Роль медиаторов клеточного и гуморального иммунитета в патогенезе заболеваний органов дыхания (аналитический обзор)

Роль медиаторов клеточного и гуморального иммунитета в патогенезе заболеваний органов дыхания (аналитический обзор)

ГУ «РНПЦ пульмонологии и фтизиатрии», г. Минск

Роль медиаторов клеточного и гуморального иммунитета в патогенезе заболеваний органов дыхания (аналитический обзор)

Лицкевич Л.В., Скрягина Е.М., Скрягин А.Е., Н.С.Шпаковская, А.Г.Коваленко, З.И.Рогова, Харевич О.Н., Лаптева И.М.

Воспаление является реакцией слизистой оболочки и всего организма в целом, которая возникает в результате воздействия какого-либо раздражителя на слизистую оболочку и направлена на ограничение патологического процесса и элиминацию возбудителя. Наряду с местными проявлениями воспаление часто сопровождается системными изменениями, выраженность и исход которых определяется интенсивностью и распространенностью патологического процесса [1]. Все известные медиаторы воспаления по происхождению делятся на гуморальные (образующиеся в жидких средах - плазме крови и тканевой жидкости) и клеточные. К первым относятся производные комплемента, кинины и факторы свертывающей системы крови, ко второй - вазоактивные амины, производные арахидоновой кислоты (эйкозаноиды), лизосомальные факторы, цитокины (монокины), лимфокины, активные метаболиты кислорода, нейропептиды. Общеизвестно, что медиаторы воспаления - гистамин, простагландины, лейкотриены, цитокины и фактор активации тромбоцитов - активируют клетки, играющие большую роль в иммунном ответе: тучные клетки, базофилы, макрофаги, нейтрофилы, Т-лимфоциты, эозинофилы [2]. Значительная роль в защите организма от повреждающего агента принадлежит лимфоцитам, которые делятся на В-, Т-лимфоциты и нулевые клетки. Т-лимфоциты составляют 70-80% от общего числа лимфоцитов крови, В-лимфоциты - 10-15%, остальные лимфоциты называются нулевыми клетками. Главное предназначение лимфоцитов - распознавание антигенов. В-лимфоциты способны вырабатывать антитела к различным антигенам и являются основными эффекторами гуморального иммунитета. От других клеток их можно отличить по наличию иммуноглобулинов на клеточной мембране. Т-лимфоциты участвуют в реакциях клеточного иммунитета, в том числе аллергических реакциях замедленного типа, реакции отторжения трансплантата и обеспечивают противоопухолевый иммунитет. Популяция Т-лимфоцитов делится на две субпопуляции: лимфоциты CD4 - Т-хелперы, лимфоциты CD8 - цитотоксические Т-лимфоциты или Т-супрессоры [3].

Иммунный ответ играет важную роль в патофизиологии многочисленных заболеваний, включая астму, аутоиммунные заболевания и рак. Применение биомаркеров иммунотоксичности в эпидемиологии исследований и клинических испытаний на человеке может улучшить понимание механизмов, лежащих в основе связи между воздействием окружающей среды и развития иммунных заболеваний. Иммунологические биомаркеры в настоящее время используются в исследованиях состояния окружающей среды, включают в себя обнаружение ключевых компонентов врожденного и адаптивного иммунитета (например, иммуноглобулина и клеточных подмножеств), а также функциональные реакции и активации ключевых иммунных клеток. Использование проточной цитофлюориметрии и высокотехнологичных методов обнаружения цитокинов может дополнительно обеспечивать количественный анализ иммунных эффектов. В связи с развитием иммунного ответа при многих заболеваниях органов дыхания, необходима комплексная оценка компонентов иммунного ответа. В данном обзоре обсуждаются перспективы выявления иммунологических биомаркеров для использования в научных исследованиях, касающихся воспалительных заболеваний органов дыхания [55].

Актуальность изучения роли медиаторов клеточного и гуморального иммунитета в патогенезе бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, идеопатического фиброзирующего альвеолита, рака и других воспалительных заболеваний органов дыхания высока.

Наличие хронического персистирующего воспаления в дыхательных путях является основной патогенетической характеристикой пациентов, страдающих бронхиальной астмой [4]. В развитии и поддержании хронического воспаления важнейшую роль играют иммунологические механизмы, которые опосредованы различными клетками и клеточными элементами. К особенностям воспаления при астме относятся активация тучных клеток, увеличение количества активированных эозинофилов, T-лимфоцитов-естественных киллеров, экспрессирующих инвариантный рецептор Т-клеток, и Т-хелперов 2-го типа (Th2), высвобождающих медиаторы, участвующие в развитии симптомов заболевания (хемокины, цистеиниловые лейкотриены, цитокины [5, 6, 7].

Лимфоциты играют центральную роль в развитии иммунологических процессов при астме [8, 9]. Различают две основные субпопуляции Т-лимфоцитов - хелперы/индукторы (Т-хелперы, CD4+) и супрессоры/цитотоксические лимфоциты (Т-киллеры, CD8+) [10]. Решающую роль в патогенезе астмы играют именно CD4+ Т-клетки [11]. В ответ на антигенные стимулы CD4+ Т-лимфоциты дифференцируются в эффекторные клетки - Th1 (Т-хелперы 1 типа) и Th2 (Т-хелперы 2 типа), которые отличаются по функциональным свойствам [8]. Th1- лимфоциты распознают антигены, представляемые макрофагами, и продуцируют ИФН-гамма и ИЛ-2, обеспечивая реакции клеточного иммунитета против вирусов и внутривлеточных бактерий. Th2-лимфоциты распознают антиген на поверхности B-лимфоцитов и синтезируют ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13, что обеспечивает иммунитет против обычных бактерий и их токсинов. Цитокины, продуцируемые Th2-лимфоцитами, играют важную роль в развитии аллергических процессов и астмы [10]. После активации Тh2-лимфоцитами B-лимфоциты секретируют антитела, особенно IgE, и способствуют образованию ИЛ-5, который стимулирует созревание эозинофилов [10, 11, 12].

В последнее десятилетие центральная роль в патогенезе астмы отводится Th1/Th2 парадигме, которая предполагает дисрегуляцию иммунного ответа со смещением дифференцировки лимфоцицитов в сторону Th2 пути [13, 14]. Однако, патогенез тяжелой астмы имеет некоторые отличия от механизмов развития более легких форм заболевания [15]. Показано, что при тяжелой астме меняется регуляция продукции Th1/Th2 цитокинов в сравнении с нетяжелой астмой, имеются данные об участии цитокинов, продуцируемых Th17-лимфоцитами [16 ,17, 18, 19].

Установлено, что функционирование Th2-клеток находится под влиянием особых T-регуляторных клеток (Treg), которые обеспечивают иммунологическую толерантность и предупреждают образование эффекторных Т-лимфоцитов [20, 21]. В патогенезе астмы участвуют также и CD8+ лимфоциты, которые оказывают супрессивное влияние на Th2-клетки, которое зависит от продукции ИФН-гамма [19,20,21]. В то же время, показано, что CD8+ лимфоциты способны также одновременно участвовать и в поддержании аллергического воспаления в дыхательных путях, способствуя хронизации процесса [25].

Получены также данные о продукции естественными киллерами цитокинов, специфичных для Th2-лимфоцитов (ИЛ-4, ИЛ-13), что свидетельствует об их участии в регуляции воспалительного процесса в бронхах при астме [26].

Морфологические изменения в паренхиме легких при идиопатическом фиброзирующем альвеолите по мнению М. М. Ильковича, Л. Н. Новиковой, 1998 [27] можно представить в виде трех взаимосвязанных стадий (фаз): интерстициального (в меньшей степени альвеолярного) отека, интерстициального воспаления (альвеолита) и интерстициального фиброза, причем центральное место принадлежит альвеолиту. Наиболее выраженные патоморфологические изменения выявляются в периферических (субплевральных) отделах легких. Лимфоциты принимают участие в патогенезе следующим образом: развивается дисбаланс в соотношении Т-хелперов и Т-супрессоров с отчетливым снижением активности последних. В результате активируются Т-лимфоциты-хелперы и В-лимфоциты и, следовательно, создаются благоприятные условия для продукции аутоантител и развития аутоиммунных реакций; значительно активируются цитотоксические Т-лимфоциты; они образуются из покоящихся Т -клеток-предшественников под действием интерлейкина-2, вырабатываемого Т-хелперами, и дифференцировочного фактора Т-клеток. Активированные цитотоксические Т-лимфоциты непосредственно взаимодействуют с аутоантигенами в интерстициальной ткани, поддерживают воспалительный процесс и стимулируют развитие фиброза. Продуцируемый Т-лимфоцитами гамма-интерферон активирует также макрофаги; усиливается роль лимфоцитов в развитии фиброза легких. В норме лимфоциты выделяют мигрирующий ингибиторный фактор, тормозящий синтез коллагена на 30-40%. При ИФА продукция этого фактора значительно снижается или прекращается полностью. Наряду с этим лимфоциты вырабатывают большое количество лимфокинов, которые способствуют пролиферации фибробластов и активируют способность альвеолярных макрофагов синтезировать коллаген.

Нарушения в тромбоцитарном и плазменном звеньях гемостаза могут быть обнаружены на ранней стадии фиброзирующего альвеолита, активность воспалительного процесса которого отражают стабильные маркеры тромбофилии (ТАТ и TF-4). в FA и могут быть использованы в качестве чувствительных диагностических тестов для обнаружения легочной гипертензии [59, 60].

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - одна из важнейших причин нарушения здоровья и смертности во всем мире [28, 29, 30] Особенностью «респираторной» составляющей ХОБЛ является неуклонное прогрессирование хронического воспаления и частично обратимой обструкции дыхательных путей. В связи с этим, большое внимание исследователей направлено на дальнейшее изучение механизмов патогенеза ХОБЛ [31]. Известно, что в прогрессировании хронического воспаления при ХОБЛ участвуют различные клетки иммунной системы -нейтрофилы, моноциты и альвеолярные макрофаги, Т-лимфоциты, продуцирующие многочисленные медиаторы воспаления (цитокины, хемокины, факторы роста, протеазы, свободные радикалы, кислорода и др.) [32-36]. Некоторые исследователи предлагают рассматривать воспалительную реакцию бронхолегочной ткани у пациентов с ХОБЛ как «специфический иммунитет к сигаретам», другие выдвинули концепцию «аугоиммунности» хронического воспаления при данной патологии [37-39]. Течение и прогноз ХОБЛ в значительной степени определяются- состоянием иммунной системы и отдельных ее факторов [40]. Согласно современным данным, знания о функционировании иммунной системы в целом и состоянии компонентов иммунитета фрагментарны, что требует дальнейшего уточнения. Очевидна необходимость более глубокого иммунологического обследования лиц, страдающих ХОБЛ с наличием факторов риска с использованием современных методов клинической, иммунологии [30, 40, 41, 43, 44]. Методы изучения рецепторного аппарата иммунокомпетентных клеток и провосналительных цитокинов на разных этапах развития патологического процесса позволят получить важную информацию о механизмах иммунного воспаления при ХОБЛ и учитывать их при выборе средств терапии.

Уровни различных сывороточных цитокинов могут быть суррогатными биомаркерами для развития воспаления и снижения функции легких при ХОБЛ. С целью выявления роли T-лимфоцитов <https://ru.wikipedia.org/wiki/T-%D0%BB%D0%B8%D0%BC%D1%84%D0%BE%D1%86%D0%B8%D1%82%D1%8B> и причастности иммунологических и воспалительных путей у стабильных пациентов с ХОБЛ было проведено комплексное клинико-функциональное исследование [45]. Установлено, что клетки CD8+, обнаруживаемые при биопсии бронхов, выделяют перфорин <https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=%D0%9F%D0%B5%D1%80%D1%84%D0%BE%D1%80%D0%B8%D0%BD&action=edit&redlink=1>, гранзим-B <https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=%D0%93%D1%80%D0%B0%D0%BD%D0%B7%D0%B8%D0%BC-B&action=edit&redlink=1> и ФНО-α и эти агенты вызывают цитолиз <https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A6%D0%B8%D1%82%D0%BE%D0%BB%D0%B8%D0%B7> и апоптоз <https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%90%D0%BF%D0%BE%D0%BF%D1%82%D0%BE%D0%B7> альвеолярных эпителиоцитов <https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%AD%D0%BF%D0%B8%D1%82%D0%B5%D0%BB%D0%B8%D0%B9>. Множественный регрессионный анализ Т-клеточного иммунитета и регуляции различных цитокинов показал наличие обратной корреляционной связи между IL-6 и фактора стволовых клеток с объемом форсированного выдоха за 1 секунду и сатурации кислорода артериальной крови. Выявленные взаимодействия полезны для более глубокого понимания механизмов патологического процесса при ХОБЛ.

В клинических условиях пациенты, которые представлены с сочетанием астмы и ХОБЛ не являются редкостью. Недавние эпидемиологические данные свидетельствуют, что исход астмы в значительном числе случаев в необратимую бронхиальную обструкцию предрасполагают пациентов с астмой к развитию ХОБЛ в более позднем возрасте и, наряду с снижением функции легких, наличием факторов риска прогрессирования заболевания, легких структурных изменений, характеризуются определенными иммунологическими профилями [56] .

С целью изучения прогрессирования латентного или активного туберкулеза (ТБ) был проведен анализ управляемого продольного эксперимента, в котором группа макак-резус подвергалась заражению низкой дозой Micobacterium tuberculosis, затем животные были умерщвлены через заданные промежутки времени и гранулемы, взятые из легких были исследованы с помощью микрочипов на экспрессию гена. Клинические профили, связанные с животными после воздействия Micobacterium tuberculosis показали значительные различия, и были разработаны модели заболевания для каждого субъекта, используя байесовский иерархический подход B-сплайна [46].

Туберкулез крупного рогатого скота является важным зоонозным заболеванием во многих странах. Диагноз основан на положительных результатах туберкулиновых проб, кожного теста и IFN-γ. Была оценена группа иммунологических показателей и установлено, что уровни ИЛ-17, ИЛ-2 и, в некоторых случаях, ИЛ-10 будут служить в качестве дополнительного инструмента для изучения прогрессирования заболевания туберкулезом крупного рогатого скота [52].

Распространенность аллергических заболеваний значительно возросла в промышленно развитых странах. Аллерген-специфическая иммунотерапия остается единственным методом лечения. Знание о механизмах, лежащих в основе здорового иммунного ответа на аллергены, развитие аллергических реакций и восстановления соответствующих иммунных реакций на аллергены значительно улучшилась за последние десятилетия. В настоящее время установлена ключевая роль супрессоров цитокинов интерлейкина (ИЛ)-10 и трансформирующего фактора роста (TGF)-β, производимых функциональными аллерген-специфическими регуляторными T (Treg) клетками при генерации иммунной толерантности к аллергенам. Treg и B клетки (Breg) вместе играют роль в подавлении IgE и индукции изотипа IgG4 аллерген-специфических антител в частности, опосредованных IL-10 [47].

C использованием проточной цитометрии для анализа внутриклеточной экспрессии цитокинов IL-4, IFN-γ, IL-10, и CD4 + Т-клеток, CD40L у 29 пациентов, у которых была аллергия на оливки и / или пыльцу травы изучили иммунологические изменения, вызванные аллерген-специфической иммунотерапией (единственным вмешательством для IgE-опосредованных заболеваний дыхательных путей). Через шесть месяцев после начала терапии определялось снижение экспрессии CD40L клеточной поверхности в CD4 + T-клетках пациентов и сдвиг в профиле продукции цитокинов (снижение IL-4 по производству CD4 + Т-клеток и увеличение в экспрессии IFN-γ, ИЛ -10, и TGF-beta1), сохраняющиеся в течение года наряду с клиническим улучшением [53].

Т-адаптивные регуляторные клетки 1 типа (Tr1) характеризуются способностью секретировать высокие уровни IL-10 и минимальные количества IL-4 и IL-17 Клетки Tr1 подавляют T-клеточный и антиген-опосредованный клеточный ответ, прежде всего, с помощью секреции IL-10 и TGF-β. Кроме того, Tr1 клетки выделяют гранзим и перфорин и приводят к гибели миелоидных клеток. Tr1-клетки были впервые найдены в периферической крови пациентов, у которых развилась толерантность после HLA-несогласованной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток печени плода. Было доказано, что роль Tr1 клеток является важной в поддержании иммунного гомеостаза и профилактики Т-клеточных опосредованных заболеваний. Кроме того, возможность генерации в пробирке привела к их использованию в качестве клеточной терапии в организме человека [49].

Нарушение регуляции физиологических функций, связанных с активацией иммунных клеток приводит к местному и системному воспалению, которое характеризуется производством высоких уровней активных форм кислорода (АФК). У пациентов, страдающих от воспалительных заболеваний, часто выявляются уменьшенные уровни антиоксидантов, либо вследствие недостаточного питания, либо в связи с увеличением спроса в ситуациях подавляющего производства АФК активированными иммунными эффекторными клетками, такими как макрофаги. Метаболический дисбалланс играет важную роль в начале прогрессирования заболевания легких, ассоциированного с сердечно-сосудистыми заболеваниями [50].

Иммунотерапевтические подходы, такие как вакцинация дендритных клеток (ДК), явились перспективной стратегией в лечении глиобластомы. Был выявлен функциональный биомаркер противоопухолевого иммунного ответа и изучено функциональное реагирование до и после вакцинации лимфоцитов периферической крови (ЛПК) иммуностимулирующих цитокинов интерферон-гамма (IFN-γ) и интерлейкина-2 (IL-2 ) у 21 пациента, методом проточной цитометрии. Установлено, что вакцинация ДК вызывала значительное снижение субмаксимальной концентрации (ЕС-50) ИЛ-2, необходимого для активации Pstat-5 в CD3 (+) CD8 (+) Т-лимфоцитах (р <0,045) [51, 57].

Было изучено соотношение CD4 + / CD8 + и CD4 + процент в качестве суррогатных маркеров для сложных иммунологических особенностей и установлено, что сочетание этих параметров может быть адекватным дополнительным маркером иммунологической компетенции [54].

гуморальный иммунитет заболевание дыхание

Выводы

В последние годы достигнуты значительные успехи в выяснении особенностей иммунологических механизмов, лежащих в основе патогенеза астмы. Лимфоциты играют важную роль в этих процессах, поэтому определение субпопуляционного состава этих клеток, а также соотношения цитокинов, продуцируемых разными подтипами Т-лимфоцитов, может быть использовано для оценки активности и характера иммунологических реакций у пациентов с астмой.

Изменения в иммунологическом анализе крови при ИФА в виде уменьшения количества Т-лимфоцитов-супрессоров и повышение Т-хелперов, увеличение общего уровня иммуноглобулинов и криоглобулинов, повышенные титры ревматоидного и антинуклеарного факторов, вероятное появление противолегочных антител, циркулирующих иммунных комплексов - все это отражает интенсивность аутоиммунных процессов и воспаления интерстиция легких.

Основу патогенеза ХОБЛ составляет иммунозависимый воспалительный процесс, обусловленный увеличением содержания провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-8, IFN-γ), изменением субпопуляционного состава мононуклеарных клеток (CD4+, CD8+, CD25+, CD38+, CD95+, CD50+, CD54+, HLA-I+, HLA-DR+) в крови и повышением эндобронхиального уровня стабильных метаболитов оксида азота, что приводит к необходимости, по данным зарубежных и отечественных авторов, исследования относительного числа CD4+, CD8+, CD25+, CD38+, CD95+, CD50+, CD54+, HLA-f, HLA-DR+ мононуклеарных клеток в крови у пациентов с обострением ХОБЛ.

Изучение клинических данных пациентов с туберкулезом повышает ценность информации, извлеченной из профилей экспрессии генов, и способствует выявлению прогностических биомаркеров для уточнения диагноза латентного или активного ТБ.

Лучшее понимание иммунных регуляторных механизмов, работающих на разных стадиях аллергических заболеваний существенно поможет развитию лучших диагностических и прогностических биомаркеров и терапевтических вмешательств.

Список литературы

Патофизиология: учебник в 2 т. /под ред. В.В. Новицкого, Е.Д. Гольдберга, О.И. Уразовой - 4-е изд. перераб. и доп.- М.:... . и доп. - Томск, 2001.- 713 с. R. R. Computer simulation of human blood flow and vascular resistance // Comput, Каро К., Педли Т., Штотер Р. и соавт.

Роль воспаления в патогенезе респираторных заболеваний/ В.С.Козлов, В.В.Шиленкова, О.Д.Чистякова // Consilium Medicum, №10, т. 5, 2003.Initiative for Astma. Global Strategy for Asthma Mangement and Prevention, updated 2014/ Available from www.ginasthma.org.

Клинические рекомендации. Бронхиальная астма / Под ред. Чучалина А.Г. - М.: Издательский дом «Атмосфера». - 2008. - 224с. A.L., Lukacs N.W. Chemokine receptors: understanding their role in asthmatic disease // Immunol Allergy Clin North Am. - 2004. - № 24(4). - P. 667-683.PJ. Cytokine modulators as novel therapies for asthma //Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 2002. - № 42. - Р. 81-98.

Царёв В.П. Нарушения иммунологического гомеостаза у больных бронхиальной астмой / В.П. Царёв // Медицинские новости. - 2003. - №9. - С. 3-7.

Чернушенко Е.Ф. Иммунология бронхиальной астмы // Укр. пульмон. журн. - 2000. - № 2, дополнение. - С. 19 - 21.

Новикова И.А. Клиническая иммунология и аллергология: учебное пособие // И.А. Новикова. - Минск: «Тесей». - 2011. - 392 с

Broide D.H. Molecular and cellular mechanisms of allergic disease / D.H. Broide // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2001. - Vol. 108 (2 Suppl). - P. 65-71.

Смирнова О.В., Выхристенко Л.Р. Роль клеток системы иммунитета в патогенезе бронхиальной астмы // «Медицинские новости». - №5. - 2011. - C. 18-19.D.K., Shao Z. Pathogenesis of allergic airway inflammation // Curr Allergy Asthma Rep. - 2010. - Vol. 10 (1). P. 39-48.

 Differences in airway cytokine profile in severe asthma compared to moderate asthma / Shannon J. [et al.] // Chest. - 2008. - № 133. - P.420-426.in airway remodeling between subjects with severe and moderate asthma / Pepe C. [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2005. - № 116. -P.544-549.(H)17-associated cytokines (IL-17A and IL-17F) in severe asthma / Al-Ramli W.[et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2009. - № 123. -Р.1185-1187.

Larché M. Regulatory T cells in allergy and asthma // Chest. - 2007. - Vol. 132(3). - P.1007-1014D.S. The role of regulatory T lymphocytes in asthma pathogenesis // Curr Allergy Asthma Rep. - 2005. - Vol. 5(2). - P.136-141.S, Jedrzkiewicz S, Taha R, Hamid Q, Martin JG. Resident CD8+ T cells suppress CD4+ T cell-dependent late allergic airway responses. J Allergy Clin Immunol. J.W., Cowled C.J., Giorgini A., Kemeny D.M., and Noble A. Regulation of allergic airway inflammation by class I-restricted allergen presentation and CD8 T-cell infiltration. J Allergy Clin Immunol. 2007; 119(1):226-34. specific effector CD8 T cells regulate allergic responses via IFN-γ and dendritic cell function. Tang Y. [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2012. - Vol. 129(6). - P. 1611-1620. of antigen-primed CD8+ T cells to the development of airway hyperresponsiveness and inflammation is associated with IL-13 / N Miyahara [et al.] // J Immunol. - 2004. - Vol. 172. - P. 2549-2558. + Invariant T-Cell-Receptor+ Natural Killer T Cells in Bronchial Asthma / Omid Akbari [et al.] // N Engl J Med. - 2006. - Vol. 354. - P. 1117-1129.

Исследование качества жизни при заболеваниях органов дыхания: Обзор [Текст] / О.А. Суховская, М.М. Илькович, В.А. Игнатьев // Пульмонология. - 2003. - №: 1. - С. 96-100.

Маркеры воспаления в конденсате выдыхаемого воздуха / Э. X. Анаев // Новые лекарства и новости фармакотерапии: научно-информационный журнал. 2002. - Том 2,N 2 . - G. 9-11

National Heart, Lung and Blood- Institute, World Health Organization. Newell M.K., Desbarats J. Fas Hgand: receptor or ligand? // Apoptosis. 1999. - Vol.4. - P. 311-315.

Impaired inhibition by dexamethasone of cytokine release by alveolar macrophages from patients with chronic obstructive pulmonary disease / S.V. Culpitt, D.F. Rogers, P. Shah // Am J Respir Crit Care Med.- 2003.- №167 P.24-33.inflammatory markers and airway infection during acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / S.D. Aaron, G.B. Angel, M. Lunau // Am. J. Respir .Crit. Care Med. 2001. - Vol. 163, №2.-P. 349 - 355.

Иммунная система и ее дефекты: руководство для врачей / под ред. Фрейдлина И.С.// изд.-во СПб.Б.и., 1998.-168 с. : does COPD have an autoimmune component? / A. Agusti., W. MacNee., K. Donaldson // Thorax. 2003. - №38. - P. 832 - 834.term repeatability in inducted sputum cells and inflammatory markers in stable, moderatelly severe COPD / K.M. Been, J. Beier, O. Kornmann // Chest. 2005. - Vol. 113, №4. - P. 754 - 757.. Tobacco smoke and respiratory disease. / J. Behr, D. Nowak // Eur. Respir. Mon. 2002. -№21. - P. 161-179.and the pathogenesis of COPD. // Chest. 2002. -№121.-P. 151-155.concepts in chronic obstructive pulmonary disease // Annu. Rev. Med. 2003. - №54. - P. 113 - 129.condensate as a method of noninvasive assessment of inflammation mediators from the lower airways ERS / G.Becher, K. Winsel, E. Beck//Annual Congress.- Stockolm. -2002. P. 163 - 169. oxide and lung disease / PJ. Barnes, M.G. Beivisi // Thorax. -1993. -Vol. 48. -P. 1034-1043

Чучалин, А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких. Монография. М.-Атмосфера.- 2008,- 541 с.

Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких. Монография. М.:Атмосфера.- 2003.- 112 с.of Interleukin-8 in the pathogenesis and Treatment of COPD / D.S. Antonino, C. Armando, F.D. Claudio // Chest.- 2004.- №126; P. 676-678.exacerbations: definitions and classifications / Burge S. Wedzicha J.A. // Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 21, №41. - P. 46- 53.and effects of fine and ultrafme particles in respiratory tract / K. Donaldson, C. Lang Tran, W. MacNee // Eur. Respir. Mon.-2002. -№21.-P.77 92.cytokine profiling and enrichment analysis reveal the involvement of immunological and inflammatory pathways in stable patients with chronic obstructive pulmonary disease / <#"816827.files/image001.gif"> Tr1 cells and the counter-regulation of immunity: natural mechanisms and therapeutic applications. <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25004813> / Roncarolo MG, Gregori S, Bacchetta R, Battaglia M // Curr Top Microbiol Immunol. 2014; 380:39-68. doi: 10.1007

Antioxidants, inflammation and cardiovascular disease <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24976919> /Mangge H, Becker K, Fuchs D, Gostner JM // World J Cardiol. 2014 Jun 26;6(6):462-77. doi: 10.4330Review.responsiveness of CD8(+) T cells is a reproducible biomarker for the clinical efficacy of dendritic cell vaccination in glioblastoma patients <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24883189> / Everson RG, Jin RM, Wang X, Safaee M, Scharnweber R, Lisiero DN, Soto H, Liau LM, Prins RM // JImmunother Cancer. 2014 May 13;2:10. doi: 10.1186of potential biomarkers of disease progression in bovine tuberculosis / <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24856732>Blanco FC, Bigi F, Soria MA //Vet Immunol Immunopathol. 2014 Aug 15;160(3-4):177-83. doi:10.1016 /ni.2866. Epub 2014 May 6.reduces CD40L expression and modifies cytokine production in the CD4 cells of pollen allergy patients <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24834772> / Urra JM, Carrasco P, Feo-Brito F, De La Roca F, Guerra F, Cabrera CM // J Investig Allergol Clin Immunol. 2014;24(2):98-105.timing of HAART is less more? CD4+/CD8+ ratio and CD4+ percentage as surrogate markersfor more complex immunological features. <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24531173>/Fogli M, Iaria M, Focá E, Giagulli C, Caccuri F, Maggi F, Torti C, Caruso A, Fiorentini S.// New Microbiol. 2014 Jan;37(1):75-80. Epub 2014 Jan 15.of immunotoxicity for environmental and public health research <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21655126> / Duramad P, Holland NT.// Int J Environ Res Public Health. 2011 May;8(5):1388-401. doi: 10.3390/ijerph8051388. Epub 2011 May 6. Review.and chronic obstructive pulmonary disease <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19638929> / Guerra S.//Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009 Oct;9(5):409-16. doi: 10.1097/ACI.0b013e3283300baf. Review.taught by lung dendritic cells <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19137454> /von Garnier C, Nicod LP.//Swiss Med Wkly. 2009 Apr 4;139(13-14):186-92. doi: smw-12151. Review.levels of CA-50, CA-19.9, CA-125, CA-15.3, enolase and carcino-embryonic antigen in non neoplastic diseases of the lung. <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3178158>/ Marechal F, Berthiot G, Deltour G.//Anticancer Res. 1988 Jul-Aug;8(4):677-80.of thrombophilia in pulmonary fibrosis complicated by pulmonary hypertension / Arkhipova DV <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Arkhipova%20DV%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15108458>, Privalova EV <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Privalova%20EV%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15108458>, Kozlovskaia LV <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kozlovskaia%20LV%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15108458>, Kornev BM <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kornev%20BM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15108458>, Popova EN <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Popova%20EN%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15108458>, Kraeva VV <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kraeva%20VV%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15108458>, Osipenko VI <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Osipenko%20VI%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15108458>, Bitsadze VO <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Bitsadze%20VO%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15108458>. // Ter Arkh. <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=immunological+markers+idiopathic+fibrosis+alveolithis> 2004;76(3):43-9.changes in blood indicate severe respiratory disease during influenza infections in mice <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25058639> / Dengler L, Kühn N, Shin DL, Hatesuer B, Schughart K, Wilk E // PLoS One. 2014 Jul 24;9(7):e103149. doi: 10.1371