Очні лікарські форми

Очні лікарські форми

ВСТУП

Очні лікарські форми виділяють в особливу групу у зв'язку з специфічними вимогами до них, які регламентовані аналітично-нормативною документацією.

Особливості анатомічної будови ока дають великі можливості для місцевого застосування лікарських засобів. Лікування місцевими засобами застосовується при захворюваннях допоміжних органів ока і його переднього відділу. При цьому створюються умови для безпосереднього впливу лікарських речовин на патологічний процес. Застосовуються різні концентрації лікарських речовин, а також різні способи їх введення: інстиляції розчинів очних крапель, введення мазей, очних лікарських плівок а кон'юнкгивальний мішок, ін'єкцій під кон'юнктиву, введення лікарських засобів в епісклеральний простір, ретробульбарно, в передню камеру ока, в скловидне тіло. Місцева терапія лежить в основі фармакотерапії очних захворювань. Нерідко при очних хворобах місцева терапія є єдиним методом лікування; загальну терапія застосовують за показами.

Лікування рідкими лікарськими формами (очними кралями, примочками) не завжди задовольняють терапевтичний ефект. Багато лікарських речовин не розчинні у воді, тому їх застосування для ока можливе тільки у формі мазі. Очні мазі забезпечують тривалий, пролонгований терапевтичний ефект лікарського засобу. При комбінованому способі лікування досягається оптимальні умови для створення достатньої концентрації лікарської речовини в осередку ураження ока.

Слизова оболонка ока найбільш чутлива з усіх слизових організму. Вона різко реагує на механічні включення, значення рН препаратів, чутлива до мікроорганізмів. Тому до очних мазей ставляться додаткові вимоги. Виготовлення даної лікарської форми вимагає специфічних теоретичних знань та практичних навичок.

У зв’язку із особливостями будови ока, існує ряд конкретних вимог щодо приготування лікарських засобів офтальмологічного профілю, наприклад, розмір часток дисперсійної фази, стерильність або вміст коригуючих та допоміжних речовин, що можуть викликати алергічні реакції або навіть опіки. Як правило, коли йдеться мова про препарати із конвеєру фармацевтичної фабрики, то в таких умовах дуже складно прослідити весь технологічний процес і забезпечити повну відсутність великих за розміром часток у розчині, оскільки масовий випуск продукції не усуває ймовірності випуску бракованої партії товару.

Відомо, що лікарські засоби, виготовлені в умовах виробничих аптек, мають ряд суттєвих переваг над промисловими аналогами; цей факт не оминає і офтальмологічні препарати. З точки зору біофармації, екстемпоральні ліки більш ефективні та менш токсичні за ті, що були виготовлені на заводі із додаванням стабілізаторів, консервантів та пролонгаторов [28].

Головною перевагою аптечних прописів очних крапель є те, що приготування лікарських засобів йде індивідуально для кожного конкретного пацієнта, із урахуванням фізіологічного стану людини, її віку, статі, особливостей здоров’я (алергія на ті чи інші речовини із можливістю їх замінити на менш алергенні, перенесені захворювання очей, особиста непереносимість діючих або допоміжних речовин пропису). Такий відповідальний підхід до лікування хворих зменшує ризик розвитку негативних наслідків з боку пацієнтів. В умовах аптеки також можливе приготування авторських прописів очних крапель, мазей або плівок, де наведені речовини, що мають строк зберігання декілька діб, тому їх також неможливо зустріти у невиробничих аптеках.

Фармакотерапія хвороб очей представляє особливу проблему серед інших напрямків лікарської терапії захворювань людини. Це пов'язано з рядом причин медичного і соціального характеру, а також із сучасним станом економіки та фармацевтичного виробництва в Україну. Це також пояснюється винятковою роллю очей у житті людини:

щорічно в Україні реєструється понад 2,5 млн. звернень до клінік;

проводиться близько 110 тисяч операцій з приводу захворювань очей;

в Україну понад 29 тисяч інвалідів по зору. [16]

При проведенні порівняльного аналізу ринку очних ЛЗ встановлено, що на фармацевтичному ринку України знаходиться 170 препаратів заводського виробництва. Із зазначених 170 препаратів тільки 34 виробляються українськими підприємствами. Як бачимо, асортимент очних лікарських засобів представлений на 80% дорогими іноземними препаратами, крім того,через складність виробництва, промисловий випуск не в змозі повністю задовольнити потреби практичної медицини. Тому виникла необхідність виготовлення очних ЛЗ в умовах аптек. [13]

Таким чином, проблема виробництва очних ЛЗ є актуальною і відкритою темою на сьогоднішній день, а розробка і виробництво засобів для лікування органів зору в умовах є перспективним напрямом для фармацевтичної галузі України.

РОЗДІЛ 1. ІСТОРІЯ ВИНИКНЕННЯ ОЧНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Перші згадки про офтальмологічні препарати, з'явилися ще в епоху первіснообщинного ладу, коли в боротьбі за виживання, перед людиною вперше постала проблема лікування травм очей. Вже на зорі людства була відома лікувальна дію дикої цибулі, часнику, черемхи, полину та інших рослин. Багато авторів саме до цього періоду відносять виникнення офтальмології.

Найперші документальні матеріали про очні лікарські форми знайдені в Єгипті, де в гробницях фараонів виявлені флакони зі слонової кістки з залишками очного зілля, вік цих знахідок приблизно 4400 років.

Єгипетські лікарі використовували у своїй практиці такі засоби, як сік алое, подорожника, блекоти, солодки, кунжутне масло, настій опійного мака, виноградне вино. Ці засоби використовували, як в середину, так і зовнішньо.[12]

Особливо широкого застосування отримав бджолиний мед. У давньоєгипетському лікарському нарисі Єберса, вказується, що медові мазі успішно застосовували для лікування захворювань очей. Поряд з препаратами рослинного походження застосовувалися і мінеральні солі. так, наприклад, для лікування трахоми використовували розчин міді ацетату. Слід зауважити, що цей препарат використовували в офтальмології аж до появи антибіотиків і сульфаніламідів [16].

Прийоми лікування Стародавнього Єгипту справили великий вплив на розвиток давньогрецької офтальмологічної фармації. Гіппократом і його учнями для лікування захворювань очей застосовувалися примочки і мазі, до складу яких входили солі металів, виноградне вино, ладан, сабур і різні бальзами. Особливо популярними були бальзами перуанський і копайський.

З часом центр світової культури перемістився в Древній Рим. Ця епоха дала чимало видатних вчених: Птоломей, Платон, Евклід Цельс та ін.

Корнеліус Цельс (25 р. до н.е.-50 р. до н.е.) вперше систематизував методи медикаментозного лікування очних хвороб. Значне місце в працях видатного лікаря і філософа Стародавнього Риму Клавдія Галена (131-201 рр. н.е.) належить опису анатомії ока та його захворювань. Ним були описані такі захворювання, як катаракта і глаукома [39].

Китайськими лікарями на початку нашої ери було винайдено спосіб приготування ліків хімічним шляхом. Це призвело до успішного використання у медицині препаратів ртуті, сірки, міді, заліза та ін.

В середньовічний період розвитку медицини і фармації найбільшу роль відіграли лікарі великого арабської держави, систематизувавши відомості про ліки, у тому числі і про препарати. які застосовувалися для лікування захворювань очей. Так перший твір з офтальмології був написаний Хунаін Ібн Ісхаком (друга половина ІХ століття). Велике історичне значення належить працям, створеним лікарями Аль-Фарабі, Алі-ібн-Аббас, а також фізиком і оптиком, винахідником очок Ібн Хаїтамом. Керівництво з очних хвороб, що отримало широке поширення в Західній Європі аж до ХVIII століття, написав відомий арабський лікар Алі Ібн-Ісса.

Араби ввели в офтальмологічну фармацію сиропи, ароматні води, практикували застосування проносних (сенна, ревінь, жостір) і корегуючих засобів (лимонний сік, фіалковий корінь).

У найбільш повному і систематизованому вигляді офтальмологія середньовіччя представлена в "Каноні лікарської науки" видатного таджицького вченого і лікаря Абу Алі Ібн Сіни (Авіценна). Третя книга "Канону лікарської науки" присвячена офтальмології, складається з чотирьох трактатів і називається "Анатомія ока, його стан і його хвороби". Авіценна широко використовував для лікування очей такі лікарські засоби як:

охолоджуючі (сік салату-лутука, рожеву воду);

зігріваючі (перець, чистотіл, мускус);

стягуючі (мазі з алое, крушини, шафрану);

заспокійливі (мигдальне молоко, білок, слизу рослин);

розчиняючі (фенхель, перська камедь);Ø

одурманюючі (мак, опій).

Починаючи з Х-ХІ століть спостерігався занепад арабської медицини. Епоха феодалізму характеризується кризою алхімії, що стала причиною

виникнення лікувальної хімії. Родоначальником цього напряму став Парацельс.

Надалі Іоганном Кеплером була запропонована нова теорія зору, пояснюється значення сітківки ока і кришталика. Відбувається становлення офтальмології як науки.

Цілий переворот в офтальмології зробив новий клас з'єднань - алкалоїди. З 1806 по 1895 роки було відкрито: морфін (Сертюрнер, 1806), атропін (Мейн, 1833), гіосціамін (Гейтер, Гессе, 1833), пілокарпін (Арді, 1895), ефедрин (Нагаї, 1877) та інші. Ці препарати стали вкрай необхідними для лікувальних та діагностичних цілей в офтальмології.

Важливою подією ХІХ століття, вкрай необхідною для діагностики очних хвороб, а також наукового обґрунтування підбору очкових лінз, стало створення Гельмгольцем офтальмоскопії.

У цей же період відкриваються очні клініки і кафедри, з'являються перші журнали та інша періодична преса, розробляються нові методи лікування офтальмологічних захворювань.

Значно розширився асортимент лікарських форм для застосування в офтальмології. Поряд з очними краплями, примочками і мазями з'являються ін'єкційних препарати, очні емульсії, олівці для припікання.

До початку ХХ століття офтальмологічна фармація визначилась з застосуванням очних препаратів і форм, а також був створений фундамент сучасної наукової та практичної офтальмології.

Величезний внесок у розвиток офтальмології внесений російськими вченими А.І. Покровським, І.А. Гончаровим, А.А. Крюковим, С.С. Головіним, М.І. Авербахом та ін. В.П. Філатовим було розроблено вчення про тканинну терапію із застосуванням біогенних стимуляторів. Хірургом-офтальмологом С.М. Федоровим вперше застосована лазерна апаратура.

Невпинна праця багатьох дослідників створила в даний час міцну базу для профілактики і лікування багатьох очних захворювань [12, 16].

1.1 Основні захворювання очей

Фармакотерапія захворювань очей представляє особливу проблему серед інших напрямків лікарської терапії захворювань людини, що пов'язано з рядом причин медичного і соціального характеру, а також з сучасним станом економіки та фармацевтичного виробництва в Україні. Наведемо можливі хвороби очей.

Атрофія зорового нерва - порушення характеризується незворотною зміною зорового нерва. Первинна атрофія розвивається спонтанно, а вторинна - в результаті запалення або набряку диска зорового нерва.

Блефарит - поширене запальне захворювання століття; найчастіше зустрічається у дітей. Викликає почервоніння повік і зазвичай вражає верхні і нижні повіки відразу на двох очах.

Кератит або запалення рогівки (прозорої оболонки ока) може бути гострим або хронічним, поверхневим або глибоким.

Глаукома - захворювання, основною ознакою якого є підвищення внутрішньоочного тиску. При глаукомі можливе пошкодження зорового нерва, по якому імпульси передаються в мозок, де й відбувається формування зорових образів.

Розрізняють кілька форм глаукоми: хронічну, гостру, вроджену (спадкове захворювання) і вторинну (викликану іншим захворюванням).

Дегенерація жовтої тіла - атрофія або дегенерація диска зорового нерва, розташованого поблизу центру сітківки, є поширеною причиною втрати зору, особливо серед людей старшого віку. Розрізняють два типи вікової дегенерації жовтої плями. Суха форма характеризується пігментного дистрофією епітелію і найчастіше призводить до повільно прогресуючої часткової втрати зору. Волога форма швидко прогресує і призводить до сліпоти.

Катаракта (лат. cataracta від др.-греч. Καταρράκτης - «водоспад») - офтальмологічне захворювання, пов'язане з помутнінням кришталика ока і яка викликає різні ступені розладу зору.

У ряді випадків хвороба може розвинутися під впливом зовнішніх факторів, наприклад під впливом випромінювання, або в результаті деяких захворювань, зокрема цукрового діабету. В більшості своїй катаракта - це природний результат старіння. Фізично помутніння кришталика обумовлене денатурацією білка, що входить до складу цього органу.

Кон'юнктивіт - запалення слизової оболонки ока (кон'юнктиви), викликане, найчастіше, алергічною реакцією або інфекцією (вірусною, рідше бактеріальної).

Розрізняють аденовірусні (фарінгокон'юнктівальная лихоманка), ентеровірусний, герпетичний, бактеріальний, хламідійний, алергічний, гострий і хронічний кон'юнктивіт. У дорослих 85% випадків кон'юнктивіту викликані аденовірусами і лише 15% - бактеріями; у дітей бактеріальний і аденовірусні кон'юнктивіти зустрічаються з однаковою частотою.

Захворювання проходить безслідно, але воно може стати хронічним, зазвичай розвивається в результаті інфекції, алергії або дії хімічних речовин.

До алергічних і хімічним причин захворювання відносяться впливу пилку, трав, медикаментів для місцевого застосування, забруднюючих речовин, присутніх в повітрі, димів промислових підприємств і подразнюючих речовин, з якими людина працює (кислоти і луги). Сезонний кон'юнктивіт, або кон'юнктивіт алергічною реакцією на невстановлене речовина. Цей різновид кон'юнктивіту зазвичай вражає обидва ока і починається, як правило, до досягнення статевої зрілості, повторюючись приблизно на протязі 10 років. Іноді її пов'язують з підвищеною чутливістю до пилку і травам.

Птоз верхньої повіки (від др.-греч. Πτῶσις - падіння) - опущення верхньої повіки. Різновиди птоза: односторонній або двосторонній, вроджений або набутий, повний або неповний.

Причиною вродженого птозу є недорозвинення або відсутність м'яза, що піднімає верхню повіку.

Причиною придбаного птозу є багато неврологічних захворювання (інсульт, енцефаліт та ін, часто в рамках синдрому Горнера), що ведуть до парезу або паралічу окорухового нерва, іннервуючого м'яз, піднімаючу верхню повіку.

Відшарування сітківки - захворювання очей, при якому сітківка відшаровується від пігментного епітелію з утворенням простору, який потім заповнюється рідиною.

Судинні (васкулярні) ретинопатії - це захворювання сітківки, спричинені поганим кровопостачанням очей.

Увеїт - це запалення увеального тракту ока.

Халазион - це пухлиноподібне утворення в хрящі повіки. Може мати настільки великих розмірів, що здійснюючи тиск на очне яблуко, викликає астигматизм.

Ерозія рогівки - являє собою подряпину на поверхні рогівки - прозорої опуклої оболонки передньої частини ока.

Ячмінь - це обмежений червонуватий хворобливий абсцес, який розвинувся в результаті запалення сальної залози. Він може розташовуватися як на зовнішній, так і на внутрішній стороні повіки. [ 39, 40].

Кожна хвороба вимагає індивідуального лікування, в подальшому, ми розглянемо приклади екстемпоральних лікарських засобів, що використовують для лікування цих захворювань

1.2 Очні лікарські форми та їх характеристика

Відповідно до визначення Державної фармакопеї України очні лікарські засоби - це стерильні рідкі, м'які або тверді препарати, призначені для нанесення на очне яблуко і (або) кон'юнктиву чи для введення в кон'юнктивальний мішок. Очні лікарські форми згідно ДФ України класифікують на:

) очні краплі:

) порошки для приготування очних крапель і примочок;

) очні м'які лікарські засоби;

) очні вставки.

Крім того, до них також належать:

офтальмологічні ін'єкції:

субкон'юнктивальні, які вводять в кон'юнктивальний мішок, звідки лікарська речовина дифундує через склеру в око;

ретробульбарні, які вводять за очне яблуко;

очні спреї;

мазі для повік, призначені для застосування на зовнішній поверхні очної повіки;

рідини для обробки контактних лінз - стерильні, зволожувальні і дезінфікувальні водні розчини для зберігання, очищення та полегшення аплікації контактних лінз або контактних стекол офтальмологічних приладів, які використовуються для досліджень ока [10].

На сьогоднішній день вимоги до препаратів, які застосовуються в офтальмологічній практиці, значно зросли. Сучасні фармацевтичні кодекси, специфікації різних країн, Державна фармакопея України не роблять суттєвої різниці між ліками для лікування захворюван1ь очей і парентеральними препаратами. І ті і інші повинні бути максимально звільненими від механічних і мікробних забруднень.

Лікарські засоби для очей мають бути: стерильні, стабільні, ізотонічні (осмолярні або осмоляльні), містити точне дозування лікарської речовини, не мати видимих неозброєним оком механічних забруднень, деякі повинні мати пролонговану дію, зручні в застосуванні [ 35].

Очні краплі

Очні краплі є найбільш розповсюдженою лікарською формою в офтальмології. Вони являють собою стерильні водні та масляні розчини або суспензії, що містять одну або більше діючих речовин, призначених для інстиляції в око. Інстилювання проводиться крапельним способом на рогівку ока або в кон'юнктивальний мішок нижньої повіки. В окремих випадках для забезпечення стабільності очних крапель їх можуть випускати в сухій, стерильній формі, яка безпосередньо перед використанням розчиняється або суспендується в запропонованій стерильній рідині.

Очні краплі займають значне місце в рецептурі аптек і складають до 10 - 40% внутрішньо аптечної Як розчинники для очних крапель застосовуються вода для ін'єкцій, буферні розчинники, стерильні жирні олії (персикова, мигдалева та інші), вазелінове масло.

Розрізняють водні очні краплі з добре розчинних у воді лікарських речовин (30%-вий розчин натрію сульфацилу, 0,25%-вий розчин цинку сульфату, 1%-вий розчин атропіну сульфату, 25% - вий розчин гоматропіну гідроброміду, 25% - вий розчин скополаміну гідроброміду, 1%-вий розчин пілокарпіну гідрохлори-ду), малорозчинних у воді (0,01%-вий розчин фосфаколу, 0,005 і 0,01%-ві розчини арміну) і масляні краплі (0,01 і 0,02%-ві розчини пірофосу, 5%-вий розчин клофосфолу) [23].

Основні вимоги, що ставляться до якості очних крапель - стерильність, певна величина рН і осмотичного тиску, кількісний вміст діючих речовин, відсутність механічних включень, в'язкість, прозорість - описано в усіх провідних фармакопеях світу. Не менш важливими є і споживчі властивості крапель: комфортність під час інстиляцій, зручність застосування, неможливість розкриття упаковок дітьми.

Термін «комфортність» визначає відповідність значень рН і осмотичного тиску (ізотонічності) очних крапель і слізної рідини. Очні краплі зі значенням рН = 7,4 найбільш сприятливі з огляду сприйманості оранізмом. Важливим показником комфортності очних крапель при інстиляції є осмотичний тиск. Характеристикою осмотичного тиску розчинів є ізотонічність і осмоляльність (осмолярність). У нормі слізна рідина має такий же осмотичний тиск, як плазма крові (приблизно 730 кПа). На здорове око не чинять болісної дії розчини з осмолярністю, еквівалентною концентраціям натрію хлориду в межах 0,6-2,0%, що відповідає 220-680 моль/л. Гіпертонічні та гіпотонічні водні розчини при інсталяції в око викликають дискомфорт і погано переносяться хворими, тому очні краплі потребують ізотонування.

Однак у літературі є дані, що неушкоджене око краще переносить гіпотонічні розчини, ніж гіпертонічні. Ізотонія є небажаною, якщо лікарська речовина має пройти через неушкоджене око до його передньої камери. Для оперованих й ушкоджених очей рекомендовано ізотонічні розчини, а для неушкоджених - тільки в тому разі, якщо речовина повинна краще впливати на його поверхню. Виняткові випадки мають обговорюватися в пояснювальній документації, про що зазначається в ДФУ.

Необхідною умовою для виробництва очних крапель є стабільність, оскільки великосерійне виробництво вимагає, щоб терміни придатності препаратів були досить тривалими. Руйнування лікарських речовин у краплях може відбуватися при стерилізації і тривалому зберіганні.

Основними причинами нестабільності водних очних крапель є гідроліз лікарських речовин, їх окиснення і забруднення розчинів мікроорганізмами. До стабілізаційних факторів належать: уведення буферних розчинів, склад і рН яких найбільшою мірою забезпечують не тільки стабільність лікарських речовин, але і виявлення максимального терапевтичного ефекту; консерванти й антиоксиданти.

Солі алкалоїдів і синтетичних азотистих основ, а також інші речовини, стійкі до гідролізу й окиснення в кислому середовищі, рекомендується в очних краплях стабілізувати розчином кислоти борної 1,9-2%-вим. Борна кислота є недостатньо ефективним стабілізатором для таких очних крапель: розчину атропіну сульфату, пілокарпіну гідрохлориду, скополаміну гідроброміду, дикаїну і новокаїну. У зв'язку з цим для подібних речовин рекомендують як стабілізатор комбінацію розчинів кислоти борної і левоміцетину, наділених консервуючими та ізотонуючими властивостями. Так, розчини пілокарпіну гідрохлориду 1%-вого і атропіну сульфату 1%-вого, приготовлені на розчині кислоти борної 1,9%-вому з розчином левоміцетину 0,2%-вим, залишаються стійкими протягом 16-24 місяців.

У лужному середовищі стійкі сульфацил-натрій, норсульфазол та інші, тому їх можна стабілізувати розчинами натрію гідроксиду, натрію гідрокарбонату, натрію тетраборату та буферними сумішами з лужним значення рН.

Лікарські речовини, стійкі в нейтральному чи слаболужному середовищі, стабілізують у розчинах різними буферними сумішами, натрію цитратом і под.

Для стабілізації водних розчинів легкоокиснюваних речовин як антиоксиданти застосовують натрію сульфіт і метабісульфіт та ін.

Деякі нестійкі препарати можуть випускатися у вигляді наважки сухої речовини у флаконах, яку розчиняють у воді для ін'єкцій або іншому стерильному розчиннику перед використанням.

Біологічна доступність очних лікарських засобів значною мірою залежить від часу контакту лікарської речовини з тканинами в передрогівковій ділянці ока. Збільшення тривалості дії лікарських речовин дозволяє зменшити дозу та частоту вживання лікарського засобу, нерідко уникнути побічної дії.

З метою уникнення вимивання, а також продовження дії лікарських речовин в очних краплях робилися спроби збільшити в'язкість розчинів застосуванням натуральних олій (стерильної персикової, мигдальної), але значного поширення ці розчинники з різних причин не отримали. До їх вад відносять утворення жирової плівки, неповне вивільнення речовин, підвищену сльозотечу, що швидко вимиває діючі речовини. На сьогодні рекомендована в'язкість очних крапель має перебувати в межах 15 - 30 мПа*с при 37 °С, а коефіцієнт заломлення - 1,336-1,338 [23, 26].

За останній час з метою пролонгування дії очних крапель використовують біорозчинні полімерні матеріали синтетичного походження - полівініловий спирт (ПВС), поліакриламід та ін. Широкого використання набули водні розчини метилцелюлози в концентрації 0,5-2%, що мають високу в'язкість і коефіцієнт заломлення (1,336), близький до аналогічного коефіцієнта у води (1,334), що має суттєве значення для забезпечення нормального зору. Однак метилцелюлоза затримує процеси регенерації епітелію рогівки, а в деяких випадках викликає подразнення тканин ока, у зв'язку з чим окреслилася тенденція до скорочення виробництва очних крапель з використанням метилцелюлози.

Зараз на основі метилцелюлози випускають очні краплі: 25% - ві розчини гідробромідів гоматропіну і скополаміну, 1%-вий розчин пілокарпіну гідрохлориду і 30%-вий розчин сульфацил-натрію розчинного.

Для пролонгування дії очних крапель використовують й інші похідні целюлози - карбоксиметилцелюлозу, а також її сіль натрій-КМЦ, метилоксипропілцелюлозу, які добре розчиняються у воді і легко змішуються зі слізною рідиною.

Для підвищення в'язкості водних очних крапель використовують 1,5%-вий ПВС. Він не подразнює слизової оболонки ока, не порушує цілісність епітелію рогівки і прискорює епітелізацію еродованої рогівки, а також сприяє загоєнню виразок і опіків рогівки. Розчини ПВС можна вводити у відкриту очну рану. Він сумісний з більшістю лікарських речовин і консервантів. Застосування ПВП і ПВС викликає деяке зниження поверхневого натягу. Щоб лікарський розчин рівномірно розподілявся рогівкою, його поверхневий натяг повинен бути близьким до 31 мН/м. Поверхневий натяг слізної рідини при 32,1 °С (середня температура рогівки) складає 46,29 мН/м.

Для пролонгування дії очних крапель з противірусними речовинами флорепалем і глудантаном запропоновано застосовувати стерильні 1% - ві водні розчини поліакриламіду та поліглюкіну.

Перспективними розчинниками для одержання очних крапель пролонгованої дії, що збільшують біологічну доступність препаратів, є 25% - вий розчин ПЕГ-400, який дозволяє одержувати стійкі протягом 18 місяців розчини місцевих анестетиків (дикаїн, новокаїн та інші) після стерилізації автоклавуванням протягом 8 хв [35].

Багато закордонних фірм використовують у процесі приготування очних крапель розчинник-носій «ізанто» (фірма «Алкон»), при закапуванні якого око вкривається невидимою найтоншою плівкою, яка більш ніж утричі подовжує терапевтичну дію розчиненої в ній лікарської речовини.

Необхідною умовою для крапель є відсутність вегетативних і спорових форм життєздатної флори, оскільки слизова оболонка ока легко інфікується.

Стерильності очних крапель легко досягти дотриманням правил асептики під час приготування, а також стерилізацією. Стерильності очних крапель можна досягти, використовуючи методи теплової, хімічної або радіаційної обробки.

Імовірність мікробного забруднення очних лікарських форм значною мірою зростає при багаторазовому їх використанні, що вимагає частого розкриття упаковки і відмірювання розчину піпеткою. Уже при відкритті флакона та першому застосуванні краплі обсіменяються мікрофлорою. У зв'язку з цим поряд з термічною обробкою і стерилізаційною фільтрацією до їх складу вводять консерванти, що мають бактерицидну або бактеріостатичну дію.

Як консерванти для очних крапель вивчені: мертіолат, хлоробутанолгідрат, бензалконію хлорид, спирт бета фенілетиловий, спирт бензиловий, ніпагін, ніпазол, кислота сорбінова, цитилпіридинію хлорид, феніл меркурію нітрат (борат, ацетат), левоміцетин у сполученні з кислотою борною та ін.

Запобігти мікробному обсіменінню лікарських препаратів без застосування консервантів можна лише завдяки використанню одноразових упаковок.

Технологія виготовлення очних крапель практично повністю повторює загальну технологію виробництва ін'єкційних розчинів і має такі основні стадії: одержання або попередня підготовка розчинника й інґредієнтів сполуки; розчинення (у разі необхідності стабілізація, ізотонування, уведення консервантів) і фільтрація; наповнення й закупорювання первинної упаковки; стерилізація; контроль якості й упаковка, маркування готової продукції.

Очні суспензії - найтонші суспензії порошків лікарських речовин у водному або маслянистому дисперсійному середовищі. Одержують їх дисперсійним способом, коли суспензія утворюється внаслідок поступового зменшення ступеня дисперсності вихідної нерозчинної речовини, тобто її подрібнювання, або конденсаційним способом, коли утворення суспензії має місце в результаті збільшення ступеня дисперсності вихідного матеріалу, який раніше знаходився в іонному, молекулярному або колоїдному ступені дисперсності. У разі подолання седиментаційної нестійкості суспензій і збереження в них тонких частинок одержані препарати не відчуваються пацієнтом і мають такий же терапевтичний ефект, що і очні краплі

Суспензії для очей, що застосовуються в медичній практиці, виготовляють у заводських умовах і перед застосуванням їх досить розбавити водою. Зараз у вигляді суспензій для офтальмології застосовують препарати стероїдних гормонів. Для уникнення утворення агрегатів або частинок, що погано змочуються дисперсійним середовищем, до їх складу вводять ПЕГ-400 і 0,1 - 0,15%-вий розчин натрію хлориду. [14,35].

Очні примочки

Очні примочки - це стерильні водні розчини, призначені для змочування і промивання очей, а також для просочування матеріалів, які накладають на око. Вони повинні відповідати усім вимогам, що висуваються до очних лікарських форм. Технологія виробництва очних примочок аналогічна виробництву очних крапель.

Очні примочки, призначені для використання при хірургічних процедурах і для надання першої медичної допомоги, не повинні містити антимікробних консервантів і мають випускатися лише в контейнерах для одноразового використання. Багаторазовий контейнер може містити не більше 200 мл очної примочки.

До цієї ж групи очних лікарських засобів слід віднести рідини для обробки контактних лінз. Це стерильні, зволожувальні і дезінфікувальні водні розчини, які використовують для зберігання, очищення і полегшення аплікації контактних лінз або контактних стекол офтальмологічних приладів, що застосовують для досліджень ока [23, 41].

Очні м'які лікарські засоби

Очні м'які лікарські засоби - це однорідні, стерильні мазі, креми або гелі, призначені для нанесення на кон'юнктиву ока. Вони можуть містити одну або більше діючих речовин, розчинених чи диспергованих у придатній основі. До очних м'яких лікарських засобів належать і мазі для повік, які застосовуються для змазування зовнішньої поверхні або країв очної повіки.

Очні мазі мають відповідати таким показникам якості: стерильність, відсутність подразнювальної дії, необхідна терапевтична дія, стабільність, хороший розподіл лікарської речовини або її розчину в мазі, м'якість консистенції, швидке утворення найтоншої плівки на очному яблуці, добрий контакт з оком і відсутність злипання повік. рН мазі повинен відповідати рН слізної рідини, оскільки в противному разі виникає сльозотеча і відбувається швидке вимивання ліків.

Важливим критерієм у технології виготовлення очних мазей є консистенція. Очні мазі мають бути м'якими в температурному інтервалі 15-50 °С, тобто виявляти стабільну в'язкість. При температурі ЗО °С в'язкість повинна складати 0,3-1,0 Па*с. Необхідну консистенцію забезпечують мазеві основи. Основи для одержання м'яких лікарських засобів для очей поділяються на гідрофобні, гідрофільні (водозмивні, водорозчинні), адсорбційні. Мазева основа не повинна мати сторонніх включень і домішок; необхідно, щоб вона була стерильною, нейтральною; легко і рівномірно розподілялася слизовою оболонкою кон'юнктиви й очей.

ДФ XI рекомендувала як гідрофобну основу сплав вазеліну (90 частин), що не містить речовин-відновників, і безводного ланоліну (10 частин). Багато очних мазей з антибіотиками готуються на основі, що являє собою сплав ланоліну безводного з вазеліном у співвідношенні 4:6. Як мазева основа пропонується композиція з вазеліну, води, рідкого парафіну та безводного ланоліну (7:5:3: 6). Запропоновано основи, що містять продукти переробки ланоліну: основа ХНДХФІ, що складається зі спиртів шерстного воску, церезину, вазелінового масла і вазеліну в співвідношенні (4: 24: 60: 10), а також гідролін (гідрогенізований ланолін) та ін.

Поряд з гідрофобними мазями розробляються також гідрофобні гелі із силіцію діоксидом, стеаратами або ж полімерами в ролі гелеутворювачів. Однак до цього часу вони не отримали належного визнання, оскільки після антимікробної теплової обробки спостерігається значна зміна їхньої в'язкості.

Альтернативою гідрофобним основам є гідрофільні основи, такі як гідрогелі, гелі на основі ПЕГ, емульсійні й гідрофільні основи на метилцелюлозних гелях, емульсії типу олія-вода. Лікарські форми, отримані на гідрофільних основах, також мають вади. Мазі на гідрофільних основах спочатку не викликають печії в оці, однак викликають неприємне відчуття «піску» і мають здатність після висихання склеювати повіки. Час їхнього перебування в кон'юнктивальному мішку менший, ніж у гідрофобних мазей, що забезпечує меншу тривалість терапевтичної дії. Застосування мазей на поліетиленгліколевій основі обмежене через подразнювальну дію, спричинену високою осмолярністю. Сприйманість емульсійних мазей типу олія-вода залежить від ступеня подразнювальної дії використаних емульгаторів.

Останнім часом при вивченні біофармацевтичних характеристик очних мазей установлено, що ефективність вивільнення лікарських речовин збільшується при застосуванні офтальмологічних основ емульсійного типу порівняно з водними розчинами (краплями). Вивільнення лікарських речовин залежить від їх роз поділу між масляною і водяною фазами емульсійної мазевої основи, дифузії лікарських речовин з основи. Застосування офтальмологічних мазей на емульсійних основах дозволить суттєво знизити дозу лікарського препарату і його побічну дію.

Традиційні офтальмологічні лікарські форми для місцевого застосування мають низьку біодоступність через швидке передрогівкове виведення, абсорбцію на кон'юнктиві, часткове використання введеної дози через лакримацію та нормальну сльозотечу, у результаті чого ефективність препарату при закапуванні не перевищує декількох відсотків. Для посилення терапевтичної дії збільшують або концентрацію діючих речовин, або частоту інстиляцій. Усе це примушує зробити висновок про необхідність пролонгування дії, що з одного боку, дозволить збільшити час контакту між ліками і рогівкою і поліпшити терапевтичний ефект, а з іншого боку, буде сприяти комфортності в застосуванні.

Один з підходів для забезпечення необхідного часу вивільнення лікарської речовини, що практикується нині, полягає в застосуванні в'язких препаратів, найчастіше гідрогелевого типу [ 22,25, 26].

Таблиця 1 - Офіційні прописи деяких очних мазей

Гідрогелі - це полімери, що мають здатність набухати у воді або у водних розчинах. Полімерна структура здатна утворювати набухлу гелеподібну фазу, яка зберігає розчинник, а у разі крос-зв'язаних полімерів не розчиняється без розчинника.

Однак в'язкі препарати мають низку вад: кількість вивільненої речовини в процесі зовнішнього застосування може змінюватися, незважаючи на точні вказівки; розмір крапель або їх об'єм - неоднорідні; а наявність в'язкого розчинника або деяких допоміжних речовин викликає затуманення зору або інші небажані побічні ефекти.

Удосконалюванню технології очних мазей буде сприяти спрямований пошук нових мазевих основ, зокрема застосування гелів рідкозшитого кополімеру кислоти акрилової - карбополу. На основі гелю карбополу готують мазі з протизапальними препаратами (кортизон, дексаметазон), антибіотиками (тетрациклін, хлоротетрациклін), вітамінами (В2, В6, В12, А, Е, Б).

Технологія одержання очних мазей типова і включає такі стадії:

підготовка лікарських речовин і мазевої основи;

одержання мазевої основи;

уведення лікарських речовин в основу;

гомогенізація мазі;

фасування, пакування і маркування готової продукції.

Очні мазі мають готуватись з найсуворішим дотриманням правил асептики; а лікарські речовини, нерозчинні в мазевій основі, повинні бути здрібнені до мінімального ступеня дисперсності, що забезпечує повну цілісність слизової оболонки і відсутність відчуття дискомфорту при нанесенні мазі. Особливості зміни технології одержання очних мазей вказуються в спеціальній НТД.

При відпуску мазей використовують стерильну тару і обов’язково в комплексі зі спеціальною паличкою для нанесення мазі. Найзручніша форма упаковки - туби з олова або алюмінію з кришкою, що нагвинчується. Наповнюють їх за допомогою спеціальних простерилізованих приладів, що працюють за допомогою шприца. Вони гігієнічні при використанні і дозволяють зберігати стерильність мазі більш тривалий час. Туби можуть бути оснащені наконечниками, що нагвинчуються і дозволяють вводити мазь під повіку. Металеві туби не повинні застосовуватися для упаковки мазей, що містять інгредієнти, здатні взаємодіяти з металом.

Очні олівці. Останнім часом дуже рідкісна лікарська форма. Очні олівці застосовують в офтальмологічній практиці для припікання слизових оболонок; їх одержують плавленням основи і діючих речовин з подальшим виливанням у спеціальні форми, де вони застигають і, втрачаючи вологу, тверднуть [35, 39, 41].

Очні вставки

Одне зі справжніх досягнень в галузі фармації очних лікарських засобів - це створення очних лікарських вставок.

Очні вставки являють собою стерильні тверді або м'які препарати, призначені для вставки в кон'юнктивальний мішок. Їх розмір і форма спеціально призначені для офтальмологічного застосування. Вони зазвичай складаються з матриці, в яку або включена лікарська речовина, або діюча речовина оточена мембраною, що контролює швидкість її вивільнення. Діюча речовина повинна добре розчинятися у фізіологічній рідині і вивільнятися протягом певного періоду часу.

Очні вставки можна використовувати для місцевої або системної терапії.

Основне їх завдання полягає в збільшенні часу контакту препарату і кон'юнктиви.

Очні лікарські вставки мають суттєві переваги перед традиційними очними лікарськими формами [41].

При введенні очних крапель у кон'юнктивальний мішок лікарська речовина швидко евакуюється слізною рідиною, і як результат значна частина препарату втрачається і не чинить лікувальної дії. Для досягнення терапевтичного ефекту потрібно доводити кількість інстиляцій до 5-8 у день, а іноді й більше.

Унаслідок чого часто розвивається стійкість мікрофлори ока до введених антибіотиків і сульфаніламідних препаратів; іноді спостерігаються алергічні реакції. Указані вади тією чи іншою мірою властиві й іншим лікарським формам для очей.

Очні лікарські вставки дозволяють здійснювати точне контрольоване дозування лікарських речовин, забезпечувати пролонгування їхньої дії в результаті повільного, поступового розчинення вставки в слізній рідині, зменшити кількість уведень (інстиляцій) препарату, підвищити його терапевтичну концентрацію в тканинах очей, скоротити курс лікування в 2-3 рази, а також проводити лікування в умовах, коли інші способи застосування ліків утруднені або неможливі.

Сучасна класифікація очних вставок побудована на їх розчинності:

розчинні;

нерозчинні;

біорозчинні.

До очних вставок відносять очні плівки, які розробляються і вивчаються в Україні.

Очні лікарські плівки виготовляються з біорозчинного і сумісного з тканинами ока полімеру з включеними в його склад лікарськими речовинами. Вони призначені для введення цих речовин у кон'юнктивальну порожнину при вірусних, бактеріальних, алергічних та інших захворюваннях ока.

Очні лікарські плівки являють собою пластинку овальної форми розміром 9,0x4,5x0,35 мм і середньою масою 0,015 г [20].

Очною лікарською формою одноразового застосування, призначеною для закладання в кон'юнктивальний мішок, є ламелі - невеликі желатинові овальні диски діаметром 3 мм, які містять у складі желатинової маси різні лікарські речовини, що застосовуються в офтальмологічній практиці.

Уперше ламелі були запропоновані в 70-х роках минулого століття військовим лікарем-офтальмологом Альменом, однак великого поширення ламелі не одержали, хоча і продовжують застосовуватися в окремих випадках дотепер і їх навіть включено у фармакопеї деяких країн. Ламелі виготовляють в умовах фармацевтичного виробництва за умов стерильності з використанням високоочищених лікарських речовин з дотриманням суворої асептики. В останні роки проведено вдалі експерименти зі стерилізації ламелей етиленоксидом.

Оригінальною очною лікарською формою одноразового застосування слід назвати мінімси.

Це невелика ємкість з високополімерного матеріалу, розрахована на невелику кількість (4-12 крапель) рідких або мазеподібних (біля 0,5 г) ліків.

Форма цієї ємкості дозволяє легко розкрити її, видавити одну краплю розчину або 100 мг мазі, струснути їх для очищення вихідного отвору, а потім внести на слизову оболонку в кон'юнктивальний мішок одного або обох очей декілька крапель розчину або порцію мазі. [17].

РОЗДІЛ 2. ПЕРСПЕКТИВИ СТВОРЕННЯ Й ОРГАНІЗАЦІЇ ВИРОБНИЦТВА ОЧНИХ ЗАСОБІВ В УКРАЇНІ

Асортимент препаратів для лікування очних захворювань, які виробляються в Україні, вкрай обмежений і на сьогодні. До 1989 року спеціальних наукових підрозділів, що займалися б розробкою препаратів для офтальмології, не було. Уперше такий підрозділ створений в Україні в ДНЦЛЗ, де була розроблена програма, що передбачає розробку й організацію виробництва асортименту лікарських форм для лікування й профілактики глаукоми, катаракти, антимікробних, противірусних, антиалергічних препаратів репаративної дії і препаратів, що впливають на ферментні процеси.

Успіхи, досягнуті у сфері використання нових видів упаковки очних лікарських засобів в умовах великомасштабного промислового виробництва, порушили питання про розширення асортименту препаратів, які застосовуються в офтальмологічній практиці. У цьому відношенні перспективною вважається ферментна терапія.

Останнім часом добре вивчена дія багатьох ферментів на тканини ока при їхньому введенні у вигляді крапель, мазей, ін'єкцій під кон'юнктиву, у склоподібне тіло, ретробульбарно або електрофоретично, а також внутрішньом'язово або внутрішньовенно.

Розмаїтість шляхів уведення дозволяє вибирати найбільш прийнятну методику застосування і здійснювати комбінований вплив ферментами, антибіотиками та іншими препаратами, досягаючи в окремих випадках синергічного ефекту.

Найбільшу зацікавленість викликають протеолітичні ферменти, або протеази, які впливають на найскладніші субстрати і виконують роль трансфераз, що каталізують перенос частини молекули-донора до молекули-акцептора. Основними протеазами, що знайшли своє застосування в офтальмології, є трипсин, хемотрипсин і папаїн [32].

Безсумнівно цікавий для офтальмологів фермент - лізоцин. Нині встановлено, що лізоцин явлається основним білком із низькою молекулярною масою, стійкий у кислому розчині, має високу термостабільність. При дії на мікроорганізми лізоцин викликає лізис клітин, причому найбільш чутливі до цього ферменту грам-позитивні бактерії.

До групи тромболітичних ферментів відноситься фібринолізин - фермент крові, одержаний із профібринолізину плазми крові людини при його активації трипсином. Клінічне застосування препаратів ґрунтується на його здатності зберігатися під час лізису кров'яного згустка при свіжому тромбозі. До ферментів гіалуронідазної дії належить лідаза і ронідаза, отримані із сім'яників великої рогатої худоби. Вітчизняною промисловістю лідаза випускається у вигляді ліофілізованого порошку у флаконах по 64 ОД.

До значних успіхів сучасної молекулярної біології і генетики слід віднести виділення й очищення особливої групи ферментів, які отримали назву нуклеаз. Одним із таких ферментів, що знайшли застосування в очній практиці, є дезоксинуклеаза, або ДНКаза - фермент, який міститься в підшлунковій залозі і слизовій оболонці кишечнику.

ДНКаза гальмує розвиток патогенних вірусів, зокрема вірусів грипу, герпеса, аденовірусів, що дозволяє застосовувати її при лікуванні захворювань, викликаних цими вірусами [29, 31].

Найбільш широке застосування в медицині знаходять іммобілізовані ферменти, що дозволяють за рахунок стабілізації їхньої структури значно збільшити терміни дії і зберігання. У нашій країні офіційне визнання одержали трицелім-трипсин «пришитий» до целюлозного носія, протеазин, іммобілізовані бактеріальні протеази та ін.

При розгляді асортименту очних ліків, які можуть застосовуватися в перспективі, не можна не зупинитися на препаратах противірусної дії з інгібуючою дією на репродукцію вірусу герпесу. Препарат ЙДУ (5-йодо-2-дезоксіуридин), відомий також як керецид, стоксил, ідуколол, дендрит, ефективний при лікуванні герпетичного кератиту, причому не тільки на початкових стадіях захворювання, але і при глибоких ураженнях рогівки. До групи противірусних препаратів відноситься флореналь - очні краплі, бонафтон у таблетках, хелепин - препарат рослинного походження, поліакриламід у вигляді 1%-вого розчину і т.д.

Для лікування гнійних інфекцій очей ефективні інстиляції антистафілококового гама-глобуліну, особливо в тих випадках, коли збудник резистентний до сульфаніламідів і антибіотиків.

Виражені протизапальну, протиалергічну й антитоксичну дії при вірусних і бактеріальних інфекціях очей мають гормони наднирникової залози - кортизон, гідрокортизон, дезоксикортизон.

Виражені противірусна і противомікробна дія притаманна деяким сульфаніламідним препаратам. Сульфаметоксин - очні краплі, інгамід - 15%-ва очна мазь, таблетки келоризину та ін.

Згадуючи про препарати антибіотиків, які використовуються в офтальмології, слід назвати дитетраміцинову очну мазь - комбіновану очну лікарську форму, якій властива синергічна дія антибіотиків групи тетрацикліну і макролідів.

Одним із найбільш ефективних препаратів у відношенні багатьох патогенних грибків, збудників різних захворювань, є полієновий антибіотик амфотерицин В, продукований актиноміцетом Streptomyces nodosus. Застосування як розчинник цього жовтого або оранжевого порошку 5%-вого розчину глюкози дозволило створити очні краплі з чітко вираженою лікувальною дією при кератомікозах.

Велику зацікавленість експериментаторів і клініцистів викликають простагландини - гідроксиловані продукти перетворення в організмі полінасичених жирних кислот, що складаються з 20 атомів карбону і містять циклопентанове кільце.

Використання простагландинів і близьких до них біологічно активних речовин дозволяє краще зрозуміти патогенез підвищення внутрішньоочного тиску при глаукомі, порушення метаболічних процесів при деяких видах ретинопатій, а також при інших ураженнях очних тканин.

Вивчення простагландинів - перших стабільних речовин мембранного синтезу з різноманітними і далеко ще не з'ясованими функціями може надати сучасному лікознавству нового спрямування і сприяти створенню на їх основі лікувальних препаратів, які контролюють біологічно активні речовини на клітинному рівні.

Крім простагландинів, увагу дослідників привертає й низка інших нових біологічно активних сполук. Так, на поверхні нервових клітин розташовані особливі структури - ендорфіни або екзогенні морфіни, що мають здатність синтезувати хімічні речовини. Ендорфіни - низькомолекулярні пептиди, побудовані всього-на-всього з десятків або навіть із декількох амінокислот, унаслідок чого вони є прийнятними моделями для спрямованого хімічного синтезу [16, 41].

Увагу офтальмологів привертає насамперед висока болезаспокійлива активність ендорфінів, яка більш ніж у 100 разів перевищує дію морфіну. Такі препарати можуть стати корисними при хірургічних операціях, при захворюваннях, які супроводжуються вираженими больовими відчуттями.

На підставі викладеного матеріалу і наведених даних можна зробити висновок, що значний вплив на ефективність нових препаратів в офтальмології справляє вибір способу їхнього застосування; і це ще раз підкреслює складність і неординарність очних лікарських форм.

РОЗДІЛ 3. ТЕХНОЛОГІЯ ПРИГОТУВАННЯ ОЧНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

В умовах аптек найчастіше готують очні краплі, примочки та мазі. З очних лікарських форм найбільш розповсюджені очні краплі.

Очні краплі (Guttae ophthalmіcae ) це рідкі лікарські форми, що представляють собою водні чи олійні розчини, а також найтонші суспензії лікарських речовин, призначені для інсталяції в око у незначній кількості [35].

Очні краплі мають найбільш просту форму введення лікарських речовин при діагностиці, профілактиці і лікуванні захворювань ока. Інстиляція очних крапель нескладна, але, разом з тим, вимагає від пацієнта і медичного персоналу суворого дотримання визначених правил, а до самих розчинів для очей пред'являються особливі вимоги. Очні краплі готують в асептичних умовах з точним дотриманням концентрації розчинених речовин.

Вимоги до очних крапель:

стерильність,

ізотонічність,

стабільність,

точність концентрації діючих речовин;

прозорість;

відсутність подразнюючої та алергізуючої дії

виявляти максимальну біологічну активність,

у ряді випадків чинити пролонговану терапевтичну дію [41].

Забезпечення асептичних умов при приготуванні очних крапель і їх стерильності.

Відомо, що в нормі сльозова рідина містить антибіотичну речовину - лізоцим (по сучасній класифікації ферментів КФ 3.2.1.17, називаний муромідазою), що лізирує мікроорганізми, що попадають на кон’юнктиву.

Як правило, при захворюваннях очей рівень лізоциму в слізній рідині знижується, тому застосування нестерильних лікарських форм може викликати важкі наслідки, які приводять іноді до втрати зору. У зв'язку з цим вимоги пропоновані до лікарських форм для очей, повинні бути аналогічні тим, що передбачені для ін'єкційних розчинів, і ми маємо повну підставу вважати, що по характері підготовчих заходів і умов технологічного процесу лікарські засоби для очей і розчини для ін'єкцій можна розглядати як єдине ціле.

Очні лікарські форми готують в асептичних умовах [35].

Вимоги до вихідних речовин і матеріалів.

Лікарські речовини, необхідні для виготовлення ліків в асептичних умовах, зберігаються в шафах у щільно закритих штангласах в умовах, що виключають їх забруднення. Штангласи перед кожним заповненням миються і стерилізуються.

Рис. 1 - Шкаф для зберігання штангласів з лікарськими речовинами для виготовлення ліків в асептичних умовах

Роль асептики особливо зростає при виготовленні очних лікарських засобів, які не підлягають термічній обробці, присипок, що містять термолабільні речовини, емульсій і суспензій, у яких при нагріванні різко підсилюються процеси рекристалізації, флокуляції і коалесценції. На практиці це здійснюється в такий спосіб: термолабільні речовини, зважені й асептичні умови, розчиняють у попередньо простерилізованому розчиннику чи в основі для мазі в стерильному посуді, додаючи при необхідності консерванти і стабілізатори.

Рис. 2 - Посуд для приготування стерилізують в біксах

Проте, проблема збереження стерильності очних крапель залишається актуальної, тому що стерильність очних крапель, що забезпечується термічною обробкою, зберігається тільки до моменту їхнього вживання хворим.

Для збереження стерильності очних крапель після розкриття флакона можуть бути використані антимікробні речовини, так звані консерванти, що перешкоджають росту мікроорганізмів. Фармакопейним Комітетом дозволені до застосування такі речовини, як кислота борна 1,9% (рН = 5), бензиловий спирт 0,9%, левоміцетин 0,15%, мертиолат 0,005%, етанол меркурію хлорид 0,01%, хлоретон 0,6%, суміш ні пагін 0,66%, ніпазол 0,023%, бензамонію хлорид 0,01%, додецилдиметилбензиламонію хлорид 0,01% [21].

Стабільність очних крапель. Для збереження стабільності розчинів більшості лікарських речовин потрібно рН середовища близько 5,0 чи 6,8. Однією з умов, що забезпечують ці параметри рН є використання посуду, виготовленої зі скла марки НС-1, НС-2, НС-3.

Крім того, з метою забезпечення стабільності очних крапель їх готують на буферних розчинниках. При цьому досягається не тільки підвищення хімічної стабільності, але і терапевтична активність, а також зменшення подразнюючої дії.

Для стабілізації очних крапель можуть бути використані й інші методи, а саме: додавання високополімерів, комплексонів, виготовлення розчинів в атмосфері інертних газів і т.д. Ці способи можуть розглядатися як потенційні можливості значного збільшення термінів придатності очних крапель [22].

Точність концентрації діючих речовин.Дана вимога виникає в зв'язку з прописуванням очних крапель у малих кількостях (10-20 мл), тому що при їхньому фільтруванні відбуваються значні втрати лікарської речовини за рахунок адсорбції фільтруючим матеріалом, а також за рахунок розведення вихідних розчинів при фільтруванні через фільтри, попередньо промиті водою.

З метою максимального зниження втрат лікарських речовин очні краплі готують у такий спосіб:

. У випадку, коли лікарська речовина добре розчинна у воді, її розчиняють у половині (від прописаної) кількості розчинника. Розчин фільтрують через попередньо промитий очищеною водою фільтр і грудочку довговолокнистої вати. Речовину, яка адсорбувалась "витісняють" кількістю розчинника, що залишилася, тобто як би промивають фільтр [12].

Рис. 3 - Відмірювання води

Рис. 4 - Половинна кількість розчинника переноситься в стерильну підставку

Рис. 5 - Розчинення лікарської речовини в ½ розчинника

Рис. 6 - Фільтрування через мокрий фільтр і вату

. Однак бувають випадки, коли прописана лікарська речовина не розчиняється в половинній кількості розчинника, наприклад: натрію гідрокарбонат, кислота борна, левоміцетин й ін. Тоді таку речовину розчиняють у всьому прописаному об’ємі розчинника і фільтрують через сухий стерильний складчастий фільтр і вату в мірний циліндр, а недостатню кількість розчинника додають до необхідного об’єму через той же фільтр.

З двох приведених методів останній є менш точним, тому що для вимивання речовин, які адсорбувались потрібна більша кількість розчинника. Щоб уникнути порушення концентрації розчини антибіотиків і окислювачів фільтрують через скляний фільтр. Пропущення їх через паперовий фільтр не рекомендується (фільтрують тільки розчинник) [12, 35].

Слід зазначити, що на концентрацію лікарської речовини в очних краплях впливає також і точність його відважування, особливо в тих випадках, коли прописані кількості лікарських засобів менше 0,05. Відомо, що з достатньою точністю на ВР-1 можна відважити не менше 0,02 речовини звичайного списку і не менше 0,05 - сильнодіючі або отрутні

Речовини, які є термолабільними (розчини адреналіну гідрохлориду, цитралю, резорцин)додають до простерилізованого розчину в останню чергу, відкривши в асептичних умовах флакон із простерилізованим розчином термостійких речовин. Після додавання лікарських речовин розчин при необхідності фільтрують, а потім закатують.

Відсутність механічних домішок. Щоб уникнути ушкодження слизової оболонки ока всі очні краплі, крім емульсій і найтонших суспензій, повинні бути ретельно профільтровані.

Велике значення приділяється вибору фільтруючого матеріалу. Як фільтри використовують обеззолений фільтрувальний папір, що не змінюється при стерилізації [35].

При використанні паперових фільтрів краще застосовувати складчасті, під якими в устя лійки підкладають грудочка вати (довговолокнистої). Однак, з огляду на той факт, що паперові фільтри володіють великою адсорбційною здатністю, найбільш доцільним є фільтрування очних крапель через скляні фільтри №3 і №4 (середня величина пір 20-З0 мкм), що забезпечують необхідну чистоту.

Ізотонічність очних крапель. Очні краплі, що виписуються лікарем-офтальмологом, як правило, не ідентичні слізній рідині ні по складу, ні по величині рН, ні по інших властивостях. Оскільки гіпертонічні і гіпотонічні розчини при введенні в око викликають опік чи біль, їх, за винятком гіпертонічних, призначають для швидкого прояву антимікробної дії, ізотонують. Особливо важливо, щоб ізотонічними були промивання для очей. Відповідно до вказівки ДФ осмотичний тиск очних крапель повинний відповідати осмотичному тиску розчинів натрію хлориду 0,9 0,02% концентрації (0,7-1,1).

Для ізотонування очних крапель застосовують натрію хлорид, натрію сульфат і натрію нітрат з урахуванням їх сумісності з лікарськими речовинами.

Очні краплі не ізотонуються у випадку, якщо прописані колоїдні препарати (коларгол, протаргол), тому що ізотонуючі речовини, будучи сильними електролітами, можуть викликати коагуляцію. В даний час у фармацевтичну практику усе ширше впроваджуються методи приготування очних крапель з використанням буферних розчинів. Відомо, що застосування буферних розчинників поряд зі збільшенням хімічної стабільності в ряді випадків сприяє підвищенню терапевтичної активності лікарських компонентів очних крапель, а також зменшує почуття дискомфорту в оці.

Правильно підібрані розчинники дозволяють регулювати концентрацію водневих іонів не тільки з метою стабілізації розчинів, але і для створення такої величини рН, при якій лікарські речовини виявляють максимальний терапевтичний ефект. Як приклад можна вказати на ізотонічний розчин борної кислоти 1,9% із рН близько 5,0, що рекомендується для приготування очних лікарських форм із солями цинку, новокаїном і ін.

Слід зазначити, що ізотонування очних крапель натрію хлоридом, натрію сульфатом і натрію нітратом проводиться без вказівок лікаря, а борною кислотою і глюкозою тільки за узгодженням з лікарем [24].

3.1 Проведення хімічного аналізу

Рис. 7 - Рефрактометричне визначення кількісного вмісту діючих речовин

3.2 Перевірка на відсутність механічних домішок

Рис 8 - Перевірка прозорості на установці УК-2

3.3 Закупорка очних крапель

Рис. 9 - Закаточна машинка

Рис. 10 - Послідовність закупорки

3.4 Оформлення до відпуску

Рис. 11

3.5 Технологія очних крапель

Загальна технологія очних крапель

Малий об’єм крапель обумовлює специфічний спосіб їх готування. Велике значення для очних крапель має дотримання точності концентрації розчинених речовин. При приготуванні очних крапель, а особливо при фільтруванні, можуть бути значні втрати лікарських речовин за рахунок адсорбції на фільтруючих матеріалах, а також за рахунок розбавлення вихідних розчинів при фільтруванні їх через паперові фільтри, попередньо промиті водою. Для того, щоб максимально зменшити втрату лікарської речовини, очні краплі готують таким чином. Лікарську речовину розчиняють в частині розчинника (приблизно у половинній кількості) і фільтрують у флакон для відпуску через заздалегідь промитий стерильною водою для ін’єкцій складчастий фільтр з підкладеним жмутиком довговолокнистої вати, а потім фільтр промивають рештою розчинника. Такий спосіб готування забезпечує точність концентрацій речовин і відповідний об’єм крапель.

На точність концентрації лікарських речовин в краплях, крім фільтрування, впливає і точність дозування, особливо у тих випадках, коли кількість лікарських речовин становить менше ніж 0,05 і таку кількість неможливо відважити. У таких випадках розчини очних крапель готують у десяти- або двадцятикратній кількості. Щоб прискорити і полегшити процес приготування очних крапель і відпуск їх з аптек, використовують концентровані розчини-напівфабрикати, які готують в асептичних умовах. При приготуванні очних крапель з використанням концентрованих розчинів розраховану кількість напівфабрикатів і води відміряють у склянку для відпуску, дотримуючись умов асептики.

При готуванні очних крапель слід дотримуватись таких вказівок:

. Готують очні краплі в асептичних умовах масооб’ємним методом, на очищеній воді. При готуванні очних крапель без наступної стерилізації використовують попередньо простерилізовану воду очищену.

. Очні краплі готують з урахуванням кристалізаційної води у вихідній лікарській речовині.

. Консерванти додають в лікарську форму перед стерилізацією розчину.

. Ізотонування розчинів коларголу натрію хлоридом або іншими електролітами не допускається внаслідок їх несумісності. Розчини коларголу не витримують термічної стерилізації, їх готують в асептичних умовах на стерильній очищеній воді одним із способів:

а) коларгол розтирають з невеликою кількістю стерильної очищеної води, розбавляють залишком розчинника, ретельно перемішують.

б) коларгол заливають стерильною очищеною водою і залишають на 4-6 годин для розчинення, потім ретельно перемішують.

Розчини коларголу фільтрують через беззольний паперовий фільтр, або через скляний фільтр № 1, при відсутності яких розчини треба фільтрувати через ватний тампон, попередньо промитий декілька разів стерильною очищеною водою.

. Етакридину лактат також несумісний з натрієм хлоридом, тому його розчини можна ізотонувати борною кислотою.

. Якщо в очних краплях прописані розчини в граничній концентрації - розчин рибофлавіну 0,036, розчин фурациліну, то після розчинення в них решти лікарських речовин, які є в пропису, об’єм крапель змінюється, що необхідно враховувати при аналізі очних крапель. Паперові фільтри в таких випадках промивають не водою, а розчином рибофлавіну або фурациліну.

Для відпуску і зберігання очних крапель застосовують флакони з нейтрального скла НС-1 (флакони для антибіотиків), закупорені гумовими пробками, які обкачуються алюмінієвими ковпачками. Така упаковка при багаторазовому використанні може привести до мікробної контамінації, оскільки відкриття флаконів відразу приводить до порушення їх стерильності. Упаковка для очних крапель повинна забезпечувати стерильність і бути зручною при користуванні. Цим вимогам відповідають спеціальні флакони з піпетками з поліетилену, вмонтованими в пробку, що нагвинчується. Наявність стандартної піпетки дає можливість точно і легко дозувати розчин.

Флакони і крапельниці, призначені для відпуску і зберігання очних крапель, а також пробки не повинні змінювати їх якість. Вони повинні бути чистими, хімічно стійкими і відповідати вимогам відповідних ГОСТів або іншої технічної документації.

Очні краплі оформляють основною етикеткою з написом „Очні краплі” і додатковими „Зберігати в прохолодному темному місці”, „Стерильно” або „Приготовлено асептично” [ 9, 12, 35].

Власна технологія очних крапель

Рецепт №1.:Sol. Rp.: Sol. Pilocarpini hydrochloridi 1% 10 ml. S. По 2 краплі в праве око 3 рази на день

Даний лікарський засіб - очні краплі із сильнодіючою речовиною пілокарпіном гідрохлоридом (список А)

Характеристика діючих речовин:

(Стаття 534, ДФ Х). Пілокарпіну гідрохлорид (Pylocarpini hydrochloridum) - білий кристалічний порошок без запаху. Гігроскопічний. Дуже легкорозчинний у воді, легкорозчинний у 95% спирті, практично нерозчинний в ефірі та хлороформі. Зберігання. Список А. ВРД 0,01 г, ВДД 0,02 г.

Перевірку доз не проводимо, оскільки ЛФ для зовнішнього застосування.

Фармацевтична експертиза рецепта. Форма рецептурного бланку Ф-1, оформлений кутовим штампом лікувально-профілактичної установи, особистою печаткою і підписом лікаря, який виписав рецепт, круглою печаткою ЗОЗ і підписом головного лікаря. Реквізити оформлені згідно наказу №360.

Підготовча стадія

Готують себе, робоче місце, лікарську речовину, допоміжний матеріал, терези, розчинник отримуємо воду для ін’єкцій, тару для відпуску. (Наказ № 275).

Технологія приготування:

Очні краплі містять добре розчинну у воді речовину списку А пілокарпіну гідрохлорид.

Приготування пропису здійснюється в асептичній кімнаті або боксі. Відміряють 10 мл води для ін’єкцій. В стерильній сухій підставці у половинній кількості води (5 мл) розчиняють 0,1 г пілокарпіну (отриманого на вимогу) і 0,07 г натрію хлориду. Розчин фільтрують у флакон для відпуску через стерильний промитий складчастий фільтр і вату. Промивають фільтр залишковою кількістю води д/ін. (5 мл). Проводять кількісний і якісний контроль, а також контроль чистоти розчину. Розчин герметично укупорюють і стерилізують при 120°С 8 хвилин. Після стерилізації очні краплі перевіряють на відсутність механічних домішок і ззаповнюють лицьовий бік ППК. Оформляють до відпуску виписують сигнатуру, флакон опечатують.

Упаковка та укупорка. Флакон з нейтрального скла, закупорений гумоваю пробкою і металевим ковпачком під обкатку.

Оформлення до відпуску: № рецепта, етикетка «Очні краплі», попереджувальні написи: «Зберігати в прохолодному темному місці», «Стерильно», «Берегти від дітей», «Поводитися з обережністю». (Наказ № 812).

Контроль якості лікарської форми

Контроль на стадіях виготовлення. Перевіряють на однорідність по величині часток твердої фази, відсутність мех. включень

Контроль виготовленої лікарської форми

. Аналіз документації. Рецепт виписаний правильно, інгредієнти сумісні. В ППК усі записи зроблені правильно, оформлений відповідними підписами.

. Оформлення. Етикетка "Очні краплі" з вказівкою номера рецепту, номера аптеки, прізвища та ініціалів хворого, способу вживання, дати, ціни. Є додаткові етикетки "Стерильно", "Зберігати в прохолодному темному місці", "Берегти від дітей". Оформлення відповідає наказам МОЗ №812.

. Упаковка. Упаковка відповідає об'єму, виду ЛФ та властивостям інгредієнтів.

. Органолептичні властивості. Колір, запах, смак відповідають вимогам відповідних ФС. Механічні домішки відсутні.

. Якісний та кількісний склад, стерильність, чистота, ізотонічність, стабільність відповідає нормам.

Контроль при відпуску П.І.Б хворого та №Rp на квитанції співпадають. Є вказівка про спосіб застосування та попереджувальні написи: "Стерильно", "Зберігати в прохолодному темному місці", "Берегти від дітей".

Висновок. ЛФ може бути відпущена пацієнту.

Рецепт №2

Розглянемо інший приклад очних крапель з антибіотиком - левоміцетином. Левоміцетин відносить до антибіотиків широкого спектра дії. На практиці його використовують для лікування та профілактики запальних процесів ока інфекційної природи (блефарити, коньюктивіти, кератити)..: Sol. Laevomycetini 0,25% 20 ml. S. По 2-3 краплі 3 рази на день в обидва ока

Даний лікарський засіб - очні краплі із антибіотиком широкого спектру дії левоміцетином. Розчинник - вода для ін’єкцій.

Характеристика діючих речовин:

Левоміцетин представляє собою білий чи білий із слабким жовтувато-зеленим відтінком кристалічний порошок без запаху, гіркого смаку, мало розчинний у воді, розчинний у воді, хлороформі, ефірі Зберігання. Список Б. ВРД = 1,0; ВДД= 4,0( Ст.10, ДФ СРРС 10)

Фармацевтична експертиза рецепта. Форма рецептурного бланку Ф-1( Наказ № 360) Завіряється кутовим штампом ЛПЗ, підписом і печаткою лікаря, який виписав рецепт.Термін дії - 1місяць, в аптеці не зберігається.

Перевірку доз не проводимо, оскільки дана ЛФ для зовнішнього застосування

Підготовча стадія

Готують себе, робоче місце, лікарську речовину, допоміжний матеріал, терези, розчинник отримуємо воду для ін’єкцій, тару для відпуску. (Наказ № 275)

Технологія приготування:

Виготовлення здійснюють в асептичній кімнаті чи боксі. Відмірюють 20 мл води для ін’єкцій. У стерильній сухій підставці в половинній кількості (10 мл) води для ін’єкцій розчиняють 0,05 г левоміцетину і 0,18 г натрію хлориду. Розчин фільтрують у флакон для відпуску через стерильний, попередньо промитий складчастий фільтр і вату. Доводять до мітки додатковою кількістю води для ін'єкцій. Розчин герметично закупорюють і піддають стерилізації текучим паром при 100 С 30 хв. Після стерилізації очні краплі контролюють на відсутність механічних домішок і заповнюють лицьовий бік ППК.

очний крапля антибіотик рецептура

Упаковка та укупорка Флакон з нейтрального скла, закупорений гумоваю пробкою і металевим ковпачком під обкатку.

Оформлення до відпуску: № рецепта, етикетка «Очні краплі», попереджувальні написи: «Зберігати в прохолодному, сухому місці», «Берегти від дітей», «Стерильно».(Наказ № 812)

Контроль якості лікарської форми

Контроль на стадіях виготовлення. Перевіряють на однорідність по величині часток твердої фази, відсутність мех. включень

Контроль виготовленої лікарської форми

. Аналіз документації. Рецепт виписаний правильно, інгредієнти сумісні. В ППК усі записи зроблені правильно, оформлений відповідними підписами.

. Оформлення. Етикетка "Очні краплі" з вказівкою номера рецепту, номера аптеки, прізвища та ініціали хворого, способу вживання, дати, ціна. Є додаткові етикетки "Стерильно", "Зберігати в прохолодному темному місці", "Берегти від дітей". Оформлення відповідає наказам МОЗ №812.

. Упаковка. Упаковка відповідає об'єму, виду ЛФ та властивостям інгредієнтів.

. Органолептичні властивості. Колір, запах, смак відповідають вимогам відповідних ФС. Механічні домішки відсутні.

. Якісний та кількісний склад, стерильність, чистота, ізотонічність, стабільність відповідає нормам.

Висновок. ЛФ може бути відпущена пацієнту.

Рецепт №3

Далі наведений рецепт очних крапель з дикаїном і цинка сульфатом. Цинк сульфат являється в’яжучим та антисептичним засобом для використання в офтальмології, а дикаїн чинить знеболювальну дію (при травмах або опіках очей)..: Dicaini 0,05sulfatis 0,05. Acidi borici 2% 10 ml. D. S. По 2 краплі 2-3 рази на день в обидва ока.

Даний лікарський засіб - це складні очні краплі із сильнодіючою речовиною, місцевим анестетиком дикаїном та антисептичним і в’яжучим цинком сульфатом. Розчинник - вода для ін’єкцій.

Фармацевтична експертиза рецепта. Форма рецептурного бланку Ф-1(Наказ № 360)

Завіряється кутовим штампом ЛПЗ, підписом і печаткою лікаря, який виписав рецепт, круглою печаткою ЗОЗ та підписом головного лікаря.

Характеристика діючих речовин:

ДФ Х ст. 214. (Dicainum) Дикаїн Опис.білий кристалічний порошок, без запаху, легко розчинний у воді (1:10), спирті етиловому (1:6), важко розчинний у хлороформі, практично нерозчинний у ефірі.

Умови зберігання: список А. В добре закупореній тарі. ВРД= 0,09 ВДД= 0,075

ДФ Х ст. 106. (Zinci Sulfas) Цинку сульфат - безбарвні прозорі кристали або мікрокристалічний порошок в’яжучого смаку, без запаху; дуже легко розчинний у воді, нерозчинний у спирті, водні розчини мають кислу реакцію.

Умови зберігання: список Б у добре закупореній тарі.

ДФУ стор.392. (Acidum boricum ) Кислота борна- безбарвні, блискучі злегка жирні на дотик мілкі кристали або мілкий кристалічний порошок, розчинний у воді та спирті.

Умови зберігання: в добре закупореній тарі, в захищеному від світла місці.

Підготовча стадія

Готують себе, робоче місце, лікарську речовину, допоміжний матеріал, терези, розчинник отримуємо воду для ін’єкцій, тару для відпуску. (Наказ № 275)

Технологія приготування:

У підставку відмірюють 5 мл 4% концентрованого розчину кислоти борної, розчиняють відважену кількість дикаїну, одержаного за вимогою, та цинку сульфату. Фільтрують через попередньо промитий водою очищеною паперовий складчастий стерильний фільтр зі жмутиком довговолокнистої стерильної вати у флакон. Додають 5 мл води очищеної через цей же фільтр. Проводять повний хімічний аналіз. Закупорюють гумовою пробкою. Перевіряють на відсутність механічних домішок. Закривають алюмінієвим ковпачком під обкатку, перевіряють на герметичність закупорки. Стерилізують при 120°С 8 хвилин. Проводять повторний контроль на відсутність механічних домішок і герметичність. Заповнюють лицьовий бік ППК.

Упаковка та укупорка Флакон з нейтрального скла, закупорений гумоваю пробкою і металевим ковпачком під обкатку.

Оформлення до відпуску: № рецепта, сигнатура, етикетка:”Очні краплі” і попереджувальні написи: “Поводитись обережно”, “Стерильно”, “Берегти від дітей”.(Наказ № 812)

Рецепт №4.: Sol. Zinci sulfatis 0,25% 20 ml. S. По 2-3 краплі 2 рази на день в обидва ока

Даний лікарський засіб - це прості очні краплі, що містять антисептичну в’яжучу речовину цинку сульфат.

Фармацевтична експертиза рецепта Форма рецептурного бланку Ф-1(Наказ №360) Завіряється кутовим штампом ЛПЗ, підписом і печаткою лікаря, який виписав рецепт. Термін дії - 1 місяць, в аптеці не зберігається.

Характеристика діючих речовин:

ДФ Х ст. 106. (Zinci Sulfas) Цинку сульфат- безбарвні прозорі кристали або мікрокристалічний порошок в’яжучого смаку, без запаху; дуже легко розчинний у воді, нерозчинний у спирті, водні розчини мають кислу реакцію.

Умови зберігання : список Б у добре закупореній тарі.

Підготовча стадія

Готують себе, робоче місце, лікарську речовину, допоміжний матеріал, терези, розчинник отримуємо воду для ін’єкцій, тару для відпуску. (Наказ № 275)

Технологія приготування:

Очні краплі, що містять речовину, що погано розчинна у холодній воді. Приготування здійснюють в асептичній кімнаті або боксі. Відміряють 20 мл води для ін’єкцій. В стерильній підставці в 20 мл води розчиняють 0,05 г цинку сульфату і 0,18 г натрію хлориду, фільтрують мірний циліндр через стерильний сухий складчастий фільтр і вату. Доводять до мітки додатковою кількістю води для ін’єкцій. Розчин герметично укупорюють і стерилізують текучим паром при 100˚С протягом 30 хвилин. Після стерилізації очні краплі контролюють на відсутність сторонніх домішок та оформляють до відпуску.

Упаковка та укупорка Флакон з нейтрального скла, закупорений гумоваю пробкою і металевим ковпачком під обкатку.

Оформлення до відпуску: № рецепта, етикетки «Очні краплі», попереджувальні написи: «Зберігати в прохолодному, сухому місці», «Берегти від дітей», «Стерильно».(Наказ № 812)

Рецепт №5

У діагностичних цілях або для комплексного лікування запальних захворювань очей, травм, емболій або спазму центральної артерії сітківки, лікарі-офтальмологи прописують розчин атропіну сульфату. Тому далі наведений пропис із даною речовиною..: Sol. Atropini sulfatis1%10ml. Signa. По 2 краплі в обидва ока 3 рази на день

Даний лікарський засіб - очні краплі, що містять холіноблокатор, сильнодіючу речовину атропіну сульфат. Розинник - вода для ін’єкцій.

Фармацевтична експертиза рецепта. Форма рецептурного бланку Ф-1(Наказ № 360)

Завіряється кутовим штампом ЛПЗ, підписом і печаткою лікаря, який виписав рецепт, круглою печаткою ЗОЗ та підписом головного лікаря.

Характеристика діючих речовин:

ДФУ стор. 323. (Atropini sulfas) Атропіну сульфат- білий кристалічний або зернистий порошок без запаху. Легко розчинний у воді та спирті; нерозчинний у хлороформі та ефірі. Умови зберігання: Список А, у захищеному від світла місці.

ВРД= 0,001, ВДД= 0,003

Підготовча стадія

Готують себе, робоче місце, лікарську речовину, допоміжний матеріал, терези, розчинник отримуємо воду для ін’єкцій, тару для відпуску. (Наказ № 275)

Технологія приготування:

У підставку відмірюють 10 мл свіжоперегнаної води очищеної. Одержують за вимогою 0,1 атропіну сульфату, відваженого на ВР-1, розчиняють його у воді, додають натрію хлориду 0,08. Проводять повний хімічний аналіз. Розчин фільтрують через скляний фільтр №3 у флакон. Закупорюють гумовою пробкою. Перевіряють на відсутність механічних домішок. Закривають алюмінієвим ковпачком під обкатку, перевіряють на герметичність закупорки. Стерилізують при 100°С 30 хвилин. Проводять повторний контроль на відсутність механічних домішок і герметичність. Заповнюють лицьовий бік ППК. Оформляють до відпуску додатковою етикеткою «Поводитися з обережністю», виписують сигнатуру, флакон опечатують.

Упаковка та укупорка Флакон з нейтрального скла, закупорений гумоваю пробкою і металевим ковпачком під обкатку.

Оформлення до відпуску: сигнатура, № рецепта, етикетки «Очні краплі», «Берегти від дітей», «Стерильно», «Поводитися з обережністю», «Зберігати в прохолодному темному місці».(Наказ № 812)

Рецепт №6

Слід ще навести приклад рецепту із термолабільною речовиною, тобто із речовиною, що не підлягає стерилізації, такою як коларгол. Коларгол - це колоїдний препарат срібла, містить 70% срібла; чинить антимікробну дію при гнійних кон’юнктивітах та бленореї..:Sol. Collargoli 2% 10 ml. S. По 2 краплі в обидва ока.

Даний лікарський засіб - це прості очні краплі, які містять препарат срібла (колоїдний) коларгол, що чинить антибактеріальну дію.

Фармацевтична експертиза рецепта Форма рецептурного бланку Ф-1(Наказ №360) Завіряється кутовим штампом ЛПЗ, підписом і печаткою лікаря, який виписав рецепт. Термін дії - 1 місяць, в аптеці не зберігається.

Характеристика діючих речовин:

ДФ Х ст.110.(Collargolum).Коларгол - зеленувато-чорні дрібні пластини із металічним блиском; розчинні у воді із утворенням колоїдного розчину.

Умови зберігання: Список Б, в добре закупорених банках темного скла.

ВРД= 0,25; ВДД= 0,5

Підготовча стадія

Готують себе, робоче місце, лікарську речовину, допоміжний матеріал, терези, розчинник отримуємо воду для ін’єкцій, тару для відпуску. (Наказ № 275)

Технологія приготування:

У підставку відмірюють 10 мл свіжоперегнаної води очищеної. В ступку відважують на ВР-1 0,2 г коларголу та подрібнюють з невеликою кількістю води очищеної. Поступово додають залишок води очищеної. Переносять у підставку. Проводять повний хімічний аналіз. Фільтрують через скляний фільтр №3 або через знезолений фільтр у флакон. Закупорюють гумовою пробкою. Перевіряють на відсутність механічних домішок. Закривають алюмінієвим ковпачком під обкатку, перевіряють на герметичність закупорки. Заповнюють лицьовий бік ППК.

Упаковка та укупорка Флакон з нейтрального скла, закупорений гумоваю пробкою і металевим ковпачком під обкатку.

Оформлення до відпуску: № рецепта, етикетки «Очні краплі», «Приготовано асептично», «Берегти від дітей», «Зберігати у прохолодному, захищеному від світла місці». (Наказ № 812)

3.6 Технологія очних мазей

Загальна технологія очних мазей

Технологія очних мазей аналогічна технології звичайних мазей, але з дотриманням умов асептики.

Необхідність асептичних умов приготування пов’язана з тим, що мазі можуть бути підхожим середовищем для існування мікроорганізмів. Тому при приготуванні очних мазей доцільне додавання консервантів. Як консерванти використовують: бензалконію хлорид 1:1000, суміш ніпагіну і ніпазолу у співвідношенні ніпагіну 0,12 % і ніпазолу 0,02 %, 0,1-0,2 % кислоту сорбінову та інші, які дозволені для медичного застосування.

Важливий фактор при приготуванні очних мазей - досягнення оптимального ступеня дисперсності лікарських речовин, що вводяться. Необхідної дисперсності речовин досягають шляхом попереднього розчинення або ретельного розтирання їх з невеликою кількістю рідини, підхожої до основи.

Речовини, розчинні у воді, розчиняють у мінімальній кількості свіжоприготовленої стерильної води для ін’єкцій, а потім змішують з мазевою основою.

Розчиняють у воді й такі речовини як: резорцин, пірогалол, сульфат цинку, на відміну від приготування дерматологічних мазей, коли їх вводять у вигляді тонкого порошку.

Речовини, нерозчинні або важкорозчинні в воді та основі, вводять до складу очних мазей у вигляді найдрібніших порошків після ретельного розтирання їх з невеликою кількістю рідкого парафіну, гліцерин, води або частини розплавленої основи, якщо лікарських речовин більше 5 %. Вибір рідини залежить від основи, що застосовується. Для того, щоб забезпечити краще диспергування лікарських речовин, необхідно спочатку рідину брати в половинній кількості від маси твердої речовини, що сприяє кращому подрібненню (правило Дерягіна).

Речовини, розчинні в основі, розчиняють у підхожій до основи рідині або частині розплавленої основи, якщо їх понад 5 %.

Вимоги до очних мазей:

повинні готуватися в асептичних умовах;

мазева основа повинна бути нейтральною, стерильною, індиферентною, рівномірно розподілятися по слизовій оболонці, не містити сторонніх домішок;

лікарські речовини в очних мазях повинні знаходитися в оптимальному ступені дисперсності, щоб уникнути пошкодження слизової оболонки;

повинні легко й самовільно розподілятися по вологій слизовій оболонці.

Для очних мазей, якщо лікарем не вказана основа, при відсутності затвердженої НТД, найчастіше використовують мазеву основу, яка складається з 10 частин безводного ланоліну і 90 частин вазеліну сорту „для очних мазей”, що не містить відновних речовин.

У даній основі ланолін сприяє фіксації мазі на слизовій, а також більш повному всмоктуванню ЛР. Компоненти сплавляють у фарфоровій чашці при нагріванні на водяній бані. Розплавлену основу проціджують через декілька шарів марлі або паперовий фільтр (у сушильній шафі при температурі 90-1000 С) і фасують по 10,0 г у сухі простерилізовані банки, обв’язують пергаментним папером і стерилізують у повітряному стерилізаторі при 1800 С протягом 30 хв. або при 2000 С - протягом 15 хв. Готову очну основу зберігають у захищеному від світла місці при температурі не вище 250 С протягом 2 діб або при 3-50 С - 30 діб.

Власна технологія очних мазей

Рецепт №7

Розглянемо приклад очної мазі із пілокарпіном, який застосовується як холіноміметичний засіб для зміни внутрішньоочного тиску і поліпшення трофіки тканин ока..: Unguenti Pilocarpini hydrochloridi 1% 10,0. S. Закладати за повіку

Характеристика діючих речовин:

(Стаття 534, ДФ Х). (Pylocarpini hydrochloridum) Пілокарпіну гідрохлорид - білий кристалічний порошок без запаху. Гігроскопічний. Дуже легкорозчинний у воді, легкорозчинний у 95% спирті, практично нерозчинний в ефірі та хлороформі.

Зберігають в добре закупореній тарі, що захищає від дії світла та вологи. Зберігання. Список А. ВРД 0,01 г, ВДД 0,02 г. Перевірку доз не проводимо, оскільки ЛФ для зовнішнього застосування.

Фармацевтична експертиза рецепта. Форма рецептурного бланку Ф-1, оформлений кутовим штампом лікувально-профілактичної установи, особистою печаткою і підписом лікаря, який виписав рецепт, круглою печаткою ЗОЗ і підписом головного лікаря. Реквізити оформлені згідно наказу №360

Підготовча стадія

Готують себе, робоче місце, лікарську речовину, допоміжний матеріал, терези, ступку,основу для мазей, тару для відпуску. (Наказ № 275)

Технологія приготування:

В стерильній ступці в мінімальній кількості води очищеної розчиняють 0,1 (0,2) пілокарпіну гідрохлориду, одержаного за вимогою та відваженого на ВР-1. На ВР-20 або тарирних вагах відважують 10,0 стерильної основи для очних мазей. Основу частками додають у ступку, змішують до однорідності. Переносять у мазеву баночку. Закупорюють, заповнюють лицьовий бік ППК та оформлюють до відпуску.

Упаковка та укупорку відпускається у банці з темного скла з нагвинчу вальною пластмасовою кришкою, під кришку підставляється парафіновий папір.

Оформлення до відпуску: № рецепта, етикетки «Очна мазь», «Приготовлено асептично», «Поводитися з обережністю», «Берегти від дітей», «Зберігати в прохолодному темному місці».(Наказ № 812)

Рецепт №8

Особливою популярністю серед офтальмологів ще старої школи медицини користуються різноманітні прописи ртутної мазі для очей для лікування інфекційних захворюваннях очей.

Рецепт №9.: Ung. Xeroformii 3%10,0 Da. Signa. Закладати за ліву повіку

Даний лікарський засіб - очна мазь типу суспензії із вмістом твердої частини менше 5%.

Фармацевтична експертиза рецепта Форма рецептурного бланку Ф-1(Наказ №360) Завіряється кутовим штампом ЛПЗ, підписом і печаткою лікаря, який виписав рецепт. Термін дії - 1 місяць, в аптеці не зберігається.

Характеристика діючих речовин:

ДФХ, ст. 734 Ксероформ (Xeroformium) - порошок ксероформу являє собою сіль вісмуту жовтого кольору, має слабкий специфічний запах; практично нерозчинний у воді, ефірі, розчинний у спирті та хлороформі. Виявляє бактерицидну активність.

ДФ Х ст. 746. Vaselinum - Вазелін

Опис. Однорідна мазеподібна паста, що тягнеться нитками, без запаху, білого або жовтого кольору, нерозчинний у воді, мало розчинний у спирті, розчинний у ефірі, бензині, хлороформі.

Умови зберігання. В добре закупорених банках, в прохолодному місці

Підготовча стадія

Готують себе, робоче місце, лікарську речовину, допоміжний матеріал, терези, ступку,основу для мазей, тару для відпуску. (Наказ № 275)

Технологія приготування:

Мазь готується в асептичних умовах. В стерильну ступку поміщають 0,3г ксероформу, відваженого на ВР-1, і диспергують з 3 краплями попередньо простерилізованого вазелінового масла (правило Дерягіна), змішують з 9,7 основи (9:1) відваженої на ВР-20. Переносять в стерильну мазеву баночку. Закупорюють. Заповнюють лицьовий бік ППК та оформлюють до відпуску.

Упаковка та укупорку відпускається у банці з темного скла з нагвинчу вальною пластмасовою кришкою, під кришку підставляється парафіновий папір.

Оформлення до відпуску: № рецепта, етикетки: «Очна мазь», «Приготовано асептично», «Зберігати у прохолодному захищеному від світла місці», «Берегти від дітей».(Наказ № 812)

Рецепт №9.: Ung. Sulfacili-natrii 30% 10,0. S. Закладати за повіку.

Даний лікарський засіб - очна мазь типу суспензії із вмістом твердої частини більше 5%.

Фармацевтична експертиза рецепта Форма рецептурного бланку Ф-1(Наказ №360) Завіряється кутовим штампом ЛПЗ, підписом і печаткою лікаря, який виписав рецепт. Термін дії - 1 місяць, в аптеці не зберігається.

Характеристика діючих речовин:

Сульфацил-натрій (Sulfacili-natrii). Білий кристалічний порошок без запаху. Легкорозчинний у воді, практично нерозчинний у спирті, ефірі. хлороформі, ацетоні.

Зберігання: У добре закупореній тарі в захищеному від світла місці.

ДФ Х ст.. 746. Vaselinum - Вазелін

Опис. Однорідна мазеподібна паста, що тягнеться нитками, без запаху, білого або жовтого кольору, нерозчинний у воді, мало розчинний у спирті, розчинний у ефірі, бензині, хлороформі.

Умови зберігання. В добре закупорених банках, в прохолодному місці

Підготовча стадія

Готують себе, робоче місце, лікарську речовину, допоміжний матеріал, терези, ступку,основу для мазей, тару для відпуску. (Наказ № 275)

Технологія приготування:

В стерильній ступці в 2 мл води очищеної розчиняють 3,0 г сульфацилу-натрію, відваженого на ВР-5. Емульгують 2,0 г ланоліну безводного стерильного, додають 35 крапель вазелінового масла. На ВР-5 відважують 1,5 г вазеліну стерильного сорта “Для очних мазей”, змішують до однорідності. Переносять у стерильну мазеву баночку. Закупорюють, заповнюють лицьовий бік ППК та оформлюють до відпуску.

Упаковка та укупорку відпускається у банці з темного скла з нагвинчу вальною пластмасовою кришкою, під кришку підставляється парафіновий папір.

Оформлять до відпуску: № рецепта, етикетки: «Очна мазь», «Приготовано асептично», «Зберігати у прохолодному захищеному від світла місці», «Берегти від дітей».(Наказ № 812)

Рецепт№ 10 Rp.: Ung. Dicaini 1% - 10,0. Signa: Змащувати повіки

Фармацевтична експертиза рецепта. Форма рецептурного бланку Ф-1, оформлений кутовим штампом лікувально-профілактичної установи, особистою печаткою і підписом лікаря, який виписав рецепт, круглою печаткою ЗОЗ і підписом головного лікаря. Реквізити оформлені згідно наказу №360

Дози не перевіряємо(зовнішнє застосування) - дикаїн.

Дана ЛФ - очна мазь емульсійного типу, до складу якої входить легко розчинна у воді речовина списку А. Основа для очних мазей.

Характеристика діючих речовин:

ДФ Х ст. 214 Dicainum (Дикаїн) Білий кристалічний порошок без запаху, легко розчинний у воді та спирті, важко розчинний у хлороформі, погано не розчинний у ефірі.

Умови зберігання Список Б. В добре закупореній тарі.

Підготовча стадія

Готують себе, робоче місце, лікарську речовину, допоміжний матеріал, терези, ступку,основу для мазей, тару для відпуску. (Наказ № 275)

Технологія приготування:

У порцелянову чашку відважують на стерильних ВР -1 0,1 г дикаїну та розчиняємо в мінімальній кількості води для ін’єкцій. На водяній бані в порцеляновій чашці сплавлюємо ланолін з вазеліном. Розчинений дикаїн заемульговують ланоліном безводним. Потім розплавлену основу частинами додають до заемульгованого дикаїну, ретельно перемішують до однорідності. Переносять у флакон для відпуску.

Упаковка та укупорку відпускається у банці з темного скла з нагвинчу вальною пластмасовою кришкою, під кришку підставляється парафіновий папір.

Оформлять до відпуску: № рецепта, етикетки: «Очна мазь», «Приготовано асептично», «Зберігати у прохолодному захищеному від світла місці», «Берегти від дітей».(Наказ № 812)

ВИСНОВКИ

Офтальмологічні лікарські засоби представлені рідкими (краплі, примочки), м'якими (мазі, суспензії, емульсії), твердими (плівки, присипки, тритураційні таблетки, олівці) лікарськими формами.

Створення, розробка і впровадження нових, досконаліших технологічних процесів, потокових ліній, високопродуктивного устаткування дозволяють розширювати асортимент очних ліків, видозмінювати їх структуру.

Якщо на початку XX століття асортимент офтальмологічних препаратів налічував усього 30-40 найменувань, то нині їх кількість перевищила 500.

Особливо швидкими темпами офтальмофармакотерапія стала розвиватися після відкриття спочатку сульфаніламідних препаратів, а потім антибіотиків, стероїдних гормонів та інших класів лікарських речовин.

В офтальмологічній практиці широко застосовують інстиляцію розчинів, закладання в кон'юнктивальний мішок мазей, очних плівок, таблеток, ламелей, тушування і припудрювання поверхні рогівки або кон'юнктиви, введення лікарських речовин внутрішньорогівково, ретробульбально, в теноновий простір і за допомогою електрофорезу.

Особлива увага при виробництві ОЛЗ повинна приділятися дотриманню принципів стерильності та ізотонічності, які забезпечують безпеку дії лікарських препаратів на органи зору. У нормі сльозова рідина містить особливу антимікробну речовину лізоцим. Середнє значення рН сльозової рідини 7,4; з таким значенням рН очні ліки найбільш сприятливі з погляду псреносимості.

При більшості захворювань очей вміст лізоциму знижується, унаслідок чого око виявляється недостатньо захищеним від дії мікроорганізмів, тому застосування нестерильних лікарських речовин може спричинити тяжкі наслідки і навіть призвести до втрати зору. Тому важливого значення набувають асептичні умови приготування очних ліків.

Проте такі умови не гарантують повністю захист від мікробної забрудненості. Тому в практиці приготування очних крапель має значення не тільки сувора асептика, але також, у деяких випадках, застосування бактеріостатичних засобів, які покликані перешкоджати розмноженню мікроорганізмів під час застосування ліків. З цією метою використовують консерванти і буферні розчини, які забезпечують стабільність лікарських препаратів.

Для стабілізації використовують хімічні реактиви, консерванти і антисептики: кислоту борну, одно- і двозаміщений натрію фосфат, натрію метабісульфіт, кислоту аскорбінову, трилон Б, кислоту лимонну, ніпагін, ніпазол, декаметоксин та ін.

Для продовження дії лікарських речовин в очних краплях відомі спроби замінити воду очищену різними розчинниками: стерильним риб'ячим жиром, рафінованою соняшниковою, персиковою чи абрикосовою оліями, проте широкого розповсюдження ці розчинники з різних причин не отримали.

Очні суспензії являють собою найтонші суспензії порошків лікарських речовин у водному або олійному дисперсійному середовищі. Отримують їх способом диспергування, коли суспензія утворюється внаслідок подрібнення лікарських речовин, або конденсаційним способом, коли суспензія утворюється в результаті збільшення ступеня дисперсності вихідного матеріалу, який раніше знаходився в іонному, молекулярному або колоїдному нестійкому ступені дисперсності.

У вигляді суспензій застосовують в основному препарати стероїдних гормонів - кортизону, гідрокортизону.

Очні краплі є найпростішою формою введення лікарських речовин при діагностиці, профілактиці і лікуванні багатьох захворювань очей.

Деякі нестійкі препарати можуть випускатися у вигляді сухої речовини або тритураційних таблеток у флаконах, які розчиняють у воді для ін'єкцій або іншому стерильному розчиннику перед вживанням.

Гіпертонічні і гіпотонічні водні розчини при інстиляції в око викликають дискомфорт і погано переносяться хворими, тому очні краплі потребують ізотонування. Крім ізотонічності, має значення рН розчинів, яке повинне знаходитися в межах рН 4,5-9,0.

Після розчинення і стабілізації лікарської речовини розчин фільтрують через скляний фільтр.

Вибір способу термічної стерилізації очних крапель визначається ступенем стійкості лікарських речовин в розчинах при нагріванні. Найчастіше стерилізацію проводять парою під тиском, для розчинів термолабільних речовин застосовують метод тиндалізації, або стерильного фільтрування.

Очні мазі призначають для змазування шкіри і країв повік або для закладання мазі під нижню повіку в кон'юнктивальний мішок.

Технологія отримання очних мазей здійснюється по стадіях і операціях, характерних для виробництва звичайних мазей. Проте існують свої особливості.

Таким чином, екстемпоральні лікарські засоби, що застосовуються в офтальмології, відіграють неабияку роль у лікуванні хворих офтальмологічного профілю. Проте, розширення асортименту очних препаратів промислового виробництва викликає потребу у вдосконаленні аптечної технології і поповненні асортименту очних препаратів экстемпорального виробництва.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1.       Андрюкова Л.Н. Первичная упаковка глазных капель: состояние вопроса, проблемы и пути их решения / Фармаком. - 2003. - №4. - С. 57-63.

.        Асептичні лікарські Фоми: Екстемпоральна рецептура: Методичні рекомендації / О.І. Тихонов, Л.В. Бондарева, Т.Г. Ярних, Н.Ф. Орловецька та ін.; За ред.. О.І. Тихонова і Т.Г. Ярних. - Х.: Вид-во НФаУ; Оригінал, 2005. - С. 150-154.

.        Ахматова Т.А., Егоровна С.Н. Обоснование оптимума реологических параметров глазных гелей // Фармация. - 2008. - № 4. - С. 43-45.

.        Бондаренко О.М. Глазные лекарственные препараты. Методические указания к проведению лабораторных занятий с курсантами-провизорами. - Харьков, 1988. - 33 с.

.        Бондаренко О.М., Емельяненко К.В., Гринблат А.Л. Про поліпшення якості та строки зберігання очних крапель // Фармац. журн. - 1987. - № 1. - С. 63-64.

.        Видаль. Лекарственные препараты в России. - М.: АстраФармСервис, 1999. - С. 49-50.

.        Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии: Справочное пособие для врачей и фармацевтов / Л.В. Деримедвидь, И.М. Перцев, Е.В. Шуванова; Под. ред. проф. И.М. Перцева. - Х.: Изд-во «Мегаполис», 2002. - 784 с.

.        Вплив технологічних факторів на якість вітамінних очних крапель / Голуб А.Г., Трохимчук В.В., Коритнюк Р.С., Хомутецька Н.І. // Фармац. журн. - 2001. - № 2. - С. 71-75.

.        Гендролис А.-Ю.А. Глазные лекарственные формы в фармации. - М.: Медицина, 1988. - 256 с.

.        Державна фармакопея України. - 1-е вид. - Х.: РІРЕГ, 2001. - С. 302.

.        Дыкун Д.В., Грошовик Б.П., Комар В.С. и др. К вопросу организации производства глазных капель // Научно-технический прогресс и оптимизация технологических процессов создания лекарственных препаратов. - Львов. - 1987. - 269 с.

.        Зеликсон Ю.И. Развитие технологии глазных капель / Фармация. - 2002. -№1. - 46-47.

.        Информационное сообщение отдела фармакологического надзора ГФЦ МОЗ Украины №279 о побочном действии основных лекарственных средств, применяемых в офтальмологии // Провизор. - 2001. - №1. - С. 30-31.

.        Использование суспензии термочувствительного геля как пролонгатора действия глазных капель проксодолола / Еремеев Л.Н., Ермакова В.Н., Кост О.А., Никольская И.И., Цайтлер П.А. // Хим. фармац. журн. - 2006. - 40, №1. - С. 34-36.

.        Исследование стабильности лекарственных форм с ортофеном / Степанюк С.Н., Дуккардт Л.Н., Благоразумная Н.В. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сборник научных трудов. Вып. 59 / Пятигор. гос. фармац. акад. - Пятигорск, 2004. - С. 219.

.        Орловецкая Н.Ф., Хохленкова Н.В. Исследование фармацевтического рынка препаратов для лечения поверхностных заболеваний глаз. Фармацевтична технологія. Історія розвитку та погляд у майбутнє: Матер. наук.-практ. конф. з міжнар. участю, присвяч. 85-річчю з дня народж. ректора Харківського фармацевтичного інституту (1971-1980 рр.) д-ра фармац. наук, проф. Сала Дмитра Павловича / Редкол.: В.П. Черних та ін. - Х.: Вид-во НФаУ, 2008. - 139-145.

.        Єрьомін В.О. Стан розробки та організації виробництва в Україні препаратів для офтальмології // Фармаком. - 1994. - №4. - С. 25-26.

.        Зупанец И.А., Бездетко Н.В., Бездетко П.А. Фармацевтическая опека: симптоматическое лечение конъюнктивита // Провизор. - 2001. - №1. - С. 30-31.

.        Компендиум 2003 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. -К.: Морион, 2003. - 1388 с.

.        Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая волна», 2005. - 1200 с.

.        Медведева Т.В., Оридорога В.А. Консервирование лекарственных средств. Сообщение 3 // Фармаком. - 1994. - №7. - С. 43-46.

.        Медведева Т.В., Оридорога В.А. Консервирование лекарственных средств. Сообщение 4 // Фармаком. - 1994. - №8-9. - С. 15-21.

.        Муравьев И.А. Технология лекарств.- В 2-х т. - 3-е изд. - М.: Медицина, 1980. - Т. 1. - 391 с; Т. 2. - 313 с.

.        Новикова Л.С., Киселева Е.В. Изучение химической совместимости лекарственных веществ в глазных каплях // 4-й Всесоюзный съезд фармацевтов. - Материалы. Казань, 1986. - С. 169-170.

.        Осмоляльность, осмолярность, изотоничность как характеристики осмотического давления растворов / Л.Н. Андрюкова, М.Г. Левин, И.С. Терно и др. // Фармаком. - 1999. - №6. - С. 36-39.

.        Перцев И.М., Гриценко И.С., Чуешов В.И. Мази в современной фармакотерапии // Вісник фармації. - 2002. - №2. - С. 3-5.

.        Перцев И.М., Котенко А.М., Чуешов О.В., Халеева Е.Л. Фармацевтические и биологические аспекты мазей: Монография. - Х.: Изд-во НФаУ: Золотые страницы, 2003. - 288 с.

.        Перцев И.М., Халеева Е.Л., Пиминов А.Ф. О фармакопейной статье „Мягкие лекарственные средства для местного применения” // Вісник фармації. - 2002. - №2. - С. 71-72.

.        Роль биофармации в разработке новых лекарственных препаратов. Современные требования к оценке качества лекарственных препаратов. Лекция для студентов специальности «Клиническая фармация»: Учебное пособие для внеаудиторной работы студентов / Тихонов А.И., Ярных Т.Г., Чушенко В.Н., Азаренко Ю.Н.; Под ред. Т.Г. Ярных. - Х.: Изд-во НФаУ, 2007. - 49 с.

.        Противовирусные средства в офтальмологии: достижения и перспективы / Андрюкова Л.Н., Красикова Е.А., Фетисова Е.Г. и др. // Фармаком. - 1999. - №2. - С. 3-8.

.        Пяткин К.Д., Кривошеин Ю.С. Микробиология. - М.: Медицина, 1980. - 512 с.

.        Разработка и исследование офтальмологических лекарственных форм с антисептиками гуанидинового ряда: Автореф. Дис. на поиск. уч. степ. канд. фармац. наук / Абрикосова Ю.Е. - Моск. мед. акад., Москва, 2005. - 24 с.

.        Рябцева А.А., Мохамед Х.Р.ІІІ. Некоторые современные гипотензивные препараты для лечения офтальмогипертензии и глаукомы // Клиническая офтальмология. - 2001. - №2. - С. 70-73.

.        Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии / Чекман И.С., Пелещук А.П., Пятак О.А. и др. / Под ред. И.С. Чекмана, А.П. Пелещука, О.А. Пятака. - Киев: Здоров`я, 1986. - 736 с.

.        Технология 20% и 30% растворов сульфацил-натрия в условиях аптек // Инф. Письмо. РПК «Фармация» МЗ УССР пр. №6 от 30.03.89. - Харьков, 1989. - 3 с.

.        Тихонов О.І., Ярних Т.Г. Аптечна технологія ліків. - Х.: РВП „Оригінал”, 1995. - 600 c.

.        Халеева Е.Л., Сафиулина З.Р., Перцев И.М. Офтальмологические мази на рынке Украины // Вісник фармації. - 2002. - №2. - С. 73-74.

.        Фарминдекс. Лекарственные препараты / Под ред. Коваленко В.Н., Викторова А.П. - К.: НПП «Морион Лтд», 1998. - 1038 с.

.        Ферфильфайн И.Л., Крыжановская Т.В., Алифанова Т.А. и др. Инвалидность вследствие патологии глаз на Украине // Офтальмол. журн. - 1995. - № 5. - С. 106-110.