Качественный и количественный анализ двухкомпонентной лекарственной формы

Качественный и количественный анализ двухкомпонентной лекарственной формы

Качественный и количественный анализ двухкомпонентной лекарственной формы

1. Пропись

Дана лекарственная форма следующего состава:

Новокаина 0,25

Кальция хлорида 0,3

Воды для инъекций до 100 мл

Rp: Novocaini 0,25chloridi 0,3pro injectionis ad 100 ml

M.D.S

2. Виды аптечного контроля

Согласно приказа МЗ РФ 214 от 16.07.97. - «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках», данная лекформа должна обязательно подвергаться внутриаптечному контролю: письменному, органолептическому, контролю при отпуске, опросному и физическому, полному химическому контролю

Письменный контроль заключается в оформлении паспорта письменного контроля. В паспорте должны быть указаны: дата изготовления, номер рецепта (номер больницы, название отделения), наименований взятых лекарственных веществ и их количества, число доз, подписи изготовившего, расфасовавшего и проверившего лекарственную форму.

Все расчеты должны производиться до изготовления лекарственной формы и записываться на обратной стороне паспорта. Паспорт заполняется немедленно после изготовления лекарственной формы, по памяти, на латинском языке, в соответствии с последовательностью технологических операций.

Ведение паспортов письменного контроля, если лекарственные формы изготавливаются одним и тем же лицом, так же является обязательным. В этом случае паспорт заполняется в процессе изготовления лекарственной формы.

Паспорта письменного контроля сохраняются в аптеке в течение двух месяцев.

Изготовленные лекарственные формы, рецепты и заполненные паспорта передаются на проверку провизору, выполняющему контрольные функции при изготовлении и отпуске лекарственных средств. Контроль заключается в проверке соответствия записей в паспорте письменного контроля прописи в рецепте, правильности произведенных расчетов. Если провизором-аналитиком проведен полный химический контроль качества лекарственного средства, то на паспорте проставляется номер анализа и подпись провизора-аналитика.

Пример заполнения паспорта

Лицевая сторона          Оборотная сторона

Дата изготовления        Novocaini 0,25chloridi

Общий объем 100 мл

Номер рецепта

Подписи:

Приготовившего.

Проверившего.

Опросный контроль применяется выборочно. Проводится после изготовления фармацевтом не более пяти лекарственных форм.

При проведении опросного контроля провизор-технолог называет первое входящее в лекарственную форму вещество, а в лекарственных формах сложного состава указывает также его количество, после чего фармацевт называет все взятые лекарственные вещества и их количества.

Органолептический контроль заключается в проверке лекарственной форм по показателям: внешний вид («Описание»), запах, однородность, отсутствие механических включений. Результаты органолептического контроля регистрируются в журнале.

Физический контроль выполняется провизором-аналитиком и заключается в проверке общей массы или объема лекарственной формы, количества и массы отдельных доз (не менее трех доз), входящих в данную лекарственную форму. При проверке лекарственных форм контролируется также качество укупорки.

Нормы отклонений, допустимых при изготовлении лекарственной формы регламентируются «Инструкцией по оценке качества лекарственных средств, изготавливаемых в аптеке», утвержденной приказом МЗ РФ №305 от 16.10.97 г.

Химический контроль выполняется только провизором-аналитиком и заключается в оценке качества изготовления лекарственного средства по показателям «Подлинность», «Испытания на чистоту и допустимые пределы примесей» (качественный анализ) и «Количественное определение» (количественный анализ) лекарственных веществ, входящих в его состав.

Контроль при отпуске заключается в проверке соответствия упаковки лекарственного средства физико-химическим свойствам входящих в его состав ингредиентов, указанных в рецепте доз лекарственных веществ возрасту больного, номера на рецепте и на этикетке, фамилии больного на квитанции, этикетке и рецепте; оформления ЛС действующим требованиям.

Лицо, отпустившее лекарственное средство, обязано поставить свою подпись на обратной стороне рецепта.

3. Физические свойства ингредиентов

Новокаин (Прокаина гидрохлорид)

С13Н20N2O2•HCl М.в. 272,78

Описание. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок, без запаха, горького вкуса. На языке вызывает чувство онемения.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте, мало растворим в хлороформе, практически не растворим в эфире.chloridum

Кальция хлорид  М.в. 219,08

Описание. Бесцветные кристаллы без запаха, горько-соленого вкуса. Препарат очень гигроскопичен, на воздухе расплывается.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, вызывая при этом сильное охлаждение раствора, легко растворим в 95% спирте.

На основании изучения физических свойств ингредиентов можно предположить, что данная лекарственная форма должна представлять собой прозрачный и бесцветный раствор без запаха.

4. Химические свойства ингредиентов

Новокаин (Прокина гидрохлорид) - органическое вещество, является солью слабого основания и сильной кислоты.

А. Обесцвечивание раствора калия перманганата:

,05 г. препарата растворяют в 2 мл воды, прибавляют 3 капли разведенной серной кислоты и 1 мл 0,1 н раствора перманганата калия; фиолетовая окраска моментально исчезает (отличие от совкаина).

Б. Выделение основания новокаина:

,2 г препарата растворяют в 2 мл воды, прибавляют 0,5 мл раствора едкого натра; выделяется бесцветный маслянистый осадок.

А. Образование азокрасителя за счет наличия незамещенной первичной ароматической аминогруппы:

Б. Новокаин, вступая во взаимодействие с альдегидами, например, с п-диметиламинобензальдегидом в присутствии концентрированной серной кислоты образует шиффовы основания желтого или оранжевого окрашивания.

В. Являясь сложным эфиром, новокаин при взаимодействии с гидроксиламином в щелочной среде образует гидроксамовую кислоту.

После подкисления хлороводородной кислотой и прибавления раствора хлорида железа (III) образуются гидроксамат железа, имеющий вищневое окрашивание.

Г. Первичная ароматическая аминогруппа новокаина вступает в реакцию конденсации с 2,4 - динитрохлорбензолом, образую цвиттер - ионы (соединения с хиноидной структурой).

Появляется желто-оранжевое окрашивание после добавления этого реактива, раствора гидроксида натрия и нагревания. Окрашенное соединение извлекается хлороформом после подкисления уксусной кислотой.

Д. Новокаин за счет первичной ароматической аминогруппы под действием хлороформа и спиртового раствора гидроксида натрия образует изонитрил - вещество, имеющее тошнотворный запах.

Е. Продукты конденсации новокаина с гексаметилентетрамином в присутствии концентрированной серной кислоты обладают слабой фиолетовой флюоресценцией.

Ж. С пергидролем и концентрированной серной кислотой новокаин образует соединение сиреневого окрашивания.

З. Со смесью концентрированных серной и азотной кислотами новокаин образует оранжево-красное окрашивание.

Реакция обнаружения хлорид - ионов:

Связанная хлороводородная кислота дает реакцию с AgNO3 с образованием белого творожистого осадка, нерастворимый в разведенной азотной кислоте и растворимый в растворе аммиака

С раствором серебра нитрата хлорид-ион в азотно-кислой среде образует белый творожистый осадок, который растворяется в аммиаке с образованием аммиаката.

Кальция хлорид - неорганическое вещество, является солью слабого основания и сильной кислоты.

На ион кальция

фармакопейные реакции ГФ XI

А. Образование оксалата кальция:

К 1 мл раствора соли кальция прибавляют 1 мл раствора оксалата аммония; образуется белый осадок, нерастворимый в разведенной уксусной кислоте и растворе аммиака, растворимый в разведенных минеральных кислотах.

Б. соль кальция, смоченная хлористоводородной кислотой и внесенная в бесцветное пламя, окрашивает его в кирпично-красный цвет.

) нефармакопейные реакции

А. образование гексацианоферрата(II) - кальция-аммония-калия _2+K_4 (Fe CN)+NH4Cl=KNH4Ca [Fe(CN)6]↓+3KCl

К 2 мл раствора хлорида прибавляют 0,5 мл разведенной азотной кислоты и 0,5 раствора нитрата серебра; образуется белыйтворожистый осадок, нерастворимый в разведенной азотной кислоте и растворимый в растворе аммиака.

С раствором серебра нитрата хлорид-ион в азотно-кислой среде образует белый творожистый осадок, который растворяется в аммиаке с образованием аммиаката.

5. Количественное определение ингредиентов

Новокаин

Новокаин по ГФ Х количественно определяют нитритометрией с использованием внутренних индикаторов нейтральный красный или тропеолин 00 в смеси с метиленовым синим.

Титрант - натрия нитрит 0,1 м в солянокислой среде образует с новокаином соль диазония.

Реакция протекает медленно, поэтому раствор натрия нитрита прибавляют при интенсивном перемешивании в начале титрования со скоростью 2 мл в минуту, а в конце титрования (когда остается прибавить 0,5 мл раствора) - со скоростью 0,05 мл в минуту. Конец титрования определяют по изменению окраски индикатора (в случае нейтрального красного - от малиновой к синей, а тропеолина 00 в смеси с метиленовым синим - от красно-фиолетовой к голубой).

Кальция хлорид по ГФ X определяют методом комплексонометрии с использованием индикатора кислотный хром темно-синий

Титрант - 0,05 М раствор трилона Б (ЭДТА Na2) связывает находящиеся в растворе ионы цинка в комплексное соединение.

В эквивалентной точке, когда все ионы кальция будут связаны в комплексное соединение металл - ЭДТА Na2, титрант вступает во взаимодействие с ионами кальция в комплексе металл - индикатор, так как он обладает меньшей константой устойчивости. Происходит разрушение комплекса металл - индикатор и образование более устойчивого комплекса металл - трилон Б, при этом красно-фиолетовая окраска раствора переходит в синюю окраску свободного индикатора:

Приготовление титрантов

Раствор натрия нитрита                                                                                   М.м. 69,00

Приготовление:

,3 г натрия нитрита растворяют в воде в мерной колбе вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки.

Установка титра:

Около 0,2 г (точная навеска) сульфаниловой кислоты, дважды перекристаллизованной из воды и высушенной при температуре 120 град. С до постоянной массы, помещают в толстостенный стакан, прибавляют 0,1 г натрия гидрокарбоната, растворяют в 10 мл воды, прибавляют 60 мл воды, 10 мл разведенной хлористоводородной кислоты, 1 г калия бромида и при постоянном перемешивании титруют раствором нитрита натрия, прибавляя его в начале со скоростью 2 мл в минуту, а в конце титрования по 0,05 мл через 1 минуту. Титрование проводят, поддерживая температуру раствора до 100С. Используют внутренний индикатор тропеолин 00 в смеси с метиленовым синим. Титрование ведут до перехода окраски от красно-фиолетовой к голубой.

После расчета практической концентрации находят поправочный коэффициент.

Раствор трилона Б (0,05 моль/л)

C10H14N 2Na2O8•H2O М.м. 372,24

Приготовление:

,8 г трилона Б растворяют в воде, доводят объем раствора водой до 1 л и фильтруют.

Установка титра:

Около 3,27 г. (точная навеска) металлического цинка (марки ЦВ или ЦО) растворяют в 40 мл разведенной серной кислоты в мерной колбе вместимостью 1 л и по растворении доводят объем раствора водой до метки.

Точно отмеривают из бюретки 25 мл приготовленного раствора цинка, прибавляют 5 мл буферного раствора рН 9,5-10,0, около 0,1 г индикаторной смеси эриохрома черного Т, 70 мл воды, перемешивают и титруют раствором (0,05 моль/л) трилона Б (от фиолетового до ярко-синего окрашивания).

После расчета практической концентрации находят поправочный коэффициент.

Буферный раствор рН 9,5-10,0

г. аммония хлорида растворяют в 200 мл воды, прибавляют 350 мл 25% раствора аммиака и доводят объем раствора водой до 1 л.

Срок годности 3 мес.

6. Методика количественного определения в лекарственной форме

Новокаин:

Методика.

К 1 мл ЛФ прибавляют 2-3 мл воды, 1 мл разведенной соляной кислоты, 0,2 г калия бромида, 2 капли раствора тропеолина 00, 1 каплю раствора метиленового синего и при 18-20°С титруют 0,1 м раствором натрия нитрита, добавляя его в начале со скоростью 2 мл в минуту, а в конце титрования (когда остается прибавить 0,5 мл раствора) - со скоростью 0,05 мл в минуту до перехода красно-фиолетовой окраски в голубую.

Расчеты.

Расчет молярной массы эквивалента:

Фактор эквивалентности fэ=1;

Мэ(нов)=Мr(нов)= 272,78 г./моль

Расчет титра:

Для количественного определения можно использовать также реакцию электрофильного замещения за счет первичной ароматической аминогруппы.

Новокаин можно определить также по хлороводородной кислоте методом алкалиметрии вариантом нейтрализации (титрование ведется в присутствии хлороформа для извлечения выделяющегося основания).

Кальция хлорид

Методика:

Около 0,8 г препарата (точная навеска), отвешенные в закрытом бюксе, растворяют в воде, переносят в мерную колбу емкостью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки и тщательно перемешивают.

К 25 мл приготовленного раствора прибавляют 5 мл аммиачного буферного раствора 0,1 г индикаторной смеси или 7 капель раствора кислотного хром темно-синего и титруют 0,05 моль раствором трилона Б до сине-фиолетового окрашивания.

Расчеты.

Расчет молярной массы эквивалента:

Фактор эквивалентности fэ=1/2

Мэ(CaCl2) =Мr(CaCl2) = 219,08 г./моль

Расчет титра:

Кальция хлорид можно также определить Аргентометрически, титрант серебра нитрат.

7. Допустимые пределы содержание ингредиентов

Расчеты отклонений производят в соответствии с приказом №305 от 16.10.97 «О допустимых нормах отклонений».

Отклонение, допустимое в общем объеме жидкой лекарственной формы при изготовлении массо-обьемным способом при прописанном объеме 10 мл, составляет 3% т.е. ± 3 мл и объем может находиться в пределах от 97 мл до 103 мл.

Отклонения, допустимые в массе навески отдельных лекарственных веществ в жидких лекарственных формах при изготовлении массо-объемным способом: для новокаина, прописанная масса которого 0,25 г, отклонение составляет 3% т.е. 0,014 г. Масса новокаина должна находиться в пределах от 0,243 г. до 0,257 г.

Для кальция хлорида, прописанная масса которого 0,3 г, отклонение составляет 3% т.е. 0,018 г. Масса кальция хлорида должна лежать в пределах от 0,291 г. до 0,309 г.

8. Отпуск лекарственной формы

Больному данная лекарственная форма отпускается в ампуле. На ампуле указывается название препарата, доза, способ применения, срок годности. Так как в состав входят лекарственные вещества общего списка, то сигнатура не выписывается, рецепт в аптеке не остается, а отдается больному, на котором ставиться номер анализа, подписи приготовившего и проверившего. Все это делается в соответствии с приказом МЗ РФ №530 от 04.08.82 и №673 от 22.12.89 «О порядке лекарственного обеспечения населения».

9. Условия хранения

Требования к условиям хранения различных групп ЛВ находятся в зависимости от их физико-химических свойств и воздействия различных факторов внешней среды. Они регламентируются «Инструкцией по организации хранения в аптечных учреждениях различных групп лекарственных средств и изделий медицинского назначения», утвержденной приказом МЗ РФ №377 от 13 ноября 1996 г.

Согласно ГФ Х

Хранение лекарственной формы: в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла, с пробками, залитыми парафином, в сухом месте.

Неправильное хранение ЛФ может привести к изменению химического состава или физических свойств компонентов прописи. Эти процессы приводят к постепенной потере фармакологической активности или к образованию примесей, изменяющих направленность фармакологического действия.

Список литературы

1.       Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: 4.1. Общая фармацевтическая химия; Ч. 2. Специальная фармацевтическая химия: Учеб. для вузов. - Пятигорск, 2003. - 720 с. Издание третье, переработанное и дополненное.

.        Государственная Фармакопея СССР XI издание.-М.: Медицина, 1987.Т.1, Т.2.-450с;

.        Лабораторные работы по фармацевтической химии. Учеб. пособие для фармацевтических ин-тов./В.Г. Беликов, Е.Е. Вергейчик, В.Е. Годяцкий и др./ Под редакцией В.Г. Беликова. - М: Высш. школа., 1989 г. - 375 с.

.        Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2005. - 1200 с: ил.

.        Мелентьева Г.А., Антонова Л.В, Фармацевтическая химия: Учебник. - 2-е изд., перераб. и доп: - М.: Медицина, 1993. - 576 с.

.        Приказ МЗ РФ №214 от 16.07.97 г. «О контроле качества лекарственных средств изготовляемых в аптеке»;

.        Приказ МЗ РФ №305 от 16.10.97. г. «О нормах отклонений, допустимых при изготовлении лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в аптеках».

.        Приказ МЗ РФ №377 от 13.11.1996 г. «Об утверждении инструкции по организации хранения в аптечных учреждениях различных групп лекарственных средств и изделий медицинского назначения»

.        Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. - 6-е изд. перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 664 с: ил.