1999. N 1. С.59-62.

Агаджанян Н.А., Торшин В.С. Экология человека. М.,1994.

Адо А.Д. Вопросы общей нозологии. М.: Медицина, 1985. - 240 с.

Азаренок К.С., Генералов И.И. Новые функции антител // Тер. арх. 1990. N 5. С.149-153.

Акмаев И.Г. Взаимодействия основных регулирующих систем (нервной,

эндокринной и иммунной) и клиническая манифестация их нарушений// Клин. мед. 1997. N 11. С.8-13.

Аксаментов Г.В. Причины неэффективности круглогодичной профилактики рецидивов ревматизма : Дис.. .. канд. мед. наук. Иркутск, 1979.

Аксенова А.В., Новиков Ю.И. Изоляция b-гемолитического стрептококка группы А при ревматизме в активной фазе и неревмати- ческих миокардитах. // Активность патологического процесса при ревматических заболеваниях: Труды 2-го Моск. ордена Ленина гос. мед. инст-та им. Н.И. Пирогова. М., 1980. С.78-80.

Аксенова А.В., Брико Н.И., Енина Л.Г. и др. Клиническая интерпретация результатов комплексной иммунодиагностики стрептококковой инфекции при ревматизме // Тез. докл. IV Всесоюзного съезда ревматологов. - Минск, 1991. С.135-136.

Аксенова А.В., Шостак Н.А., Анохин В.Н. и др. Результаты комплексной иммунодиагностики стрептококковой инфекции при ревматических пороках сердца и различных проявлениях ревматической лихорадки // Проблемы диагностики и лечения ревматических заболеваний: Сб. науч. Тр. / 2-й Московский мед. инст-т. М., РМГУ, 1998. С.31-36.

Алекберова З.С., Савинов В.А. Вирусы и коллагенозы. (Обзор)// Вопр. ревматизма. 1981. N 1. С.53-58.

Аллахвердиев Ф.И., Пашбейли З.З. Гумбатов Н.В. и др. Т-активин в терапии ревматизма // Азерб. мед. журн. 1989. N 8. С.37-41.

Алиханова Э. А. Фагоцитарная активность лейкоцитов и реакция завершенного фагоцитоза при ревматизме // Вопр. ревм. 1972. N 4. С.44-48.

Аманжолова Ш.А. Течение ревматизма в зависимости от факторов окружающей среды //Влияние химических и физических факторов окружающей среды на организм: Сб. ст./Под ред. К.Р. Амрина. Алма-Ата. 1988.С.25-28.

Аманжолова Ш.А. Противострептококковый иммунитет при ревматизме и урбоэкологические факторы риска // Тер. арх. 1996. N 5. С.45-47.

Амосов Н.М., Бендет Я.А. Физическая активность и сердце. 3-е изд., перераб. и доб. Киев: Здоровя, 1989. - 216 с.

Амосова Е.Н., Федорич В.Н., Замулко А.А. Диагностическое значение связывающей способности иммуноглобулинов с аминокислотами при вяло - текущем ревматизме // Врач. дело, 1991. N 11. С.51-53.

Анненкова И.П., Ещина А.С., Крылов М.Ю. и др. Изучение показателей инфицированности пр ревматизме // Вопр. ревматизма. 1981. N 1. С.36-40.

Анохин В.Н., Стулова М.А., Новиков Ю.И. и др. О современном течении ревматизма и эволюции ревматических пороков сердца у взрослых (клинико-морфологическое исследование). // Ревматология. 1987. N4. С.20-29.

Анохин В.Н., Карпова Н.Ю. Значение и место бициллиновой профилактики (БЦП) для предупреждения рецидивов ревматизма // Акт. вопросы здравоохранения : Тез. докл. научно-практ. конф./ Владивосток, 1988. С. 30-31.

Анохин В.Н., Шостак Н.А., Кощуг И.Р. и др. Выявление аллоантигена В-лимфоцитов Д8/17 с помощью моноклональных антител у больных ревматизмом и ревматической хореей // Здравоохранение (Кишинев). 1989. N 5. С. 9-13.

Анохин В.Н. Характеристика вариантов течения ревматизма // Тез. докл. IV Всесоюзного съезда ревматологов (г. Минск, 9-11 окт. 1991 г. ) . - Минск, 1991. С.9-10.

Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем М.: Медицина, 1975. - 447 с.

Анохин П.К. Узловые вопросы теории функциональных систем. М.: Наука, 1980. - 196 с.

Антипова В.Н. и др. Некоторые показатели иммунологической реактивности у носителей стрептококка гр. А и больных ревматизмом в зависимости от групп крови системы АВО. // Акт. вопр. иммунологии, аллергологии и молекулярной биологии. Краснодар, 1983. С.9-10.

Ардаматский Н.А., Кац Я.А., Ардаматская Т.Н. Влияние однократного введения гидрокортизона на систему коллагенообразования у больных ревматизмом и инфекционным неспецифическим полиартритом. // Тез. докл. Куйбышевской обл. кардиол. конф. Куйбышев. 1974. С.145-146.

Ардаматский Н.А., Ребров А.П., Кац Я.А. Индивидуальная организменная характеристика патологического процесса - основа планирования стратегии и тактики лечебных, реабилитационных и профилактических мероприятий у больных ревматизмом. // Клинические аспекты ревматических заболеваний : Cб. науч. трудов. Саратов, 1980. - с.8-10.

Ардаматский Н.А. Ревматизм. Саратов, 1983. - 216 с.

Ардаматский Н.А. Введение в общую терапию. Саратов, 1990. - 304 с.

Арчаков А.И. Внедрение генетики в современную медицину // Труды VI Рос. нац. конгресса Человек и лекарство. М.: Гэотар медицина, 1999. С.114-124.

Асланова С.Н. Клиника, диагностика и терапия нейроревматизма у детей // Детск. ревмат. 1997. N1. С. 31-34.

Афанасьев В. Г. Мир живого: системность, эволюция и управление. М.: Политиздат, 1986. - 334 с.

Баевский Р.М., Береснева А.П. Оценка адаптационных возможностей организма и риск развития заболеваний. М., 1997.

Баевский Р.М., Береснева А.П., Семенов Ю.Н. Валеология и проблемы измерения уровня здоровья.// Валеология: Cб. науч. работ. Ижевск, 1998. С.31-34.

Баевский Р.М. Проблема здоровья и нормы: точка зрения физиолога. // Клин. мед. 2000. N 4. С.59-65.

Баймухамедова Р.О. Влияние генотипа и стрептококковой инфекции на частоту ревматизма в семьях больных подростков-казахов // Современные проблемы оценки движущих факторов здоровья населения: Сб. cт. Алма-Ат. гос. мед. ин-т; - Алма-Ата, 1991. С.172-176.

Балабанова Р.М., Егорова О.Н. Новые подходы к терапии ревматоидного артрита // Тер. арх. 1996. N 12. С.78-82.

Балабанова Р.М. Интенсивная терапия ревматоидного артрита // Клин. ревматол. 1997. N1. С.18-21.

Баландина А.М. Персистирующая Коксаки-вирусная инфекция в тканях сердца человека при хроническом течении заболевания: Автореф. дис…... канд мед. наук. Новосибирск, 1975. - 15 с.

Байбурин В.Б., Волков Ю.П., Коннов Н.П. Многофункциональный комплекс сканирующей зондовой микроскопии и его применение. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та. 1998. - 122 с.

Барановский П.В., Куцин Н.Ф. Клиническое значение С-реактивного белка. (Обзор литературы). // Врач. дело. 1988. N10. С.75-79.

Батуев А.С. Высшая нервная деятельность. М.: Высшая школа. 1991. - 256 с.

Бачев И.И. Методы и средства борьбы с эндогенной интоксикацией и полиорганной недостаточностью при перитонитах //Клин. мед. 1989. N 5. С.28-32.

Бекетова Т.В., Семенкова Е.Н., Насонов Е.Л. и др. Клиническое значение определения антител к цитоплазме нейтрофилов при гранулематозе Вегенера // Тер арх. 1995. N10. С.24-27.

Беклемишев Н.Д. Иммунопатология и иммунорегуляция (при инфекциях, инвазиях и аллергиях). М.: Медицина. 1986. - 256 с.

Белицкая Г.А., Никула Т.Д., Палиенко И.А, и др. Сравнительная оценка некоторых методов определения активности ревматических заболеваний // Врач. дело. 1989. N 8. С.25-27.

Белов Б.С., Мякоткин В.А. Дерматоглифика у больных ревматизмом // Тер. арх. 1988. N 1. C.101-104.

Белов Б.С. Прогнозирование течения и исходов ревматизма с использованием генетических маркеров : Дис. ... канд. мед. наук: - М., 1988. - 134 c.

Белов Б.С. Современные аспекты острой ревматической лихорадки (лекция для врачей) М., 1998. - 16 с.

Белов Б.С., Шубин С.В., Насонова В.А. и др. Антибактериальная терапия в ревматологии // Тер. арх. 1998. N 5. С.76-78.

Беленький А.Г., Набиуллина Н.Р., Резникова Л.И. Сравнительная эффективность серологических и микробиологических исследований в этиологической диагностике реактивного артрита //Тер.арх. 1991. N5. С.28-29.

Белоконь Н.А. Неревматические кардиты у детей. М. Медицина.: 1984. - 216 с.

Белокриницкая О.А., Таранова М. В., Оноприенко Н.Н. Трудности диагностики ревматизма после перенесенного подострого инфекционного эндокардита // Тер. арх. 1998. N 8. С.52-53.

Белоруков Е.В. Липиды крови. клеточных мембран и применение антиоксидантов в комплексной терапии ревматических пороков сердца : Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ярославль, 1990. - 22 с.

Белоусов Л.В. Биологический морфогенез. М.,Изд-во МГУ,1987.-239 с.

Бельский Н.Е., Винокурова А.Б., Бортник В.А. и др. Маски острой пневмонии в клинике неотложной помощи //Клин. мед. 1989. N 5. С.28-32.

Беляков В.Д., Ходырев А.П., Тутелян В.А. Стрептококкоая инфекция Л.: Медицина, 1978. - 296 с.

Беляков В.Д., Голубев Д.Б., Каминский Г.Д., Тец В.В. Саморегуляция паразитарных систем (молекулярно-генетические механизмы) Л.: Медицина, 1987. - 240 с.

Беляков В.Д., Брико Н.И., Шихман А.Р. Стрептококковая инфекция и ревматизм // Актуальные вопросы клинической микробиологии в неинфекционной клинике : II Всесоюзная конф., Барнаул, 21-22 июня 1988г. : Тез. докл. / Под ред. С.В. Прозоровского, 1988. С.159-160.

Беневоленская Л.И., Андреев Н.А., Бисярина В.П. и др. Диагностика ревматизма у детей с применением критериев, полученных кибернетическим методом // Педиатрия. 1975. N 9. С. 8-15.

Беневоленская Л.И., Бржевский М.М. Эпидемиология ревматических болезней. М.: Медицина. 1988. - 240 с.

Беневоленская Л.И. Методология изучения факторов риска при ревматических заболеваниях // Клин. мед. 1989, N 7. С. 94-98.

Беневоленская Л.И., Мякоткин В.А., Ондрашек М., Гемер Б. Клинико-генетические аспекты ревматических болезней М.: Медицина, 1989.- 224 с.

Беневоленская Л.И., Бржезовский М.М. К вопросу о критериях диагностики ревматизма // Ревматология, 1990, N 3. С. 61-65.

Бененсон Е.А., Бейшенов А.Д., Немцов Б.Ф. Проспидин в терапии ревматоидного артрита // Ревматология. 1990. N 3. С. 44-49.

Бененсон Е.В. Программа диагностического поиска при диффузных заболеваниях соединительной ткани // Клин. ревматол. 1994. N 1. С. 12-16.

Бергельсон Л.Д. Мембраны, молекулы, клетки. М.: Наука, 1982.-182с.

Бердников В.А. Эволюция и прогресс. Новосибирск: Наука, 1991. - 192 с.

Беспалюк А.Я., Пилипенко В.З., Онопченко И.И. Поражения органов дыхания у больных ревматизмом // Здравоохр. Kазахстана. 1989. N11. С. 40-41.

Бжассо К.И., Соболева Н.Г., Бжассо Д.К. Клинико-цитохимическая характеристика первичного ревмокардита у детей. //Рос. ревматол. 1999. N 5. С. 44.

Биркенфелдт Р.Р. Эндогенные и экзогенные факторы риска ревматизма : (По данным длит. проспектив. Клинико-эпидемиол. исслед. фиксир. популяции) : Автореф. дис. . … д-ра мед. наук : / АМН СССР. ИН-т ревматологии. - М., 1988. - 32 с.

Бисярина В.П., Сальникова О.А. Варианты неактивной фазы ревматизма у детей по результатам поликлинического наблюдения. // Вопр. ревматол. 1975. N 3. С. 49-51.

Блауберг И.В., Юдин Э.Г. Становление и сущность системного подхода. М.: Наука, 1973. - 270 с.

Бобков В.А., Кулигина И.И. Сравнительное изучение гуморального и клеточного иммунитета у больных ангинами и ревматизмом // Тез. докл. IV Всесоюзного съезда ревматологов. Минск, 1991. С. 140-141.

Бобков В.А., Мясоедова С.Е., Лебедева А.Л. Антитела к кардиолипину и показатели гемостаза у больных ревматизмом при формировании ревматических пороков сердца //Тер. арх. 1997. N 12. С. 12-15.

Бобылев В.Я., Зуев А.И., Маркова Р.М. и др. Пути совершенствования диспансерного обслуживания больных ревматизмом // Диспансеризация ревматических заболеваний. Диагностика и интенсивная терапия системной красной волчанки: Тез. докл. Пленума Всесоюзн. науч. общества ревматол. Свердловск, 1984. С. 23-25.

Богданов И.Л. Иммунные гамма-глобулины в терапии и профилактике инфекционных болезней. Киев: Здоровя,1965. - 167 с.

Бодякин В.И. Куда идешь, Человек? Основы эволюциологии. Информационный подход. М.: Синтег, 1998. - 332 с.

Болотина А.Ю., Михайлова И.Н. К вопросу об избирательности фагоцитоза в неактивной фазе ревматизма // Вопр. ревматол. 1971. N 1. С. 17-23.

Большаков И.Н., Титовец Р.Е., Камзалкова Н.И. и др. Лейкоцитарный индекс интоксикации и иммунологические нарушения при разлитом гнойном перитоните // Клин. мед. 1991. N 6. С. 60-64.

Борисова Э.А. Изучение Т- и В- лимфоцитов у больных ревматизмом в неактивной фазе // Поражение сердца при ревматических заболеваниях: Сб. науч. тр. 2-го Моск. ордена Ленина гос. мед. ин-та. М., 1982. С. 25-26.

Борисова А.М., Сетдикова Н.Х., Калязина В.А. и др. Общая вариабельная иммунная недостаточность у взрослых и проблемы ее иммунотерапии // Тер. арх. 1998. N 5. С. 14-20.

Бородиюк Н.А., Базанова Е.А., Лямперт И.М. и др. Уровень антител к различным детерминантам полисахарида стрептококка группы А и аутоантитела к базальному слою эпителия кожи при ревматизме // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1991. N 12. С. 624-627.

Бородулин Н.М. К вопросу о клинической эволюции и исходах первичного ревматизма // Актуальные вопросы диагностики, лечения и диспансеризации больных ревматическими заболеваниями : / Cб. науч. тр. Ярославль,1988. С. 10-13.

Борокин А.М. Внехромосомные детерминанты микроорганизмов //Онтогенез микроорганизмов. М.,1979. С. 24-29.

Бочков Н.П., Иванов В.И. Генетические факторы хронизации заболеваний // Клин. мед. 1991. N 3. С. 15-18.

Брехман И.И. Введение в валеологию - науку о здоровье. Л.: Медицина. 1987.

Брико Н.И.,Ещина А.С.,Шихман А.Р. и др. Глоточное носительство b-гемолитического стрептококка среди доноров крови // Журн. микробиол. 1991. N 1. С. 24-27.

Брилис В.И. и др. Показатель рецепторной активности эритроцитов // Медицинские исследования - практике.: Тез. конф. Тарту,1984. С. 49-51.

Бронзов И.А., Кузьмина Н.Н. Ответ на рецензию Ю.И. Новикова на статью А.И. Нестерова, В.А. Насоновой, И.А. Бронзова, А.В. Долгополовой, Н.Н. Кузьминой, В.В. Михеева, Г.С. Цивилько, А.Б. Шехтера Ревматизм. БМЭ. Изд. 3-е. М., 1964, Т. 22. С. 68-91 // Ревматология. 1990. N 4. С. 76-79.

Брязжикова Т.С., Юрлова Т.И. Герпетическая инфекция //Клин. мед. 1996. N 7. С. 7-9.

Букринская А.Г., Жданов В.М. Молекулярные основы патогенности вирусов. М.:Медицина. 1991. - 256 с.

Буткевич О.М.,Виноградова Т.Л. О трудностях диагностики инфекционного эндокардита современного течения // Тер. арх. 1996. N 8. С. 21-24.

Бухарин О.В.,Усвяцов Б.Я. Бактерионосительство. Екатеринбург: УРО РАН,1996. - 240 с.

Бушманова Г.М. Клинико - параклинические критерии активности хронического септического эндокардита // Септические эндокардиты в хирургии пороков сердца. 1988., с. 12-15.

Ван дер Линден М. Изучение факторов риска //Клин. мед. 1989. N 7. С. 98-101.

Василенко В.Х., Фельдман С.Б., Могилевский Э.Б. Пороки сердца. Ташкент: Медицина. 1983. - 366 с.

Василенко В.Х. Нозология. М.: Медицина. 1985.

Василенко В.Х., Фельдман С.Б., Хитров Н.К. Миокардиодистрофия. М.: Медицина. 1989. - 272 с.

Васильева В.Л., Гураль А.Л. Перспективы применения вирусов в защите растений и принципы оценки их безопасности для человека и окружающей среды. (Обзор литературы)// Врач. дело. 1978. N5. С.11-14.

Ващенко М.А., Анисимова Ю.Н. Медленные нейровирусные инфекции. Киев: Здоров`я. 1982. - 112 с.

Венглинская Е.А., Бжассо К.И., Парахонский А.П. Факторы клеточной защиты при ревматизме // Тез. докл. IV Всесоюзного съезда ревматологов. - Минск, 1991. - 141 с.

Верещвгин Н.В., Завалишин И.А., Ройхель В.М. и др. Прионы и нейродегенеративные заболевания человека //Клин. мед.1998.N5.С.4-7.

Верхозина Т.К. К проблеме профилактики семейного ревматизма // Научные основы диспансеризации, профилактики и усовершенствования медицинского обслуживания больных ревматизмом и ревматическими заболеваниями: Тез. докл. совещ. / Иркутск, 1979. С. 19-20.

Вилянский М.П., Кибрик Б.С. и др. Скрининги в массовых профилактических осмотрах. М.: Медицина, 1987. - 160 с.

Виноградова Т.Л., Буткевич О.М., Чипигина Н.С. О диагностических критериях инфекционного эндокардита // Проблемы диагностики и лечения ревматизма и ревматических заболеваний: Сб. научн. тр. / Рос. гос. мед. университет. М., 1998. С. 42-48.

Виноградова Т.Л., Чипигина Н.С. Подострый инфекционный эндокардит - вопросы диагностики // Рос. ревматол. 1999. N 3. С. 2-9.

Власов В.В. Факторы риска и стадии развития заболевания // Клин. мед. 1991. N 10. С. 98-99.

Власов В.В. Международные этические требования к медицинским исследованиям с участием человека // Тер. арх. 1996.N 1. С. 58-64.

Владимирова Л.Н. Стрептококковая инфекция и факторы неспецифической и противоинфекционной защиты у больных ревматизмом в активной фазе : Дис. ...канд. мед. наук. Ярославль, 1983. - 12 с.

Войно-Ясенецкий М.В. Биология и патология инфекционных процессов. Л.: Медицина, 1981. - 208 с.

Войтенко В.П., Полюхов А.М. Системные механизмы развития и старения. Л.: Медицина, 1986. - 184 с.

Воложин А.И., Субботин Ю.К. Адаптация и компенсация - универсальный биологический механизм приспособления. М.: Медицина, 1987. - 176 с.

Воронцов Н.Н. Синтетическая теория эволюции: ее источники, основные постулаты и нерешенные проблемы. // Журн. Всесоюзн. хим. общ-ва им. Д.И. Менделеева. 1980. Т.25, N 3. С. 295-314.

Воропай Л.А., Петухова З.Н. Особенности эволюции современного ревматизма у детей //Бюл. Сиб. отд-ния АМН СССР. 1990,N 1. С. 88-90.

Ворошилова М.К. Энтеровирусные инфекции человека М.: Медицина, 1979. - 360 с.

Вотяков В.И., Коломиец А.Г. Патогенез и терапия персистентных инфекций, протекающих с синдромами иммунодефицитов // Клин. мед. 1991. N 5. С. 29-37.

Врачевание и его методология. /Под ред. Н.А.Ардаматского. Саратов. 1996. - 102 с.

Вульфович Ю.В. Некоторые особенности патогенного действия L-форм стрептококка группы А, связанные с персистенцией возбудителя в организме//Стрептококковая инфекция и ревматизм. Саратов.1982. С. 22-23

Вульфович Ю.В., Амбарджанян Р.С. Хронический рецидивирующий патологический процесс, вызванный персистирующими L-формами стрептококка группы А в эксперименте//Вестн. АМН СССР.1983.N3. С.17-21.

Гаджиева Г.Г., Пашабейли З.З., Гумбатов Н.Б. и др. Особенности иммунологического статуса в зависимости от степени активности и течения ревматизма // Азерб. мед. журн. 1989. N 3. С. 29-33.

Гембицкий Е.В. и др. Рецензия на кн. Ивашкина В.Т. Уровни регуляции функциональной активности органов и тканей // Клин. мед. 1989. N 2. С. 150.

Гиляревский С.Р., Орлов В.А. Оценка качества жизни больных ревматическими митральными пороками сердца: методические подходы // Кардиология. 1992. N 6. С. 49-53.

Гогин Е.Е., Тюрин В.П. Рецидивирующие и повторные инфекционные эндокардиты // Тер. арх. 1998. N 6. С. 32-35.

Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия. М.: Медицина. 1986. - 280 с.

Голочевская В.С. Трудности диагностики подострого инфекционного эндокардита // Клин. мед. 1991. N 6. С. 108-110.

Горбань А.Н., Хлебопрос Р.Г. Демон Дарвина. Идея оптимальности и естественный отбор. М.: Наука. 1988. - 208 с.

Горбунова В.Н., Баранов В.С. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. С.-Пб.: Специальная литература, 1997. - 287 с.

Горизонтов П.Д. Гомеостаз,его механизмы и значение //Гомеостаз: Cб. тр. М.,1981. С. 5-34.

Горина Л.Г. и др. Выявление антигена L-форм гемолитического стрептококка группы А, связанного в циркулирующие иммунные комплексы у больных ревматизмом и рожей // Использование иммунологических и токсикологических методов при изучении патологических состояний:Тез. I Республик. конф. по медицинской иммунологии. Ташкент. 1983. С. 43-44.

Горохова С.Г., Копьева Т.Н., Анохин В.Н. Клинико-морфологическое исследование вариантов течения современного ревматизма // Тез. докл. IV Всесоюзного съезда ревматологов. - Минск, 1991. С. - 23.

Горшков В.Г. Физические и биологические основы устойчивости жизни. М.,1995. - 470 с.

Горяев Ю.А. Эпидемиологические аспекты ревматологической службы// Научные основы диспансеризации, профилактики и усовершенствования медицинского обслуживания больных ревматизмом и ревматическими заболеваниями: Тез. докл. cовещ. / Иркутск, 1979. С. 21-23.

Горяев Ю.А., Вронская Т.Н., Носкова Л.М. и др. Применение метода скринирующих критериев для диагностики ревматических заболеваний на промышленном предприятии // Профессиональная патология в восточных регионах страны : Тез. докл. регион. науч.-практ. конф. / АМН СССР. Сиб. отд. Ин-та комплекс. пробл. гигиены и проф. Заболеваний. Новокузнецк, 1991. С. 36-37.

Горяева Н.Ю. Показатели стрептококковой инфицированности и антигены НLA у больных ревматизмом // Тер. арх. 1986. N 7. C. 60-62.

Григорьев А.И., Баевский Р.М. Здоровье и космос. Концепция здоровья и нормы в космической медицине. М.: Медицина, 1999.

Гросс В.А., Часовских Г.Г., Гинько А.В. и др. Сканирующая электронная микроскопия в исследовании хронического эндокардита у больных приобретенными пороками сердца // Септические эндокардиты в хирургии пороков сердца. Новосибирск, 1988. С. 52-53.

Грицюк А.И. Диагностика вялотекущего ревматизма // Врач. дело. 1979. N 1. С. 1-6.

Грицюк А.И., Чувинкина В.Т., Щигельский В.И. Воспалительные заболевания сердца. Киев, Здоровя. 1986. - 231 с.

Гуревич М.А., Пронина В.П., Стефанова С.Я. Актуальные аспекты этиологии, патогенеза и клиники современного инфекционного эндокардита // Рос. кардиол. журн. 1997. N 5. С. 3-11.

Гуревич Н.М. Проблема сердечной недостаточности на XXI Европейском конгрессе кардиологов (Барселона, август1999)// Клин. мед. 2000. С. 69-73.

Гусев Н.М., Гетагазов М.Э. Рентгенодиагностика поражений миокарда при ревматизме и других заболеваниях. М.,1992. - 240 с.

Гусева Н.Г. Профилактика ревматизма и его рецидивов у подростков: Метод. рекомендации для врачей ревматологов подростковых кабинетов, школ. МЗ СССР. М., 1989. - 21 с.

Давыдовский И.В. Проблемы причинности в медицине (этиология) М.: Медицина. 1965.

Дарвин Ч. Происхождение видов. М.: Сельхозгиз, 1952. - 483 с.

Дембицкий В.Л. Некоторые иммунологические показатели в дифференциальной диагностике ревматизма и неревматического кардита у детей // Материалы XVIII научно-практич. конф. молодых ученых и специалистов КГИУВ / Киев. Гос. ин-т усоверш. врачей. - Киев, 1990. - С. 164-165.

Дембо А.Г., Земцовский Э. В. Спортивная кардиология: Руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1989. - 464 с.

Демидова А.В., Новичкова Ю.Н. Причины ошибок в современной диагностике инфекционного эндокардита //Клин. мед. 1991. N2. с. 50-53.

Демин А.А., Дробышева В.П. Цефтриаксон в лечении стрептококкового эндокардита // Клин. мед. 1997. N 11. С. 53-54.

Деряна Н.Р., Мошкин М.П., Посный В.С. Проблемы медицинской биоритмологии. М: Медицина.,1985. - 208 с.

Детская спортивная медицина: /Руководство для врачей // Под ред. С.Б. Тихвинского, С.В.Хрущева. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1991. - 560 с.

Джузенова Б.С., Насонова В.А., Ионтова И.М. и др. Выявление стрептококков и изучение их иммунобиологических свойств, определение антител к липопротеиназе и антииммуноглобулинов у больных острой ревматической лихорадкой // Ревматология. 1991. N 3. С. 11-15.

Джузенова Б.С., Пушкова О.В., Мач Э.С. и др. Острый ревматический полиартрит у молодых мужчин // Тер. арх. 1991. N 5. С. 45-49.

Джузенова Б.С., Насонова В.А. Клиническая характеристика острой ревматической лихорадки у молодых мужчин //Ревматология. 1992. N 2-

. С. 32-37.

Джузенова Б.С., Котельникова Г.П., Нестерова Н.И., Насонова В.А. Результаты ретроспективного обследования больных острой ревматической лихорадкой // Тер. арх. 1992. N 5. С. 88-93.

Дзяк В.Н., Емельяненко Е.И. Определение активности ревматического процесса. Киев: Здоровя, 1965. - 252 с.

Димов Д.М. Постстрептококковый реактивный артрит // Рос. ревматология. 1999. N 4. С. 15-20.

Дильман В.М. Четыре модели медицины. М.: Медицина, 1987. - 288 с.

Дмитрова Н.А.,Коренева И.З., Ананьева Н.В. и др. Эволюция клинических проявлений ревматизма у детей школьного возраста в условиях медикаментозной реабилитационной терапии // Охрана здоровья детей и подростков: Респ. межвед. сб. / МЗ УссР. Киев, 1970. С. 7-10.

Дормидонтов Е.Н., Коршунов Н.И., Фризен Б.И. Ревматоидный артрит. М.: Медицина, 1981. - 176 с.

Дорофеева Г.Д, Чалая Л.Ф. О критериях прогнозирования формирования ревматических пороков сердца. Донецк, 1990. - 5 с.

Дорошенко Ю.А., Багирова В.В.,Иванова И.П. и др. Временная нетрудоспособность в связи с ревматическими заболеваниями у работников агропромышленного комплекса // Ревматология. 1991. N 3. С. 9-11.

Доскин В.А., Куинджи Н.Н. Биологические ритмы растущего человека. М.: Медицина, 1989. - 224 с.

Дре ф. Экология. /Пер. с франц. М.: Атомиздат, 1976. - 168 с.

Дубинин Н.П. Что такое человек. М.: Мысль, 1983. - 334 с.

Дубров А.П. Симметрия биоритмов и реактивности. М.: Медицина, 1987. - 176 с.

Дядык А.И., Цыба И.Н., Василенко И.В. и др. Клинические аспекты инфекционного эндокардита // Клин. ревматол. 1996. N 4. С. 15-20.

Евтушенко Е.С. Иммунный ответ на антигены стрептококка группы А при гломерулонефрите и ревматизме у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Воронеж, 1992. - 19 с.

Егорова О.Н., Балабанова Р.М. Система интерферона при ревматических заболеваниях // Клин. ревмат. 1993, N 2. С. 51-54.

Егорова О.Н., Балабанова Р.М., Чувирова Г.Н. Значение определения антител к вирусам простого герпеса // Тер. арх. 1999. N 5. с. 57-61.

Езенчук Ю.В. Патогенность как функция биомолекул. М.: Медицина, 1985. - 240 с.

Езенчук Ю.В. Функциональные критерии патогенности // Журн. микробиол. 1988. N 5. С. 113-116.

Елисеев О.М. Геномика - взгляд в будущее // Тер. арх. 1997. N 8. С. 5-7.

Епифанов В.А., Иванов Э.Д., Джармухамбетов М.К. Оценка результатов велоэргометрической тренировки студентов с неактивной фазой ревматизма // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечеб. физ. культуры. 1992.N 4. С. 6-9.

Ермолина Л.М., Ещина А.С., Лабинская А.С. К вопросу о хронизации ревматического процесса // Тер. арх. N 5. 1987. С. 23-27.

Ермолина Л.М., Ещина А.С., Лабинская А.С. Стрептококковая инфекция и хронизация ревматического процесса. //Клин. мед. 1991. N 8. С. 40-44.

Ермольева З.В., Вайсберг Г.Е. Стимуляция неспецифической резистентности организма и бактериальные полисахариды. М.: Медицина, 1976. - 183 с.

Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина, 1996. - 240 с.

Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. М.: Медицина, 1998. - 192 с.

Ефимов Ю.И., Мозолев А.П., Стрельченко В.И. Современный дарвинизм и диалектика познания жизни. Л.: Наука, 1985. - 303 с.

Ешмантайте Н.А. О механизмах взаимодействия L-форм стрептококка с клетками человека // Стрептококковая инфекция и ревматизм. Саратов, 1982. С. 31-32.

Жданов В.М., Богомолова Н.М., Анджапаридзе О.Г. Интеграция вирусного генома с ядерной ДНК при хронической вирусной инфекции // Генетика. 1974. N 7. С. 143-147.

Жданов В.М. Эволюция вирусов. М.: Медицина, 1990.-376с.

Жибурт Е.Б., Бойчук М.П., Волчек И.В. и др. Состояние мононуклеарных фагоцитов при пневмонии //Врач. дело. 1994. N2. С.73-76.

Жибурт Е.Б., Серебряная Н.Б., Дьякова В,В, и др. Вирус Эпштейн- Барр у больных инфекционным эндокардитом //Тер.арх. 1997.N 4. С.42-43.

Забриски Дж., Ингл М.А., Вилларрил Г. Клиническая иммунология сердца /Пер. с англ. М.: Медицина, 1984. - 277 с.

Завадский К.М., Колчинский Э.И. Эволюция эволюции. Л.:Наука, 1977.

Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. М.: Медицина, 1983. - 208 с.

Захарова Л.А., Михайлова А.А. и др. Физико-химическая характеристика медиатора костного мозга, стимулирующего антителогенез // Иммунология. 1986. N 3. С. 35-37.

Зборовский А.Б. Распознавание ревматизма с затяжным течением // Врач. дело. 1978. N 3. С. 51-56.

Зборовский А.Б., Лямперт Б.А., Белоусов С.Д. и др. Иммунные реакции с группоспецифическими антигенами стрептококка группы А при ревматизме // Сов. медицина. 1990. N1.С.3-6.

Зверева К.В., ВостоковаА.А. Возможности дифференциальной диагностики первичного ревмокардита в условиях эволюции клинических проявлений ревматизма // Актуальные вопросы здравоохранения (ревматология): Тез. научно-практ. конф. / Владивосток: РИО Примупрополиграфиздат, 1988. С. 22-24.

Зверева К.В., Гладкова Н.Д., Колпащикова И.Ф. и др. Иммунные механизмы воспаления при минимальной степени активности ревматизма // Некоторые аспекты клиники, диагностики и лечения ревматических болезней: Сб. науч.тр. Куйбышев, 1988. С. 10-15.

Земсков В.М., Земсков А.М., Караулов А.В. Низкомолекулярная РНК - естественный модулятор иммунологического гомеостаза // Практич. врач. 1995. N 1. С. 6-10.

Земцовский Э.В. Соединительнотканные дисплазии сердца. С.-Пб.: Политекс, 1998. - 96 с.

Зильбер А.П. Дыхательная недостаточность: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1989. - 512 с.

Зимин Ю.И. Внутривенные иммуноглобулины при иммунной недостаточности // Клин. фарм. и терапия. 1994. N 3. С. 32-34.

Золкина И. В. Семейные исследования при ревматической лихорадке, ревматических пороках сердца с использованием моноклональных антител Д8/17 : Автореф. дис. ... канд. мед. наук: - М., 1992. - 22 с.

Зуев В.А. Медленные вирусные инфекции человека и животных. М.: Медицина, 1988. - 256 с.

Зурабашвили Зиг. А., Дарчия Н.Ш. Клазматоз - вид защитной деятельности клетки // Сообщение АН ГССР. 1981. Т. 102. с. 193-195.

Зуссман М. Биология развития / Пер. с англ. М.: Мир,1977. - 301 с.

Иванова А.М., Маслова Л.А. Изучение влияния радоновых ванн и гомологичного иммуноглобулина с высоким титром противострептококковых антител на частоту рецидивов ревматизма и интеркуррентных инфекций // Стрептококковая инфекция и ревматизм. Саратов, 1982. С. 32-34.

Иванова Т.С., Айнабекова Б.А., Дубогрей З.И. и др. О качестве вторичной профилактики ревматических болезней и мерах ее улучшения // Здравоохр. Казахстана, 1992. N 12. С. 8-9.

Ивашкин В.Т., Минасян Г.А., Уголев А.М. Теория функциональных блоков и проблемы клинической медицины. Л.: Наука. 1990. - 330 с.

Ильичева О.Е. Иммунный статус и пути коррекции его нарушений у больных ревматизмом , сопряженным с хроническим тонзиллитом : Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Челябинск, 1986. - 17 с.

Иммунологические аспекты инфекционных заболеваний / Под ред. Дж. Дика. Пер с англ. М.: Медицина, 1982. - 576 с.

Иммунология / Под ред. У. Пола. Пер. с англ. в 3т. М.: Мир, 1987.

Иммуносупрессивная химиотерапия /Под ред. Д. Нелиуса. Пер. с нем. М.: Медицина, 1984. - 288 с.

Иосиюки Оно, Кэдзи Вакаи. Стареющее население и меняющийся характер болезней в Японии // Тер. арх. 1995. N 11. C. 38-41.

Иоффе В.И. Иммунология ревматизма. Л.: 1962. - 356 с.

Иоффе В.И., Ионнесян-Зверкова Б.И. Общая иммунологическая реактивность организма. Л.: Медицина, 1979. - 184 с.

Кагава Ясуо. Биомембраны / Пер. с японского М.: Высш. школа, 1985. - 303 с.

Каган Г.Я. L-формы стрептококка группы А и их возможная роль в патогенезе ревматизма // Стрептококковая инфекция и ревматизм. Саратов, 1982. C. 34-35.

Казакова Т.В. Выявление аллоантигена В-лимфоцитов с использованием моноклональных антител Д8/17 у больных ревматизмом, ревматическими пороками сердца и их родственников: Автореф. дис. ... канд. мед наук / Моск. мед. акад. им. И.М. Сеченова. М., 1990. - 22 с.

Казначеев В.П., Субботин М.Я. Этюды к теории общей патологии. Новосибирск: Наука, 1971. - 229 с.

Казначеев В.П., Баевский Р.М., Береснева А.П. Донозологическая диагностика в практике массовых обследований населения. Л.: Медицина, 1980. - 208 с.

Казначеев В.П. Учение о биосфере. М.: Знание, 1985. - 80 с.

Караулов А.В. Иммунитет и инфекционные заболевания: от вакцинации к иммунореабилитации // Практ. врач. 1996. N 3. (5-6). С. 4-6.

Кармышева В.Я. Поражение клеток при вирусных инфекциях. М.: Медицина, 1981. - 192 с.

Карнаев С.Х. Состояние неспецифического иммунитета у практически здоровых и больных ревматизмом детей из ревматических семей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Саратов, 1974.

Карпов Р.С. Клинико-иммунологическая диагностика рецидивирующего ревмокардита. Томск, 1979. - 220 с.

Карпова Н.Ю. Клинические и организационные аспекты противореци - дивной профилактики ревматизма : Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ярославль, 1989. - 22 с.

Кассирский И.А., Кассирский Г.И. Звуковая симптоматика приобртен- нных пороков сердца. 2-е изд. М.: Медицина, 1964. - 320 с.

Кассирский И.А., Рынская Л.М. Очерки клинической ревматологии.М.: Медицина, 1964. - 271 с.

Кац Л.Н., Чурилова Н.С., Гончарова С.А. Субмикроскопическая структура стрептококка группы А, L-форм и ревертантов // Cтрепто -

кокковая инфекция. Саратов, 1982. С. 35-37.

Кац Я.А. Состояние коллагенообразующей системы у больных ревматизмом до и после введения гидрокортизона: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Саратов, 1974. - 12 с.

Кац Я.А. К вопросу о рубцевании при ревматизме с учетом персистенции микроба // Стрептококковая инфекция и ревматизм:Сб. научн. работ. Саратов, 1982. С. 37-39.

Кац Я.А. Выявление и диспансеризация больных ревматизмом в условиях производства // Клинические аспекты ревматических заболеваний: Сб. науч. тр. Саратов, 1990. С. 44-45.

Кац Я.А. Иммуноглобулин в терапии и реабилитации больных ревматизмом // Иммунокоррекция и иммунореабилитация : Сб. науч. тр. Саратов, 1991. С. 67-69.

Кац Я.А. Межрецидивный период ревматизма. Диагностика. Лечение. Профилактика рецидивов // Современные проблемы медицинской науки: Материалы науч.-практ. конф., Ч.II. Саратов, 1994. С. 67-69.

Кац Я.А. Интегратизм как методологическая основа изучения патологии внутренних органов. // Аллергия, иммунитет и патология внутренних органов: Сб. науч. тр. Рязань, 1995. С. 58.

Кац Я.А. К вопросу о гетерогенности ревматизма // Актуальные проблемы кардиологии: Сб. науч. работ. Cаратов, 1995.`С. 14-15.

Кац Я.А. Активное выявление больных в межприступный период ревматизма (P) // Тез. Юбил. науч. конф., посвящен. 100 - летию со дня рождения А.И. Нестерова. М., 1995. С. 9.

Кац Я.А. Состояние иммунитета и неспецифической противоинфек - ционной защиты у больных ревматизмом в межприступный период // Аллергия, иммунитет и патология внутренних органов. Рязань,1995. С.58.

Кац Я. А. Диагностика и лечение эволюционных форм ревматизма // Акт. вопр. диагн. и лечения системных заболеваний соединительной ткани: Науч.-практ. конф. М., 1996. C. 72-73.

Кац Я.А. Иммунотерапия ревматизма в межприступный период // III Российский национальный конгресс Человек и лекарство М.,1996. С.133.

Кац Я.А. Эволюция нормы и патологии человека // Концепции жизни и сознания : Матер. Всерос. науч. конф. Cаратов, Изд-во СГУ, 1996. с.135-136 с.

Кац Я.А. Некоторые аспекты классификации и лечения ревматизма // II-ой Всероссийский съезд ревматологов. Тула, 1997. С. 82.

Кац Я.А. Выявление и коррекция дыхательной недостаточности у больных ревматизмом // VIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания. М., 1998. С. 181.

Кац Я.А. Этиологическая структура и профилактика ревматизма // Тез. докл. Юбил. конф., посвящен. 70-летию Ассоциации ревматологов России и 40-летию института ревматологии РАМН. М.,1998.`С. 28.

Кац Я.А. Концепция и критерии диагностики маломанифестных форм ревматизма // V Российский национальный конгресс Человек и лекарство. Москва. 1998. С. 92.

Кац Я.А. Гипертоническая болезнь и атеросклероз - васкулит. Одно или два заболевания? // I-я Всероссийская Национальная Ассамблея кардиологов. Саратов, 1998. С. 45-46.

Кац Я.А. Цели стероидной терапии ревматизма // Российская ревматология. 1999. N 5. С. 58.

Кац Я.А., Митрофанов В.А. Ревматоидный артрит. Саратов. Изд-во Поволжск. межрег. уч. центра. 1999. - 88 с.

Кац Я.А. Интегральный показатель состояния функциональных систем при ревматизме //Новые технологии в кардиологии: Сб. тр. II Всероссийской конференции. Самара, 2000. С. 85-87.

Кац Я.А. Некоторые аспекты теории общей патологии, эволюции болезней и систем управления патологией //Актуальные проблемы патологии: Межвуз. сб. науч. работ. Саратов, 2001. С. 121-124.

Кашкин К.П., Караев З.О. Иммунная реактивность организма и антибиотическая терапия. Л.: Медицина, 1984. - 200 с.

Киласония Л.О., Бахуташвили А.В. и др. Иммунорегуляторные нарушения при ревматизме: cпецифичность и чувствительность // Материалы VIII съезда терапевтов Грузии. Кутаиси, 1988. С. 378-379.

Киласония Л.О., Чумбуридзе В.Б. и др. Новый иммуногенетический маркер ревматизма // Клин. мед. 1989. N 6. С. 64-66.

Кимура М. Молекулярная эволюция. Теория нейтральности / Пер. с японского. М.: Мир, 1987. - 398 с.

Клиническая иммунология и аллергология. /Под ред. Л. Йегера. Пер. с нем. В 3 т. М.: Медицина, 1990.

Козлов Г.С. Клинические варианты ревматизма и его эволюция // Тер. арх. 1977. N 11. С. 32-35.

Козлов Г.С., Нуштаева Н.Н. Течение ревматических пороков сердца в современных услових // Актуальные вопросы диагностики, лечения и диспансеризации больных ревматическими заболеваниями: Сб. науч. тр. Ярославль, 1988. С. 18-21.

Козлова С.И., Демикова Н.С. и др. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М.: Практика, 1996. - 416 с.

Коломиец А.Г., Коломиец Н.Д. Новые герпесвирусы человека и вызываемая ими патология // Клин. мед. 1997.N 1. С. 10-14.

Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Бреус Т.К. и др. К проблеме воздействия солнечной активности на клинически важные виды патологии // Клин. мед. 1995. N 4. С. 8-10.

Кононенков В.И., Прокофьев В.Ф., Воронова И.А. Комплексная оценка факторов риска возникновения ревматизма. М., 1989. - 11 с.

Коршунов Н.И., Баранова Э.Я., Калинникова И.Н. Ревматические заболевания в условиях промышленного предприятия // Актуальные вопросы диагностики, лечения и диспансеризации больных ревматическими заболеваниями: Сб. науч. тр. Ярославль,1988. С. 21-23.

Корытников К.И. К дифференциальной диагностике изменений клапанов сердца при инфекционном эндокардите // Клин. мед. 1997,N 3. С. 16-18.

Косматова Э.Н. Опыт изучения фагоцитоза стретококков у больных ревматизмом // Тез. отчетной сессии и конф. молодых ученых ин-та ревматологии АМН СССР. М., 1977. С. 48-49.

Кравцова А.И. Ревматизм: клиника и дифференциальная диагностика поражения сосудов. Минск: Высш. шк., 1999, - 199 с.

Красильникова О.А. Клинико-микробиологические и серологические исследования больных ревматизмом, длительно получающих препараты бициллина: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1987. - 26 с.

Крыжановский Г.Н. Болезни регуляции. //Клин. мед. 1997,N7, с. 4-7.

Крыжановский Г.Н. Патологические интеграции в нервной системе. // Труды Российского Национального конгресса Человек и лекарство. М.: Гэотар медицина, 1999. С. 94-103.

Крылов М.Ю., Sramek J., Анненкова Э.И. и др. Ревматическая лихорадка и стрептококковые инфекции в изолированной популяции Восточной Сибири // Журн. эпидемиологии, микробиологии и иммунологии. 1990. N 1. С. 55-61.

Куваева И.Б. Обмен веществ организма и кишечная микрофлора. М.: Медицина, 1976. - 248 с.

Куваева И.Б., Ладодо К.С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей: Диетическая коррекция. М.: Медицина, 1991. - 240 с.

Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаяну А.А. Иммунокорригирующая терапия лейкинфероном: результаты, перспективы. // Тез. докл. III Российского национального конгресса Человек и лекарство. М., 1996. С. 147.

Кузнецова С.М., Петрова Н.К. Антибиотикопрофилактика ревматизма // Клин. ревматол. 1996. N 2. С. 28-34.

Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков Н.Н. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. М.: Медицина,1989.- 320 с.

Кузьмина Н.Н., Шох Б.П. Эволюция ревматизма у детей за 30 лет (1960-1989 гг.) // Ревматология. 1991. N 4. C. 3-5.

Кулигина И.И. Изменения показателей клеточного иммунитета у больных стрептококковыми ангинами и ревматизмом // Вопросы клиники, лечения и реабилитации больных ревматическими заболеваниями : Сб. науч. тр. Ярославль. 1989. С. 119-121.

Куликовский А.Г. Нейроревматизм у детей и подростков. Киев, Здоровя. 1976. - 199 с.

Кульберг А.Я. Молекулярная иммунопатология. М.: Высшая школа, 1985. - 287 с.

Кульберг А.Я. Регуляция иммунного ответа. М.: Медицина, 1986. - 224 с.

Кураев Г.А., Сергеев С.К., Шлепов Ю. А. Валеологическая система сохранения здоровья населения России // Валеология. 1996. N 1. С.7-17.

Куцык Р.В., Дзюбак С.Т. Нейко Е.М. Современные взгляды на этиологию и патогенез ревматизма. Роль стрептококковой инфекции: Обзор // Ревматология. 1991. N 4. С. 25-29.

Кучерин Н.А. Снижение временной нетрудоспособности на промышленных предприятиях. Л.: Медицина, 1991. - 229 с.

Кушаковский М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность. Идиопатические кардиомиопатии. С.-Пб.: ИКФ Фолиант, 1997. - 320 c.

Лабинская А.С., Ещина А.С. К вопросу о персистенции стрептококка в организме больных ревматизмом. // Стрептококковая инфекция и ревматизм. Саратов, 1982. С. 44-45.

Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета. М.: Медицина, 1985. - 256 с.

Ланцберг Л.А. Физические тренировки как средство укрепления здоровья и профилактики сердечно-сосудистой патологии. ВНИИМИ. Серия: обзоры по важнейшим проблемам медицины. М., 1988.Выпуск 1. - 52 с.

Лапшина Л.Г., Стовичек Е.П. Применение различных схем противорецидивной профилактики у больных ревматизмом //Вопросы клиники, лечения и реабилитации больных ревматическими заболеаниями: Сб. науч. тр. Ярославль, 1989. С. 18-20.

Лебедев К.А., Лохвицкий С.В., Понякина И.Д. Практические задачи массового иммунологического обследования населения // Клин. мед. 1989. N 2. С. 137 -140.

Левонтин Р. Человеческая индивидуальность: наследственность и среда /Пер. с англ. М.: Прогресс, 1993. - 208 с.

Лещинский Л.А. Возвратный ревмокардит. М.: Медицина,1960.- 222 с.

Литвиненко А.Г. Об аутоиммунных нарушениях при ревматизме и ревматоидном артрите // Врач. дело. 1980. N 11. С. 67-70.

Липнягова И.В., Чупахина В.А., Шкиль Л.М. О сочетании коронарной болезни сердца и ревматизма // Коронарная болезнь сердца: Сб. науч. тр. Красноярск, 1987. С. 70-72.

Лозовская Л.С. Хронические вирусные инфекции у беременных женщин, их значение в патологии матери, плода и ребенка // Российский национальный конгресс Человек и лекарство. Лекции для практических врачей. М.: РЦ Фармединфо, 1998. Вып.2. С. 174.

Лопухин Ю.М. Клинический опыт коррекции иммунной системы активным фактором тимуса (Т-активином)// Итоги науки и техники. ВИНИТИ, Иммунология. 1982. - 256 с.

Лукьянов Н.Г. Стрептококковая бактериемия при ревматизме // Актуальные проблемы ревматологии: Тез. докл. VII научно-пактической конференции врачей - терапевтов Молд. ССР. Кишинев, 1981. С. 40-41.

Лямперт И.М. Этиология, иммунология и иммунопатология ревматизма. М.: Медицина, 1972. - 264 с.

Лямперт И.М. Стрептококк и ревматизм. Итоги и перспективы исследований. // Стрептококковая инфекция и ревматизм: Cб. науч. тр. Саратов, 1982. С. 50.

Ляшенко Ю.И., Иванов А.И. Смешанные инфекции. Л.:Медицина,1989. - 240 с.

Мазур М.В. Некоторые вопросы о роли L-форм стрептококка в этиологии ревматизма // Акт. проб. ревматизма: Тез. докл. VII научно-практической конференции врачей - терапевтов Молд. ССР. Кишинев. 1981. С. 144-145.

Майр Э. Популяции, виды и эволюция / Пер. с англ. М.: Мир, 1974. - 460 с.

Маколкин В.И. Приобретенные пороки сердца. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина. 1986. - 256 с.

Малов Ю.С. Здоровье и болезнь с позиции клинициста //Клин. мед. 1997. N1. С. 16-18.

Малов Ю.С. Параметры гомеостаза - показатели здоровья человека // Клин. мед. 1999. N 3. С. 56-60.

Манев В., Григоров М., Пенкова К. и др. Исследование некоторых показателей клеточного иммунитета у больных с ревматическим пороком сердца // Иммунология. 1991. N 2. С. 52-54.

Маргелис Л. Роль симбиоза в эволюции клетки / Пер. с англ. М.: Мир, 1983. - 351 с.

Мареев В.Ю., Даниелян М.О. Недостаточность митрального клапана в практике терапевта // Русск. мед. журн., Т.7, N 15(97). С. 706-722.

Мартин Т.Д. Вопросы применения вводимого внутривенно иммуногло- булина // Тер. арх. 1996. N 10. С. 83-88.

Маршалл Р.Д., Шеферд Дж. Т. Функция сердца у здоровых и больных/ Пер. с англ. М.: Медицина, 1972. - 319 с.

Маслаков Д.А., Эйсмонт К.А. Биологическая активность некоторых полисахаридов и их клиническое применеие. Минск: Беларусь, 1977. - 128 с.

Массовая профилактика сердечно-сосудистых болезней и борьба с ними // Доклад комитета экспертов ВОЗ. Женева. 1988. - 29-33 с.

Матвейков Г.П., Зборовский А.Б., Матулис А.А. Современные представления об этиологии и патогезе ревматизма // Современные представления об этиологии и патогенезе наиболее часто встречающихся заболеваний внутренних органов. М., 1983. С. 48-58.

Матвейков Г.П. Медико-социальные аспекты ревматических болезней // Актуальные вопросы болезней соединительной ткани (коллагенозов): Сб. науч. тр. Минск, 1989. С. 93-99.

Матей Н. Иммуногенетические факторы риска при ревматических болезнях // Клин. мед. 1989. N 7. С. 112-116.

Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. 2-е изд. перераб. и доп. Новосибирск: Наука, 1989. - 344 с.

Маянский А.Н., Пикуза О.И. Клинические аспекты фагоцитоза. Казань: Казанью Магариф, 1993. - 192 с.

Маянский А.Н., Бурков А.Н., Астафьев Д.Г. и др. Персистенция вирусов: иммунологические и патогенетические аспекты // Клин. мед. 1998. N 12. С. 19-25.

Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. М.: Медицина, 1991. - 272 с.

Маянский А.Н.,Маянский Н.А., Абаджиди М.А., Заславская М.И. Апоптоз: начало будущего // Журн. микробиол. 1997. N 2. С. 88-94.

Медуницын Н.В. Повышенная чувствительность замедленного типа (клеточные и молекулярные основы). М.: Медицина, 1983. - 163 с.

Медуницын Н.В., Литвинов В.И., Мороз А.М. Медиаторы клеточного иммунитета и межклеточного взаимодействия. М.: Медицина, 1980. - 256 с.

Меерсон Ф.З. Феномен адаптационной стабилизации структур // Клин. мед. 1990. N 3. С. 5-7.

Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. М.: Медицина, 1998. - 256 с.

Межклеточные взаимодействия. Пер. с англ. /Под ред. Уолмора К. Де Мелло. М.: Медицина, 1980. - 255 с.

Мембраны и болезнь. Пер. с англ. /Под ред Л.Болис, Д.Ф. Хоффмана, А.Лифа. М.: Медицина, 1980. - 408 с.

Мешалкин Е.Н., Бушманова Г.М., Литасова Е.Е. и др. Современное состояние проблемы хронического септического эндокардита в кардиохирургии; терапевтические и хирургические аспекты, перспективы развития проблемы. // Септические эндокардиты в хирургии пороков сердца: Тез. докл. Республ. науч.-практ. конф. / Новоси-

бирск, 1988. С. 4-9.

Миндлин Я.С., Краева Г., Сырцова Л.Е. Организация медицинской помощи больным ревматизмом. М.: Медицина, 1987. - 192 с.

Миррахимов М.М., Руппа Я.М. О сравнительной эффективности сезонной и круглогодичной профилактики ревматизма в поликлинических условиях Киргизии // Тер. арх. 1977. N 9. С. 54-56.

Митрофанов В.А. Показатели аминирования, дезаминирования и переаминирования аминокислот до и после однократного введения гидрокортизона больным ревматизмом // Прогнозирование эффективности лечения. Саратов. Изд-во СГУ., 1974. С. 35 - 38.

Митрофанов В.А. Воспалительная деструкция менисков коленного сустава у больных ревматоидным артритом: Автореф. дис. ...докт. мед. наук. М.,1999. - 37 с.

Митченков В.Т. О значении определения активности фагоцитоза в клинической практике // Иммунодиагностика в эпидемиологии и клинике: Сб. науч. тр. Таллинского НИИ эпедимиологии,микробиологии и гигиены Министерства здравоохр. Эстонской ССР. Таллин, 1981. С. 66-69.

Михайленко А.А., Покровский В.С. Вторичная иммунная недостаточность // Тер. арх. 1998. N 11. С. 5-9.

Михайлов Е.Е., Карякин А.Н., Беневоленская Л.И. и др. Временная нетрудоспособность при ревматических заболеваниях на промышленных предприятиях. // Тез. докл. IV Всесоюзного съезда ревматологов. Минск, 1991. С. 87.

Михайлова И.Н. Основные принципы и результаты вторичной профилактики ревматизма // Тер.арх. 1976. N 6. С. 51-56.

Михеев В.В. Коллагенозы в клинике нервных болезней. М., 1971. - 192 с.

Михнев А.Л., Дзяк В.Н., Безбородько Б.Н. и др. Вялло и скрыто- текущие ревмокардиты. Киев, Здоров`я. 1967. С. - 296.

Моисеев В.С. Лекарства и качество жизни. Точка зрения. // Клин. фармакол. и тер. 1993. N 1. С. 56-60.

Моисеев В.С. Кардиомиопатии и миокардиты //Кардиология. 1996.N 8. С. 74-85.

Моисеев В.С., Мухин Н.А. Казуистика и развитие клинической медицины // Практикующий врач. 1997. N 8. С. 4-7.

Моисеев В.С. Инфекционный эндокардит: диагностика, профилактика и лечение // Клин. фармакол. и тер. 1999. N44. С. 63-70.

Монаенков А.М. Патогенетические основы тонзиллогенных поражений сердца. М.: Медицина, 1979. - 232 с.

Моноклональные антитела. Гибридома: новый уровень биологического анализа. Пер. с англ. / Под ред. Р.Г. Кеннета, Т. Дж. Маккерна, К.Б Бетхол. М.: Медицина, 1983. - 416 с.

Мощич П.С. Малосимптомные формы ревматизма у детей. Киев: Здоров`я. 1975. - 176 с.

Мощич В.П., Костромин А.С., Андреенко Т.В., Бобрик М.В. Функционально-морфологические особенности тканевых базофилов кожи человека по данным электронной микроскопии// Врач. дело. 1989. N4. С.63-65.

Мульдияров П.Я. Субмикроскопическая патоморфология ревмокардита. М.: Медицина, 1979. - 216 с.

Мухарлямов Н.М., Мареев В.Ю. Лечение хронической сердечной недостаточности. М.: Медицина, 1985. - 208 с.

Мухин Н.А. Некоторые аспекты современной этиологии внутренних болезней // Практ. врач. 1996. N 2. С. 4-6.

Мякоткин В.А. Генетические аспекты ревматизма // Тез. Юбил. науч. конф., посвящ. 100-летию со дня рождения акад . А.И.Нестерова. М., 1995. С. 11.

Мясоедов Е.С., Телехин И.И., Фролова А,П. и др. Метод профилактики ревматизма и стрептококковых инфекций у работников текстильного производства. Иваново, 1982. - 10 с.

Мясоедов Е.С. Поражение суставов при ревматизме с затяжным течением //Cуставной синдром при ревматических заболеваниях :Cб. науч.тр. 2-го Моск. ордена Ленина мед. ин-та им. Н.И. Пирогогва. М., 1986. С. 16-20.

Мясоедова С.Е. Особенности современной клиники ревматизма // Тез. докл. IV Всесоюзного съезда ревматологов. Минск, 1991. С. 48-49.

Мясоедова С.Е., Бобков В.А., Андреева Д.В. и др. Комплексное исследование показателей гуморального противострептококкового иммунитета при острой ревматической лихорадке и ревматических пороках сердца //Проблемы диагностики и лечения ревматических заболеваний: Сб. науч. тр. М., с. 24-31.

Нагоев Б.С., Габрилович М.И. Значение определения средних молекул в плазме крови при инфекционных заболеваниях вирусной и бактериальной этиологии. // Клин. лабор. диагностика. 2000. N 1. С. 9-11.

Насонов Е.Л., Сура В.В. Современные подходы к иммунологической диагностике аутоиммунных и иммунокомплексных болезней. // Тер. арх. 1988. N 6. С. 144-150.

Насонов Е.Л. Клиника и иммунопатология ревматических болезней. М., 1994. - 261 с.

Насонов Е.Л., Иванова М.М., Алекберова З.С., и др. Современные подходы к оценке активности системной красной волчанки. // Клин. ревматол. 1995.N 1. С. 41-48.

Насонов Е.Л. Противовоспалитеьная терапия ревматических болезней. М., 1996. - 345 с.

Насонов Е.Л. Антималярийные препараты в ревматологии: новые перспективы. // Тер. арх. 1996. N 1. С. 67-71.

Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Ковлев В.Ю. Глюкокортикоиды в ревматологии. М., 1998. - 160 с.

Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии Ярославль: Верхняя Волга, 1999. - 616 с.

Насонов Е.Л. Глюкокортикоиды: 50 лет применения в ревматологии. // Тер. арх. 1999. N 5. С. 5-9.

Насонова В.А. Клинико-патогенетические особенности ревмокардита с минимальной активностью // Кардиология. 1975. N 11. С. 5-8.

Насонова В.А., Бронзов И.А. Ревматизм. М.: Медицина. 1978.- 192 с.

Насонова В.А., Сперанский А.И. Ревматизм как клинико-патогенети-ческая проблема хронической стрептококковой инфекции. // Стрептококковая инфекция и ревматизм: Сб. тр. Саратов. 1982. C. 52-53.

Насонова В.А., Гусева Н.Г., Агабабова Э.Р., Кузьмина Н.Н. Рабочая классификация и номенклатура ревматических болезней // Ревматология. 1989. N 2. С. 3-10.

Насонова В.А., Сигидин Я.А. Патогенетическая терапия ревматических заболеваний. М., 1989. - 287 с.

Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология М.: Медицина. 1989. - 592 с.

Насонова В.А., Хайдарова Д.Ж., Дземешкевич С.Л.,Сперанский А.И. и др. Ревматические и неревматические пороки сердца (проблемы диагностики) // Тер. арх. 1991. N 4. C. 10-12.

Насонова В.А. Ревматизм - современное состояние вопроса. // Клин. мед. 1991. N 9. С. 41-44.

Насонова В.А., Фоломеева О.М., Амирджанова В.Н. Динамика основных статистических показателей при ревматических заболеваниях в Рос- сийской Федерации // Тер. арх. 1992. N 5. С. 3-5.

Насонова В.А., Фоломеева О.М., Амирджанова В.Н. и др. Ревматические болезни в свете статистики : вопросы и факты. // Клин. ревмат. 1995. N 3. С. 4-7.

Насонова В.А., Фаломеева О.М.. Амирджанова В.Н. Ревматические болезни и ревматическая служба в России (по данным 1992-1994г.г.) // Клин. мед. 1996. N 1. С. 7-12.

Насонова В.А., Фаломеева О.М., Амирджанова В.Н. и др. Анализ смертности в связи с ревматическими заболеваниями. // Клин. ревматол. 1996. N 3. С. 41-47.

Насонова В.А., Кузьмина Н.Н. Современная клиническая характеристика ревматической лихорадки в возрастном аспекте. // Клин. мед. 1997. N 2. С. 6-12.

Насонова В.А., Фаломеева О.М., Амирджанова В.Н. Ревматические болезни в свете международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (десятый пересмотр) // Тер. арх. 1998. N 5 с. 5-8.

Насонова В.А. Ревматическая лихорадка (ревматизм) в ХХ веке // Тер. арх. 1998. N 5. С. 5-9.

Насонова В.А.,Белов Б.С., Страгунский Л.С. и др. Антибактериальная терапия стрептококкового тонзиллита (ангины) и фарингита. // Рос. ревматология. 1999. N 4. С. 20-29.

Наумов А.В., Белов Л.Г., Омариева Э.Я. Экологические основы кишечного микробиоценоза. Российский научно-исследовательский противочумный институт Микроб. Изд. Юпитер. Махачкала. 1997.-203с.

Незлин В.Е. Ревматические болезни сердца. М.: Медицина, 1968. - 488 с.

Нестеров А.И. Научные основы и перспективы профилактики ревматизма и его рецидивов. // Тер. арх. 1965. N 4. С. 3-14.

Нестеров А.И., Сигидин Я.А. Клиника коллагеновых болезней. М.: Медицина, 1966. - 482 с.

Нестеров А.И. Ревматизм. М.: Медицина, 1973. - 391 с.

Нестор Р. Диагностика ревматических заболеваний. Бухарест, 1975. - 321 с.

Никитин В.Н., Перский Е.Э., Утевский Л.А. Возрастная и эволюционная биохимия коллагеновых структур. Киев: Наукова Думка, 1977. - 279 с.

Никитин А.В. Влияние антибактериальных препаратов на иммунную систему организма. // Практ. врач. 1996. N 3. С. 7-10.

Николаева В.А., Балтин Л.Ф., Анисимова Л.В. Особенности течения современного ревматизма. // Казан. мед. журн. 1981. N 3. С. 39-41.

Новик А.А., Матвеев С.А., Ионова Т.И. и др. Оценка качества жизни больного в медицине. // Клин. мед. 2000. N 2. С. 10-13.

Новиков Ю.И. Современное состояние вопроса о неревматических миокардитах. // Вопр. ревмат. N 1. С. 3-14.

Новосельцев В.Н. Организм в мире техники. Кибернетический аспект. М.: Наука, 1989. - 240 с.

Нордет П. Ревматическая лихорадка на Кубе. // Ревматология. 1989. N 1. С. 26-28.

Носков С.М. Перекисное окисление липидов клеточных мембран и антиоксидантные системы при ревматизме и экспериментальном стрептококковом миокардите: Автореф. дис. ...канд. мед. наук. Ярославль, 1987. - 20 с.

Нуштаева Н.Н. Эволюция ревматических пороков сердца за 1970-1985 г.г. и варианты их естественного течения: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ярославль. 1987. - 21 с.

Обгольц А.А. Механизмы персистирования бактерий // Журн. микро- биол. 1992. N 4. С. 70-72.

Образование антител. Пер. с англ. /Под ред. А. Глинна. М. Стьюарда. М.: Мир, 1983. - 200 с.

Образцов И.Ф., Ханин М.А. Оптимальные биомеханические системы. М.: Медицина, 1989. - 272 с.

Общая патология человека: Руководство для врачей /Под ред. А.И. Струкова, В.В. Серова, Д.С. Саркисова. В 2 томах. М.: Медицина, 1990.

Овчинников Н.М., Делекторский В.В. Ультраструктура возбудителей венерических заболеваний и ее клиническое значение. М.: Медицина, 1986. - 224 с.

Олейник С.Ф. Хронио-септические заболевания внутренних органов. М.: Медицина, 1967. - 400 с.

Олейникова Е.А., Антипова В.Н. К оценке иммунологического статуса носителей стрептококка /Иммунология. 1985. N 6. C. 80-81.

Олейникова Е.А., Антипова В.Н. Особенности иммунологической реактивности организма при стрептококковом носительстве // Журн. микробиол. 1985`. N 6. С. 82-87.

Олефир А.И. О воздействии пестицидов на иммуногенез //Врач. дело. 1978. N 5 С. 14-17.

Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность. М.: Медицина, 1986. - 272 с.

Ольбинская Л.И. Миокардиты. // Тр. VII Российского Национального конгресса Человек и лекарство. М.,1999. С. 181-185.

Онищук В.А., Ермалинский Ф.А., Ткаченко Л.А. Об эффективности сочетанного применения иммуноглобулина с тактивином,спленином у больных ревматизмом. // Тез. докл. IV Всесоюзного съезда ревматологов. Минск, 1991. С. 280.

Орлова Н.В., Княжецкая Н.С., Солдаткин Э.В. Эволюция ревматизма у детей за последние 30 лет // Педиатрия. 1989. N 4. С. 133-17.

Острая и хроническая стрептококковая инфекция. Под ред. В.И.Йоффе, А.Б.Воловика. Л.: Медицина, 1967. - 339 с.

Павлий П.Н. Популяционное и клинико-генетическое изучение ревматизма: Автореф. дис. ...канд. мед. наук. Ярославль,1989.- 21 с.

Палеев Н.Р., Мравян С.Р., Знойко С.Л. и др. Патогенез, диагно- стика и лечебная тактика при вирусном миокардите и дилатационной кардиомиопатии // Клин. мед. 1998. N 8. С. 9-14.

Палеев Н.Р., Гуревич М.А. Некоронарогенные заболевания миокарда. Состояние проблемы // Клин. мед.1989`. N 9. С. 4-8.

Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. М.: Медицина, 1995. - 224 с.

Панченко В.М., Корытников К.И., Дедова О.А. Перикардиты. (по материалам многопрофильной больницы) // Клин. мед. 1998. N 5. С. 28-31.

Папонов В.Д., Симонова А.В., Малашенкова Е.В. и др. Проявления иммунодефицитного состояния у пациентов с дефектами гуморального звена иммунитета на уровне белкового состава лейкоцитов венозной крови // Иммунология. 1997. N 2. С. 60-63.

Паттерсон Р., Грэммер Л.К., Гринбергер П.А. Аллергические болезни. Диагностика и лечение /Под ред. А.Г. Чучалина. М., 2000. - 733 с.

Пауков В.С., Фролов В.А. Элементы теории патологии сердца. М.: Медицина, 1982. - 280 с.

Певницкий Л.А.Программированная гибель клеток и апоптоз: значение для развития и функционирования иммунной системы // Вестник РАМН. 1996. N 6. C. 43-50.

Петрашов В.В. Глаза и мозг эволюции. М., 1992. - 224 с.

Петров Р.В., Хаитов Р.М., Манько В.М. и др. Контроль и регуляция иммунного ответа. Л.: Медицина. 1981. - 312 с.

Петров Р.В., Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. и др. Оценка иммунной системы при массовых обследованиях. (Методич. рекоменд.)// Иммунология. 1992. N 6. C.51-62.

Петров Р.В., Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. и др. Донозологическая диагностика нарушений иммунной системы.// Иммунология. 1995.N 2. С.4-5.

Петровская В.Г., Марко О.В. Микрофлора человека в норме и патологии. М.: Медицина. 1976. - 232 с.

Петровская В.Г. Общие закономерности взаимодействия в системе паразит-хозяин и проблема смешанных инфекций. // Журн. микробиол. 1982. N 8. С. 24-31.

Пехов А.П. Биология и общая генетика. М.: Изд-во РУДН. 1994. - 440 с.

Пехов А.П.Основы плазмидологии.М.Изд-воРУДН.1996.-232 с.

Плейфер Дж. Наглядная иммунология. Пер. с англ. М.: Гэотар медицина. 1998. - 96 с.

Подосинников И.С., Юрьев В.В., Макарова В.И. Функциональное состояние нейтрофилов периферической крови при ревматизме и погра- ничных с ним сотояниях у детей // Ревматология. 1991. N 1. C. 8-10.

Поздняков Ю.М., Волков В.С. Профилактика заболеваний сердечно-сосудистой системы. 1997. - 176 с.

Покровский В.И., Авербах М.М., Литвинов В.И., Рубцов И.В. Приобретенный иммунитет и инфекционный процесс. М.: Медицина. 1979. - 280 с.

Покровский В.И. Инфекционные болезни наступают. // Тер. арх. 1999. N 11. С. 5-7.

Полежаев Л.В. Регенерация путем индукции. М.: Медицина. 1977. - 184 с.

Померанцев В.П. Диагноз, лечение и качество жизни. // Клин. мед. 1989. N 9. С. 3.

Понякина И.Д. Взаимосвязи в иммунной системе. // Иммунология. 1985. N 6. С. 16-17.

Последние достижения в клинической иммунологии. Пер с англ./ Под ред. Р.А. Томпсона. М.: Медицина, 1983. - 496 с.

Проблемы инфектологии. /Под ред. С.В. Прозоровского. М.: Медицина, 1991. - 400 с.

Провоторов В.М., Гречкин В.И. Дифференциальная диагностика атеросклеротического и ревматического аортальных пороков сердца по данным клинического и ультразвукового методов исследования // Рос. кардиол. журн. 1997. N 6. С. 18-22.

Прозоровский С.В., Кац Л.Н., Каган Г.Я. Л-формы бактерий. (Механизм образования, структура, роль в патологии). М.: Медицина,1981. - 240 с.

Прозоровский С.В. Роль Л-форм в персистенции патогенных бактерий. // Вестн. АМН СССР. 1985. N3. С. 3-9.

Прозоровский С.В., Вульфович Ю.В. и др. Некоторые механизмы персистенции in vivo микоплазм и L-форм бактерий. // Журн. микро- биол. 1994. Приложение. С. 14-18.

Прозоровский С.В., Раковская И.В., Вульфович Ю.В. Медицинская микоплазмология. М.: Медицина, 1995. - 288 с.

Прокопенко Л.Г., Равич- Щербо М.И. Обмен иммуноглобулинов. М.: Медицина, 1974. - 224 с.

Проценко В.А., Шпак С.И., Доценко С.М. Тканевые базофилы и базофильные гранулоциты крови. М.: Медицина, 1987. - 128 с.

Пушин Г.А. Дисперсионный анализ как метод оценки многофакторного влияния на заболеваемость рабочих химического производства // Врач. дело. 1978. N 4. С. 125-127.

Пыцкий В.И. Кортикостероиды и аллергические процессы. М.: Медицина, 1976. - 208 с.

Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова А.В. Аллергические заболевания. М.: Медицина, 1991. - 368 с.

Пяй Л., Пяй С. Длительная медикаментозная терапия ревматоидного артрита и его ремиссия. // Тер. арх. 2000. N 5. С. 21-25.

Райхер Л.И. Антиэндотоксический иммунитет: формирование, функции и детекция. / Журн. микробиол., 1998, N 2. С. 9-12.

Рапопорт Ж.Ж., Цукович А.И., Кириллова Е.П, О кислородном дефиците у больных ревматизмом // Педиатрия. 1975. N 9. С. 19-22.

Рахимджанов А.Р. Диэнцефальная патология при ревматизме. Ташкент, 1965.

Рачинский И.Д. Редкие и атипичные проявления инфекционного эндокардита. // Кл. мед. 1995. N 6. С. 32-34.

Ребров А.П. Показатели функциональной активности тимуса у больных ревматизмом: Автореф. дис. ...канд. мед. наук. Ярославль. 1986. - 17 с.

Ребров А.П. Системный подход и системный анализ в клинике внутренних болезней: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. Саратов. 1995. - 41 с.

Ребров А.П. Влияние иммунотерапии на стрептококковое присутствие в периферической крови больных активным ревматизмом // II Всерос. съезд ревматологов. Тула. 1997. С. 155.

Ревматизм и приобретенные пороки сердца. /Под ред. В.Н.Дзяка, И.И. Крыжановской. Киев: Здоровь`я. 1982. - 167 с.

Ревматизм и ревмокардит. Отчет научной группы ВОЗ. Руководство для врачей // Bull. Inter. Pediatr. Ass, 1989, N 2. - P. 165-215.

Ревматизм у детей и взрослых. /Под ред. Р.С.Иванова, И.М. Воронцова. Ленинград. 1985. - 68 с.

Ревматические болезни (руководство для врачей). /Под ред. В.А. Насоновой, Н.В, Бунчука. М.: Медицина, 1997. - 520 с.

Редди К.С. Стратегия первичной и вторичной профилактики ревматизма в Индии // Кл. мед. 1989. N 7. - 101-104 с.

Роль иммунных комплексов при заболеваниях // Докл. научной груп- пы ВОЗ. Серия техн. докл., N 606. Женева. 1978. - 63 с.

Ротта И. Перспективы новых подходов в диагностике инфекций, вызванных стрептококком группы А, и контроль за ревматической лихорадкой // Ревматология. 1986. N 3. С. 3-8.

Роуз Д., Блекборн Г., Гилсум Ф., Прикас Р. Эпидемические методы изучения сердечно-сосудистых заболеваний. Женева, !984.

Руководство по медицине. Пер. с англ. /Под ред. Р. Беркоу. В двух томах. М.: Мир, 1997.

Руссу В.Г. К характеристике ультраструктуры ревматической гранулемы: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Кишинев, 1973.

Саакян И.Р., Карапетян Т.Д., Шердукалова Л.Ф. Прогноз сердечной недостаточости по данным прижизненного изучения энергетической функции митохондрий у больных пороками сердца. // Кл. мед. 1990. N 4. С. 391-93.

Савицкий Н.Н. Биофизические основы кровообращения и клинические методы изучения гемодинамики. М.: Медицина, 1974. - 311 с.

Саложин К.В., Насонов Е.Л., Беленков Ю.Н. Роль эндотелиальной клетки в иммунопатологии // Тер.арх. 1992. N3. C. 150-157.

Самсонов М.Ю., Джузенова Б.С., Насонов Е.Л. и др. Уровень сывороточного неоптерина при острой ревматической лихорадке. // Тер. арх., 1992, N 5. С. 69-72.

Саркисов Д.С. Очерки истории общей патологии. М.: Медицина, 1988. - 336 с.

Сейсенбаев А.Ш., Балабанова Р.М., Барышников А.Ю. и др. Иммуноглобулиновая терапия ревматоидного артрита. // Ревматология. 1990 N1. С. 8-12.

Селье Г. На уровне целого организма. Пер с англ. М.: Наука, 1972. - 122 с.

Семенович Н.И., Сидоренко М.И., Борисенко А.П. и др. Трудности и ошибки при диагностике ревматизма // Проблемы диагностики и лечения ревматических заболеваний: Сб. науч. тр. М.: РГМУ, 1998. С. 36-42.

Сердюк А.М. Медико-биологическая оценка электромагнитных полей. // Врач. дело. 1980. N 10. С. 103-109.

Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань. М.,1981. - 312 с.

Сетракян С.А., Воловой В.Л., Курмаева Н.М. и др. Максимальное потребление кислорода и порог максимального метаболического ацидоза в оценке функциональных резервов системы транспорта кислорода у кардиохирургических больных // Кл. мед. 1990. N 5. - 40-42 с.

Сигидин Я.А.,Шварц Г.Я. и др. Лекарственная терапия воспалительного процесса. М.: 1988. - 240 с.

Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани. М.: Медицина, 1994. - 544 с.

Сидельникова С.М. Новая концепция реактивного артрита. // Кл. мед. 1994. N 2. С. 30-37.

Силич В.А., Фикс Л.И., Гладкова К.К. О связи между носительством гемолитических стрептококков и противострептококковым иммунитетом. // Бактерионосительство и хронические формы инфекционных болезней: Тез. Всесоюзн. научн. конф. М, 1975. С. 141-143 с.

Сиротинин Н.Н. Эволюция резистенции и реактивности организма. М.: Медицина, 1981. - 236 с.

Система иммунитета при заболеваниях внутренних органов. Под ред. И.М.Ганджи. Киев: Здоров` я, 1985. - 280 с.

Системные механизмы поведения. /Под ред. К.В.Судакова, М.Баича. М.: Медицина, 1990. - 240 с.

Скрининг в массовых профилактических осмотрах. Вилянский М.П., Кибрик Б.С., Чумаков А.А. и др. М.: Медицина, 1987. - 160 с.

Славин М.Б. Методы системного анализа в медицинских исследова- ниях. М.: Медицина, 1989. - 304 с.

Слуцкий Л.И. Биохимия нормальной и патологически измененной соединительной ткани. Л.: Медицина, 1969. - 375 с.

Соколов В.Ю. Антиинтерфероновая акивность микроорганизмов // Персистенция бактерий: Сб. науч. тр. /Под ред. О.В.Бухарина. Куйбышев, 1990. С. 83-87.

Сорока Н.Ф. Психологические особенности личности больных ревматоидным артритом. // Ревматология. 1991. N 3. С. 15-17

Сперанский А.И.,Насонова В.А., Рязанцева Т.А. и др. Сравнитльные исследования активности иммуноглобулина G и лечебных препаратов нормального иммноглобулина человека у больных системной красной волчанкой, ревматоидным артритом и у здоровых лиц // Ревматология. 1990. N 1. С. 22-24.

Стерлинг Дж. Вест. Секреты ревматологии. Пер. с англ. М.: Бином. С.-Пб: Невский диалект, 1999. - 768 с.

Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Клиническая иммунология и иммунопатология детского возраста. М.: Медицина, 1996. - 384 с.

Стражеско Н.Д. Избранные труды. Киев, 1957.

Стригин В.А., Терновой А.П. Неспецифические свойства препаратов иммуноглобулинов. М.: Медицина, 1979. - 96 с.

Струков А.И., Хмельницкий О.К. Петленко В.П. Морфологический эквивалент функций. М.: Медицина, 1993. - 203 с.

Струков А.И., Кауфман О.Я. Гранулематозное воспаление и гранулематозные болезни. М.: Медицина, 1989. - 184 с.

Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций: Руководство. /Под ред. Д.С. Саркисова. М.: Медицина, 1987. - 487 с.

Стулова М.А., Новиков Ю.И. Современное состояние вопроса о ревматической лихорадке и ревматических пороках сердца // Ревматология. 1989. N 4. С.3-7.

Судаков К.В. Медико-социальные проблемы психо-эмоционального стресса //Межд. мед. журн.Медикал Маркет.1995.(N 1)N 17. С. 5-8.

Судаков К.В. Функциональные системы организма в динамике патологических состояний // Кл. мед. 1997. N10. С. 4-11.

Тагиев К.А., Сологубова В.В. Клинические особенности и эволюция ревматизма у детей // Азербайдж. мед. журн. 1989. N 10. С. 73-76.

Тазина С.Я., Гуревич М.А. Современный инфекционный эндокардит (часть I).// Кл. мед. 1999. N 12. С. 19-24.

Таранова М.В.,Белокриницкя О.А., Козловская Л.В. и др. Маски подострого инфекционного эндокардита. // Тер. арх. 1999. N1. С.47-50.

Татарченко И.П. Инфекционный эндокардит: иммунные нарушения, дифференцированная терапия // Тер. арх. 1999. N 4. С. 44-46.

Телехин И.И., Камердина Л.А. Клинический анализ кожных реакций на стрептококковый и стафилококковый аллергены у больных ревматизмом с затяжным течением. // Тез. докл. обл. научно-практ. конф. Иваново, 1985. С. 32-34.

Теодори М.И. Затяжной септический эндокардит. М.: Медицина, 1965. - 284 с.

Терехова - Уварова Н.А. Аутоаллергические реакции миокарда. М., Медицина, 1982. - 168 с.

Терещенко С.Н. Демидова И.В., Левчук Н.Н. и др. Клинико-статистический анализ хронической сердечной недостаточности // Тер. арх. 1999. N 1. С. 42-46.

Топурия А.Ш. Иммуногенетические маркеры ревматизма: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Тбилиси, 1990. - 24 с.

Тотолян А.А., Бурова Л.А., Грабовская К.Б. Пути дальнейшего изучения патогнности стрептококка группы А. // Стрептококковая инфекция и ревматизм.: Сб. науч. тр. Саратов. 1982. С. 67.

Трумэн Д. Биохимия клеточной дифференцировки. Пер. с анг. М.: Мир, 1976. - 188 с.

Тюрин В.П. Инфекционный эндокардит с отрицательной гемокульту- рой: диагностика и лечение // Кл. мед. 1997. N 7. С. 68-71.

Уварова Т.М. Клиническое значение аутоиммунных реакций на миофибриллярные белки миокарда у больных ревматизмом с минимальной активностью процесса на санаторно-курортном этапе лечения: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Волгоград, 1986. - 17 с.

Уманский М.А., Пинчук Л.Б., Пинчук В.Г. Синдром эндогенной интоксикации. Киев: Наукова думка, 1979. - 204 с.

Учитель И.Я. Макрофаги в иммунитете. М.: Медицина.1978.- 200 с.

Фатенков В.Н. Открытое сердце. Избран. труды. Самара: ГУП Самарабланкиздат, 1997. - 119 с.

Федоткина Л.К, Лабунский Д.А., Матвеева Л.Н. Клинико-иммуноло-гическая диагностика рецидивирующего ревматического кардита // Патология миокарда и аритмии сердца; Межвуз. сб. науч. тр. / Мордов. гос. ун-т им. Н.П. Огарева. Саранск, 1989. С. 89-94.

Федотов А.Ф., Ганджа И.М., Сахарчук В.М. Использование игловых биопсий в диагностике коллагеновых заболеваний // Врач. дело. 1978.N 2. - 93-98 с.

Федчук Л.К. Клиническая характеристика больных ревматизмом в среднем и пожилом возрасте. Врач. дело. 1979. N 5. С. 7-8.

Физиологически активные пептиды: Справочное руководство/ Составитель О.А.Гомазков М., ИПГМ, 1995. - 144 с.

Физиология и патофизиология сердца. Пер. с анг./Под ред.Н. Спи- рилакиса. В двух томах. М.Ж Медицина, 1988.

Флетчер Р., Флетчер с., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. Пер. с анг. М.: Медиа Сфера, 1998. - 352 с.

Фоломеева О.М.Ю Амирджанова В.Н., Якушева Е.О. и др. Динамика показателей заболеваемости и болезненноси по ревматическим заболеваниям в России и ее регионах // Рос. ревматол. 1998. N 5. С.7-13.

Фоломеева О.М., Амирджанова В.Н., Якушева Е.О. и др. Инвалидность населения России, обусловленная ревматическими заболеваниями // Рос. ревматол., 1999. N 3. С. 70-79.

Фомичева С.В. Клинико-иммунологические параллели при ревматических и неревматических поражениях мышцы сердца: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ярославль,1988. - 18 с.

Фрейдлин И.С.Система мононуклеарных фагоцитов. М.: Медицина, 1984. - 272 с.

Фрейдлин И.С., Колесова О.Е. Представление об аутокринной регуляции системы мононуклеарных фагоцитов как основа иммунорегуляции и иммунокоррекции // Методологические аспекты современной иммунологии.: Сб. науч. тр. / Новосибирск. 1991. С. 109-117.

Френкель Д.М., Коваленко Н.И. К оценке экономической эффективности диспансеризации больных ревматическими заболеваниями// Клиническая иммунология ревматических болезней: (Иммунодиагностика и иммунотерапия): Тр. сотр. каф. внутр. болезней N 2 КГМИ / 1988. С. 89-94.

Фултон А. Цитоскелет. Архитектура и хореография клетки. Пер. с анг. М.: Мир, 1987. - 120 с.

Функциональные системы организма /Под ред. К.В. Судакова. М.: Медицина, 1987. - 432 с.

Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения // Кл. мед. 1996. N 8. С. 7-12.

Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммунодиагностика и иммунотерапия нарушений иммунной системы // Межд. мед. журн. Медикал Маркет. 1997. N 9 (2). С. 5-13.

Хахалин Л.Н., Абазова Ф.И. Принципы патогенетической противогерпетической химиотерапии острых и рецидивирующих герпесвирусных инфекций // Тер. арх. 1995. N 1. С. 55-59.

Хахалин Л.Н. Успехи и проблемы современной терапии герпесвирусных инфекций // Тер. арх. 1997. N 11. С. 81-86.

Хехт Х. Введение в экспериментальные основы современной патологии сердечной мышцы. Пер. с нем. М.: Медицина, 1975. - 503 с.

Холмогорова Г.Т., Ермолина Л.М. Длительные наблюдения за уровнем иммуноглобулинов у больных ревматизмом в активной и неактивной фазах ревматизма. // Тез. ХХVIII Всесоюзного съезда терапевтов. Часть I. М., 1981. С. 531-534.

Хохлов А.Л., Мордвинцева Э.В., Бойченко Е.В. Церебральная патология в неактивной фазе ревматизма // Тер. арх. 1998. N 5. С. 64-67.

Хронобиология и хрономедицина /Под ред. Ф.И. Комарова. М.: Медицина, 1989. - 400 с.

Хутиев Т.В., Антомонов Ю.Г., Котова А.Б., Пустовойт О.Г. Управление физическим состоянием организма. Тренирующая терапия. М.: Медицина, 1991. - 256 с.

Шамарин П.И. О латентности и активности ревматизма // Тер. арх. 1964. Том ХХХVI, вып. 9. С. 3-7.

Шарыгин С.Л., Сапожникова В.С. Внутривенное применение препаратов иммуноглобулина в клинической практике // Кл. мед. 1991. N 7. С. 20-23.

Шварцман Я.С., Хазенсон Л.Б. Местный иммунитет. Л.: Медицина.,1978. - 224 с.

Шевченко В.В., Бесшапочный С.Б., Цебржинский О.И. и др. Перекисное окисление липидов у больных хроническим декомпенсированным тонзиллитом с сопряженным ревматизмом. // Журн. ушных, носовых и горловых болезней. 1993. N 5. С. 45-49.

Шереметьева Г.Ф., Фишкова и др. Септический эндокардит по результатам биопсий удаленных клапанов. // Септический эндокардит в хирургии пороков сердца.: Тез. Республ. научно-практич конф. Новосибирск, 1988. С. 46-47.

Шилкина Н.П.Поражение легких при ревматических заболеваниях (По материалам I Всесоюзного конгресса по болезням органов дыхания. Киев, 1990г.) // Ревматология. 1991. N 3. С. 47-48.

Шилкина Н.П. Сосудистые поражения при ревматических заболеваниях // Тер. арх. 1992. N 5. С. 116-118.

Шлант Р.К., Александер Р.В. Клиническая кардиология. Пер. с анг. С.-Пб.: Изд-во Бином- Невский Проспект. 1998. - 576 с.

Шмальгаузен И.И. Проблемы адаптации человека. // Вестн. АМН СССР. 1975. N 10. С. 5-16.

Шмальгаузен И.И. Проблемы дарвинизма. Л.: Наука, 1969. - 493 с.

Шостак Н.А., Позднякова Н.Н. Ошибки диагностики ревматизма.// Актуальн вопросы здравоохранения.: Тез. науч.-практ. конф. Владивосток, 1988. С. 20-22.

Шостак Н.А. Сочетанные формы ревматизма и ревматоидного артрита - попытка нозологической трактовки // Тер.арх. 1997. N 5. С. 36-40.

Шостак Н.А.Ю Тимофеев В.Т. Диагностическое значение выявления В-клеточного маркера Д8/17 при ревматической лихорадке. // Проблемы диагностики и лечения ревматических заболеваний.: Сб. науч. тр. М.: РГМУ, 1998. С. 202-208.

Шох Б.П. Профилактика ревматизма (методические рекомендации). М.,1997. C. 30.

Шрамек Я. Факторы риска при ревматической лихорадке // Клин. мед.1989. N 7. С. 105-107.

Штаус И.Э., Соболева М.К., Скоблякова М.Е. Современные особенности ревмокардита у детей // Вестн. аритмологии. 2000. N 18. С. 131-132.

Штрбанова С. Кто мы ? Книга о жизни, клетках и ученых. Пер. с чеш. М.: Прогресс. 1984. - 143 с.

Шубич М.Г., Нагоев Б.С. Щелочная фосфатаза лейкоцитов в норме и патологии. М.: Медицина. 1980. - 244 с.

Чазов Е.И. Физиология защиты. На грани здоровья и болезни // Тер. арх. 1996. N 9. C. 7-9.

Чалая Л.Ф., Дорофеева Г.Д. Иммунологическая гетерогенность ревматизма у детей как основа формирования приобретенных пороков сердца. // Тез. докл. IV Всесоюзного съезда ревматологов. Минск. 1991. - 125 с.

Черкасов В.Л., Анохина Г.И., Шихман А.Р. Клиническое значение определения дискретных антигенов стрептококка группы А и антител к ним в крови у больных рожей. // Кл. мед. 1995. N 4. С. 97-99.

Черкасов И.Ю., Мажаров А.М. Этиология и патогенез митрального рестеноза // Ревматология. 1990. N 4. С. 50-54.

Черкасский Б.Л. Системный подход в эпидемиологии. М.: Медицина, 1988. - 288 с.

Чернух А.М. Воспаление. М.: Медицина, 1979. - 448 с.

Черняков Л.В., Войков А.К. и др. Влияние ультрафиолетового облучения крови на морфологическое состояние эритроцитов. // Тер. арх. 1989. N 9. С. 118-119.

Чечулин Ю.С. Поврежденное сердце. М., Медицина. 1975. - 279 с.

Чипигина Н. С. Проинфекционное действие глюкокортикостероидов при лечении ревматизма и инфекционного эндокардита: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ярославль, 1990. - 22 с.

Цукерман Г.И. Многоклапанные ревматические пороки сердца. М.: Медицина, 1969. - 260 с.

Эйген М., Винклер Р. Игра жизни. Пер. с нем. М., 1979. - 93 с.

Яворовская В.Е.,Саратников А.С., Благерман С.К. и др. Ревматизм. Вопросы этиологии и фармакотерапии. Томск, 1982.

Ягупова Р.С. Клинико-биохимические сопоставления при различных вариантах ревматизма: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ярославль, 1988. - 29 с.

Яковлев Н.Н. Живое и среда. Л.: Наука, 1986. - 175 с.

Якушин С.С., Филоненко С.П., Косов И.Н. Инфекционный эндокардит: эволюция болезни или улучшение диагностики? // Тер.арх. 1996. N5. C. 33-35.

Ярыгин Н.Е., Козлов Г.С., Нуштаева Н.Н. Эволюция ревматизма за последнее десятилетие. // Тез. III Всесоюзного съезда ревматологов. 1985. С. 86-89.

Ясиновский М.А., Ганджа И.М., Лернер И.П. Поражение легких при ревматизме и некоторых аллергических заболеваниях. Киев: Здоров`я. 1969. - 168 с.D., Shaw S. Leukocyte-endothelial interaction and regulation of leukocyte migration. Lancet. 1994. Vol. 343. P. 831-836.B., Agarwal R. Previntion of rheumatic fever and rheumatic heart diseas in India. J. Ass. Physen. India. 1983. Vol. 31. P. 95-97.M.C., Martinez-Lavin M., Reyes P.A. Acuta rheumatic fever. Rheum. Dis. Clin. North. Am. 1993 May; 19(2). P.333-50.A., D"Agostino M., Bergonzi F. Corea rheumatica: una patologia ancora attuale? Minerva-Pediatr. 1994.Apr.Vol.46(4).P.143-6.P. Endocardites infectiouses. Etiologie, physiopatologie, diagnostic, traitement. Rev. Prat. (Paris). 1989. Vol. 39. N 29. P. 2629-2636.A., Bolger A., Taubert K. et al. Diagnosis and management of infectiv endocarditis and its complications. Circulation. 1998. Vol. 98. P. 2936-2948.X., Del-Campo E., Gusman B., Bisno A.L. Discontinuing rheumatic fever prophylaxis in selected adolescents and young adults. A prospective stady (see comments). Ann. Intern. Med. 1993. Mar.15. Vol. 118(6). P.401-6.E., Gerard R. Prevalence hospitaliere des cardiopathies rheumatismales et du rheumatisme articulaire aigu comparee en France et en Afrique. Arch. Mal. Coer. Vaiss. 1933 Mar. Vol.86 (3). P. 291-5.L.I. Bricker J.T. Acquired heart disease in children. Curr. Opin. Cardiol. 1994. Jan. Vol. 9(1). P. 121-9.Y., Goseph A., Weinhouse E. Rewiew of 222 cases of acuta rheumatic fever in southerm Israel (1974-1983). Pediat. Cardiol. 1986. Vol.7. P. 199-201.A.L. Acuta Rheumatic Fever: forgotten but not cone. N. Engl. J. Med. 1987. Vol. 316(8). P. 476-478.E. Rheumatis fever : the way it was. Circulacion. 1987. Vol. 76. P. 1190-1195.R., Carabello B., De Leon A. et al. ACC/AHA guidelenes for the management of patients with valvular heart disiase : a report of the American College of Cardiology American Heart Association Task Force on Hractice Guidelines (Commitetmon Management of Patients With Val-vular Heart Disease). J.Amer. Coll. Cardiol., 1998, Vol.32. P.1486 -1588.E. (ed) Heart disease. W.B. Saunders. 1997.P. Plasmids. Freeman a. Comp., Oxford, 1979. - 197 p.R.R. Mechanisms of bacterial virulence. Ann. Rev. Microbiol. 1985. Vol. 39. p. 21-50.D.J. Dehoratius R.J. Acuta rheumatic fever. Cardiovasc. Clin.1993.Vol.23. P. 3-23.F., Dimmeler S., Neugebauer E. et al. DMW: Dtsch. med. Wochenschr. 1996. 121, H 8., S. 248-252.J. Interferon and nonviral patogens. New Yorc; Basel: Marcel Dekker Inc., Immunology Seres; 1988. V. 42. 317 p.K. Are suflammatory parameters true indicators of disease activity ?. A contribution towards understanding disease activity and progression in rheumatoid arthritis. Enlar. Bull. 1986. 15. 2. P. 54-58.L., Reey V., Rhoads G. Occurence and prevention of rheumatic fever amongethnic groups of Hawaii. Amer. J. Dis. Child. 1984. Vol. 138. P. 476-478.S. Transposable genetic elements and plasmid evolution. Nature. 1976. Vol.263. P.731-738.G.,Tanna A., Efstratiou A., Gaworzewska E.T. The serotypes of streptococcus pyogenes present in Britain during 1980-1990 and their association with disease. J. Med. Microbiol. 1993 Sep.Vol. 39 (3). P.165-78.B.J., Burt T., Kaplan E.L. Penicillin concentrations after increased doses of benzathine penicillin G for prevention of secondary rheumatic fever . Antimicrob. Agents. Chemother. 1994 May; 38(5): 1203-4.R.I. Rheumatic fever in Latin America, present condition and perspective. Ilar Congress of Rheumatology, 17-th : Abstracts. Rio de Janeiro. 1989. P. 161.A.S., Bisno A.L., Chng K.J., Durack D.T. et al. Профилактика ревматизма. Заявление Комиссии по вопросам ревматизма, эндокардита и болезни Кавасаки Совета сердечно-сосудистых заболеваний лиц молодого возраста при Американской Ассоциации болезней сердца. Сirculation,1989. N 4. P. 1082-1086.J.A.,Korgenski E.K., Munson A.C. et al. Optical immunoassay for streptococcal pharingitis: evalution of accuracy with routine and mucoid strains associated with acute rheumatic fever outbreak in the intermountain area of the United States. J. Clin. Microbiol. 1994 Feb; 32 (2):531-2.E.D., Mohanlal D., Pettifor J.M. Rheumatic fever profilaxis in South Africa is bicillin 1,2 million units every 4 weeks appro-priate? S. Afr. Med. J. 1994 Aug; 84 (8 Pt 1): 477-81.C. Beta haemolytic streptococci and reactive arthritis in adults. Ann. Rheum. Dis. 1993 May; 19(2): 333-50. L.Boros, Maurico A. Lande, Lee Carric, Jr. The Artificial granuloma. Clin. Immunol.and Immunopathol. 1981, Vol. 18. P. 276-286.N., Cokan S., Lewis A. et al. Gamma-globulin treatment of acuta myocarditis in pediatric population. Circulacion. 1994. Vol. 89. P. 252.D. Infectiv endocarditis: new concept in therapy. Antibacter. chronicles. 1997. Vol. 5, P. 1-4.Nolan D.,Gooi H.C. Currtnt rheumatological uses of intravenous immunoglobulin (editorial). Br. J. Rheumatol. 1994 Nov; 33(11): 1002-6.B.D., Scacco-Neumann A., Pisanelli A.S., Benchot R. Acuta rheumatic fever revisited. J. Pediatr. Nurs. 1993 Jun; 8(3):167-76.S.R., Trevani A.S., Schatner M. et al. Activation of human and monocytes induced by immune complexes prepared with cationezed antibodies or antigens. Clin. Immunolog. Immunopathol. 1993. Vol. 69. P. 9-15.A., Zabriskie J.B. Rheumatic fever : new insaights an old disease. Bull. Rheum. Dis. 1993 Nov. Vol. 42(7). P. 5-7.M.F., Kisch W.J., Mojcic C.F. et al. Role of endogenous retroviruses in autoimmune diseases. Tohoku. J. Exp. Med. 1994 May. 173 (1): 105-14.W.D., Milstein J.M., Sherry D.D. Stroke and mixed connective tissue disease. J. Child. Neurol. 1993. Vol.8. P. 256-259.A Streptococcus: a re-emergent pathogen. Infectious Diseases and Immunization Committee. Canadian Paediatric Society. Can. Med. Assoc. J. 1993 Jun 1; 148(11): 1909-16.A., Dhawan A., Iyengar S.D. et al. Epidemiology of rheumatic fever and rheumatic heart disease in a rural communitu in northen India. Bull. World. Heath. Organ. 1993. 71(1). P. 59-66.H. Rheumatology. MTR Press Limited. 1983.P., Bird H., Wright V. Rheumatology. Spinger Verlag Berlin Heidelberg. 1989.A. Postinfections myocarditis BMJ., 1992. Vol. 304. P. 1676-1782.B., Beguinot J., Rabad C. et al. The Duke criteria for diagnosing infectiv endocarditis are specific: analysis of 100 patients with acuta fever or fever of unknown orign. Clin. Infect. Dis. 1986. Vol. 23. N2. P.298-302.R.L., Kottegoda S Should we continua to use benzatine penicillin for rheumatic fever prophylaxis? (see comments). Ceylon. Med. J. 1993 Dec; 38(4):171-3.R.M., Magnus J.K. Giktfeber - finnes det i Norge i dag? Tibaskr. Nor. Laegeforen. 1994 Oct. 10; 114(24): 2854-6.criteria (revised) for Guidance in the diagnosis of rheumatic fever. Circulation. 1984 Vol. 204A-208A.E.L., T. Duckett. Jones Memorial Lecture. Global assesment of rheumatic fever and rheumatic heart disease at the close of the century. Influences and dynamics of populations and pathogens: a failure to realze prevention? (published erratum appears in Circulation 1994 Mar; 89(3): A98). Circulation. 1993 Oct; 88($ Pt 1) : 1964-72.E.Z., Marcowitz M. The fall and rise of rheumatic fever in the United States: a commentary Int. J. Cardiol. 1988. Vol. 21. P.3- 10.J.A. Cheges in the structure of erythrocytes of patients suffering with rheumatism are an important factor in desturbens of blood reology. 17-ый Международный региональный симпозиум по реологии. Саратов. 1994, с. 163.Kay"s-Kabangu S., Dupuis E. Le rheumatisme articulaire aigu toujours vivace en Martinqiue. Etude epidemiologque et clinique de 34 cas observes pendant la periode 1987-1991. Pediatrie. 1993; 48(11): 823-7.D. Infective endocarditis. In: Harrisson"s principles of internal med., ed K.J. Isselbacher 15th ed., Mc Graw-hill. Inc., 1998, P. 785-791.S.J., Cha S.H., Kim E.C., Kaplan E.L. Serotypes of Streptococcus pyogenes isolated from healthy school children in Kangwon-do. J.Korean. Med. Sci. 1994 Feb; 9(1):52-6.C., Abelman W. Monoclonal antibody therapy for provention of coxsackie myocarditis in mice. Circulation. 1989. Vol. 79. P. 1300-1305.M.B., Lotufo S.H., File j., et al. Rheumatic fever-clinical exeperience of 163 brasilian children. ILAR Congress of Rheumatology, 17-th: Abstracts. Rio de Janeiro. 1989. P. 81.U. Das Panorama des rheumatischen Formenkreises.Versicher- ungsmedizin. 1994 Dec; 46(6): 212-5.A., Baerwald C. Pathogenesse rheumatischer Erkrankungen. Rolle von infektionen. Internist-Berl. 1993 Sep: 34(9): 806-16.V., Anand I.S., Ganguly N.K. Action of oxygenn free radical scavengers and inhibitors on the chemluminescence of monocytes and neutrophils in rheumatic fever. Cardioscience. 1993 Sep: 4(3): 171-5.B., Karpinska M., et al. Aktiwnosc goraczki reumatycznej wokresach miedzy ostrymi rzutami. Pol. Tyg. lek. 1970. 25, 15, P. 535-537.D.K., Espinoza L.R. Immunologic aspects of cardiovascular disease. J. Amer. Med. Ass. 1987. Vol. 258. N20. P. 2974-2982.H.C., Wu M.H., Wang J.K., et al. Long-term outcome of patients with rheumaticfever receiving benzathine penicillin G prophylaxis every three weeks versus every four weeks. J. Pediatr. 1994 Nov; 125(5 PT 1): 812-6.M. Prophylaxis for rheumatic fever using benzathin penicillin (letter: comment on: J.Pediatr.1992 Oct;121(4):569-72), J. Pediatr. 1993 Oct; 123(4): 667.D.R., Voss L. K., et al.Acute rheumaticc fever in Auckland, New Zealand: spectrum of associated groupA streptococci different from expected. Pediatr. Infect. Dis. J. 1994 Apr; 13(4): 264-9.K., Mohan C., et al. Enhancement of IL-1, IL-2 prodaction and IL-2 receptor generation in patient with acuta rheumatic fever and active rheumatic heart disease; a prospectiv study. Clin. Exp. Immunol. 1993 Mar; 91(3):429-36.S.J. Parvovirus B19 infection. Rheum. Dis. North. Am. 1993 May; 19(2): 457-75.G., Streatfield R.W.,et al. Rheumatic fever and chronic rheumatic heart disease in Yarrabah aborigina community, north Queensaland. Establishment of prophylactic program (see comments) Med. J. Aust. 1993 Mar 1; 158(5): 316-8A. The incidence of acuta rheumatic fever in suburben area of Los Angeles: a 10-year stady. West. J. Med. 1986. Vol. 144. P. 179-185.K., OConnell S. Inflammatory heart disease. Ann. Rev. Med. 1994, Vol. 45. P. 481.V.G. Structura zarodyshevykh tsentrov timusa. Morfologiia. 1993 Jul-Aug; 105(7-8): 85-90.R.M. Rheumatisches fieber in den 1980 er Jahren. EULAR Bull. 1990 Vol.19. N1. P.5-12.S., Currie B., et al. Towards a vaccinae for rheumatic fever: identification of a conserved target epitope on M protein of group A streptococci. Lancet. 1994 Sep3; 344(8923): 639-42.D. Extrachromasal elements as possible agents of adaptation and development. Bact. Rev. Cytol.,1976. Vol. 40. P. 552-590.Fever and Rheumatic Heart Disease (WHO Tech. Rep. Ser. N 764). - Geneva, 1988.S.P. Rheumatic fever: atypical presentation in an adult. J. R. Army. Med. Corp. 1993 Oct; 139(3) : 132-4.M.S., Luscombe D.K. Health - related quality of life: a rewiew. J. Drug. Dev. 1992. Vol. 5 N 3. P. 137-153. See D. Viral myocarditis. Rev. Infect. Dis., 1991, Vol. 13. P. 951.J.A. Mechanisms of DNA reorganization in bacteria. Int. Rev. Cytol., 1985, Vol.93. P.25-56.B. Quality of life pharmacoeconomics in clinical trials. 2 - nd Ed. Philadelphia, 1996.G.H. The global impact of penicillin: then and now. Mt. Sinai. J. Med. 1993 Mar; 60(2): 112-9.G.H. Variation in group A streptococci and the prevalence of rheumatic fever: a half - century vigil (editorial; comment). Ann. Intern. Med. 1993 Mar 15; 118(6): 401-6.J.M., Koskimies S. Et al. Various rheumatic syndromes in adult patients associated with high antistreptolisin-O titres and their differential diagnosis with rheumatic fever. Ann. Rheum. Dis. 1993 Jul; 52(7): 527-30.Rood, De Vries R. Clinics in immunology and allergy. Philadelphia: Saunders, 1984. Vol. 4. P.3.L., Wiedmier S., Orsmond G. et al. Resurgence of acuta rheumatic fever in the intermountain area of the United States. New Engl. J. Med. 1987. Vol. 3166. P. 421-427.Reyn C. Infectiv endocarditis. Ann. Inter. Med. 1981. Vol. 94. P. 505-518.Kuyl A., Zwinderman A.H., Westedt M.L. et al. Factor associated with the development of vasculitis in rheumatoid arthtritis: results of a case-control study. Ann. Rheum. Dis. 1996. Vol. 55. P. 90-192.D., Pilipovic N., Radac-Petrovic M. Incidence and clinical patern of rheumatic fever in Serbia. ILAR Congress of Rheumatology, 17-th: Abstracts. Rio de Janeiro. 1989. P.132.Ohnishi R., Aelion J., et al. Characterization of unique human TCR V beta spetificities ror a famyly of streptococcal superantigens represented by rheumatogenic serotypes of M protein. J. Immunol. 1994 Feb 15; 152(4): 2066-73.M.H., Zvaifler N.J. Vasculitis in connectiv tissue diseaes. Clin. Rheum. Dis. 1980. Vol.6. P. 351-372.R. Ir. Acuta rheumatic fever. In: Rheumatology. Ed: Klippel J.H., Dieppe P.D. Mosby. 1994.F., Michaud K. The clinical and research significance of eritrocyte sedimentation rate (see comments). J. Rheumatol. 1994. Jul; 21(7): 1227-37.S.R.,Kassem A.S.,Haghes J.J. Coxsackie virus infections in rheumatic fever. Indian. J. Pediatr. 1993 Mar-Apr; 60(2): 289-98.

Научное издание

Яков Александрович Кац

Эволюция ревматизма

Лицензия ЛР № 020399 от 09.02.1998

Госкомитета по печати РФ

Подписано к печати 5.03. 2002… Печать офсетная Бумага офсетная.

Усл. печ. л. 11,0 Тираж… Заказ…..

Саратовский государственный медицинский университет. 410026, Саратов,

ул. Большая Казачья, 112.

Типография СГМУ