Заказ дипломной. Заказать реферат. Курсовые на заказ.
Бесплатные рефераты, курсовые и дипломные работы на сайте БИБЛИОФОНД.РУ
Электронная библиотека студента
 

Тема: Безопасность лекарств у беременных






Министерство здравоохранения

Российской Федерации

Северо-Западный государственный медицинский

университет имени И.И.Мечникова









Учебное пособие

БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВ У БЕРЕМЕННЫХ




К.А.Загородникова,

М.В.Покладова, А. Т. Бурбелло









Санкт-Петербург



Список сокращений


ААР - Американская академия педиатрии

АД - артериальное давление

АЛАТ - аланинаминотрансфераза

АСАТ - аспартатаминотрансфераза

ВАЗ - Всемирная ассамблея здравоохранения

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВЦПДЛ - Всесоюзный центр по изучению побочных действий лекарств

ГГТП - гамма-глутамил транспептидаза

ГрМ - грудное молоко

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

ЛИПП - лекарственно-индуцированные поражения печени

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛС - лекарственные средства

НЛР - нежелательная лекарственная реакция

НПВС - нестероидные противовоспалительные лекарственные средства- органический переносчик анионов- органический переносчик катионов

ЦНС - центральная нервная система

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭЭ - этинилэстрадиол- Федеральное агентство по пищевым и лекарственным продуктам США



Введение


Современный научно-технический прогресс обеспечивает прогресс медицины, в частности, успехи в области лекарственного лечения. Фармацевтическая промышленность ежегодно поставляет практической медицине сотни новых лекарственных препаратов. Большой выбор лекарственных средств (ЛС), с одной стороны, помогает врачу подобрать наиболее эффективное из них по индивидуальным показаниям, с другой стороны, налагает большую ответственность и требует высокой квалификации врачей. Давно замечено, что при некоторых условиях ЛС вместо пользы или вместе с пользой оказывают вредное воздействие на организм человека.

С расширением арсенала лекарственных средств и увеличением их использования все чаще появляются сообщения о появлении побочных реакций. Еще Гиппократ предупреждал, что лекарства, рекомендуемые для лечения, могут быть опасны для жизни пациента. В 1785 г. William Withering описал тошноту, рвоту, нарушения зрения, брадикардию, судороги и смерть при использовании дигиталиса. В 1880 г. была зафиксирована остановка сердца при использовании хлороформа. В 1937 г. развилась лекарственная трагедия, в США погибло 107 человек при использовании жидкого сульфаниламида, содержащего полиэтиленгликоль. В 1954 г. во Франции погибло 100 человек в результате использования для лечения ожогов сталинона, содержащего свинец. В начале 60-х в Европе разыгралась "талидомидовая трагедия", в результате которой пострадало более 10 тысяч человек. С внедрением антибиотиков появились сообщения о возникновении лекарственных шоков, в ряде случаев со смертельным исходом. С началом применения нейролептических препаратов было отмечено, что у 86% больных появлялись нарушения экстрапирамидной моторики.

Многообразие и увеличение частоты нежелательных лекарственных реакций подкрепляется той "страстью к лекарствам, которой отличается "Homo sapiens" от других млекопитающих" (У. Ослер). Выдающийся клиницист Е. М. Тареев почти сто лет назад охарактеризовал злоупотребление лекарствами "как неизбежную часть нашей экологии". Н. А. Мухин (2004) писал, что "по данным разных авторов до 60% населения старше 65 лет регулярно и длительно применяют анальгетики группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), около 50% - различные сердечно-сосудистые средства, около 20% - транквилизаторы". Во всем мире резко увеличились финансовые затраты на лечение осложнений лекарственной терапии. В руководстве по фармаконадзору А. В. Астахова, В. К. Лепахин (2004) указывают, что 15-20% бюджета больниц в мире расходуется на больных с осложнениями лекарственной терапии" и "Процент госпитализаций в связи с неблагоприятными побочными реакциями на ЛС составляет: в Норвегии - 11,5%, во Франции - 13%, в Великобритании -16%; к сожалению, в России проблеме НЛР не уделяется должного внимания". "Осложнения лекарственной терапии вышли на 4-е место среди причин смертности после: сердечно-сосудистых заболеваний, травм и несчастных случаев, онкологических заболеваний". На долю нежелательных лекарственных реакций (НЛР) в настоящее время приходится 5% от всех случаев госпитализации. Развитие побочного эффекта существенно увеличивает стоимость лечения, снижает степень доверия пациента к врачу и методу лечения, при этом ухудшается качество жизни.



1. Становление системы фармаконадзора


Фармаконадзор - это наука и деятельность, направленные на выявление, оценку, понимание и предупреждение неблагоприятных побочных эффектов и/или любых других возможных проблем, связанных с лекарственными средствами (ВОЗ, 2002).

Необходимость бдительного наблюдения за безопасностью лекарств на этапе их клинического применения долгое время не осознавалась медицинской общественностью. Лекарства проходили необходимые этапы доклинического изучения, где их безопасность оценивалась у животных и у добровольцев, однако, как оказалось, эти данные не могут служить гарантией безопасности лекарств в реальной клинической практике. Очевидным это стало после того, как произошли события, называемые сейчас "талидомидовой трагедией". Практическое применение талидомида началось в 1957 г., а уже в 1961-м появились сообщения о рождении тысяч детей с фокомелией и микромелией в разных странах, где появлялся этот препарат (рис. 1).



Благодаря сообщениям, опубликованным независимо друг от друга двумя учеными - Lenz и McBride, "талидомидовая эмбриопатия" получила большой общественный резонанс. В мире начали собирать информацию о побочных реакциях лекарств, было инициировано несколько программ по мониторингу безопасности ЛС, и ВОЗ получила запрос на организацию международного мониторинга. В 1962 г. Всемирная Ассамблея Здравоохранения (ВАЗ) официально признала значение проблемы безопасности ЛС и рекомендовала ряд мер по борьбе с ней. Каждая очередная Ассамблея принимала все более детальные резолюции, кульминацией послужила резолюция 20.51. Буквально она звучала так: "Учитывая соглашение, достигнутое между Организацией и правительством США о предоставлении гранта для реализации пилотного проекта ВОЗ по направлениям международной системы мониторинга побочных эффектов лекарств, постановили дать распоряжение генеральному директору принять необходимые меры по реализации этого проекта и доложить результаты на Всемирной Ассамблее Здравоохранения". Примечательно, что указанный грант, по которому ВОЗ были предоставлены на 3 года офис, оплата работы сотрудников, оборудование и дополнительные средства, был предоставлен благодаря непосредственному вмешательству и указанию президента США Линдона Джонсона. Поэтому и работа программы была начата в США. Были заявлены следующие цели: оценить удобство международной системы мониторинга безопасности ЛС; разработать методику сохранения данных историй болезни о случаях побочных действий лекарств; провести анализ накопленных экспериментальных данных; создать условия для поиска специалистами ВОЗ и национальными центрами типов и паттернов побочных реакций отдельно взятых лекарств; провести предварительное исследование вклада, который может внести мониторинг лекарств в развитие науки в области фармакологии и терапии. В 1978 г. центральный координирующий офис ВОЗ по мониторингу безопасности ЛС был перенесен в Уппсалу, Швеция, где эта работа и проводится до сих пор. Результаты пилотного проекта были доложены на 23-й ВАЗ в 1970 г., было решено изыскать возможности для дальнейшего финансирования программы. После успешной инициации к 1975 г. в программу включились 20 стран. Был разработан общий терминологический словарь, программное обеспечение для анализа сообщений, акцентирована необходимость экстренно сообщать о серьезных побочных эффектах. В настоящее время в программу входят 56 стран мира.

В 1969 г. в СССР был создан Отдел учета, систематизации и информации о побочном действии ЛС, ставший впоследствии Всесоюзным организационно-методическим центром по изучению побочных действий лекарств (ВЦПДЛ). Этот центр в целом выполнял следующие функции: выявление и регистрация побочного действия ЛС, анализ и систематизация данных по побочному действию отечественных и зарубежных ЛС, предоставление обобщенных материалов уполномоченным органам для принятия оперативных мер по изменению инструкций по применению или запрету применения ряда ЛС, организация работы по широкому ознакомлению медицинской общественности с вопросами побочного действия ЛС и профилактике их возникновения, повышение квалификации врачей в этой области. В дальнейшем, после упразднения этого центра в 1991 г., к необходимости контроля побочных действий лекарств законодательно обратились в 1998 г., когда Федеральным законом "О лекарственных средствах" № 86-ФЗ была введена "обязанность субъектов обращения лекарственных средств сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими лекарственными средствами". В этот период времени благодаря инициативе государственного научного центра экспертизы средств медицинского применения (ГНЦ ЭСМП), подчиненного Минздравсоцразвития РФ, в России начала формироваться сеть региональных центров мониторинга безопасности лекарственных средств. Тем не менее система сбора информации о побочном действии лекарств была несовершенной, и ее большим недостатком в нашей стране, также как и во всем мире, была низкая осведомленность и активность работников здравоохранения. В 2008 г. Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор) был выпущен целый ряд рекомендательных писем по организации системы фармаконадзора. Они регламентировали создание региональных центров (письмо № 01И-29А/08 от 29.01.08), их организацию и функции (№ 01И-653/08 от 07.10.08), детальный порядок осуществления сбора и обработки информации о побочных эффектах лекарств с опорой на регионы (письмо № 01И-455/08 от 22.07.08), предложен механизм сообщения о неблагоприятных побочных реакциях ЛС в виде формы-извещения (письмо № 01И-518/08 от 15.08.08). Одновременно с этим был создан прямой механизм сообщения о побочных действиях лекарств во всероссийскую базу данных о нежелательных лекарственных реакциях Росздравнадзора (письмо № 01И-752/08 от 02.12.08). Согласно этому письму каждому врачу должна быть доступна карта-извещение о неблагоприятном побочном действии лекарств, которую рекомендуется вкладывать в каждую медицинскую стационарную и амбулаторную карту. С сентября 2010 г. обращение ЛС регулирует Федеральный закон № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств". В нем безопасность лекарственных средств упоминается как причина для отказа/прекращения регистрации ЛС, помимо этого статьи 64-66 главы 13 посвящены непосредственно "мониторингу безопасности лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территории Российской Федерации". Приказом № 757н от 26.08.10 был утвержден порядок осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, где была описана централизованная процедура регистрации и экспертизы неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств, проводимая Росздравнадзором с помощью электронной базы данных в тесном взаимодействии с Министерством здравоохранения и социального развития. Источником информации о побочных эффектах лекарств являются сообщения от физических лиц (в т. ч. пациентов), юридических лиц, осуществляющих деятельность при обращении ЛС, периодических отчетов по безопасности лекарственных препаратов, предоставляемых держателями регистрационных удостоверений ЛС, информация, полученная при выполнении контрольных и надзорных функций в сфере здравоохранения. Фармаконадзор в компаниях - производителях лекарственных средств или держателях регистрационных удостоверений регламентируется "Руководством по организации системы мониторинга безопасности лекарственных средств (фармаконадзора) в компаниях - производителях лекарственных средств или держателях регистрационных удостоверений (утв. Росздравнадзором 05.10.09). Данное руководство описывает необходимый принцип организации фармаконадзора в компаниях - держателях РУ. Производители ЛС обязаны представлять детальную схему фармаконадзора: наличие уполномоченного по фармаконадзору, структуру отдела по фармаконадзору, базу данных по фармаконадзору, информацию о тренингах по фармаконадзору, планы управления рисками, периодические отчеты по безопасности лекарственных средств, предоставляемые в строго установленные сроки, что является непосредственным отражением существовавшей Европейской системы.


2. ЛС при беременности


Беременность - физиологическое состояние, но в то же время вероятность лекарственной терапии на фоне этого состояния велика. По отечественным данным на 2005 г. лекарственные препараты при беременности получают 100% женщин, и только в 1,5% этот перечень ограничивается витаминами и препаратами железа; по данным 2010 г. в Шотландии лекарства назначают 85% беременных; согласно исследованию, проведенному во Франции, частота назначений лекарственных средств беременным даже выше (96%), чем женщинам до беременности (77%). Множество других исследований разных лет обнаруживают одно и то же - частота назначений лекарств беременным колеблется от 70% до 100%. Даже в экономически развитых странах в условиях широкой доступности мер контрацепции до 40% всех беременностей являются незапланированными. Поэтому следует помнить еще и о том, что в публикуемые данные о частоте назначений не попадают ЛС, которые беременные принимают до того, как узнали о наступлении беременности. Традиционная система фармаконадзора предполагает в числе основных мер по предупреждению риска НЛР распространение информации о безопасности лекарств, полученной в ходе крупных клинических исследований, проведение которых обязательно при регистрации новых препаратов. Однако беременные и кормящие во всем мире исключены из клинических испытаний. В то же время доклинические исследования на животных, в которых изучается влияние лекарств на беременность, не всегда могут быть экстраполированы на человека. Самый яркий пример этому - талидомид, который успешно прошел доклинические исследования и не вызывал повреждений плода у животных, а у человека привел к трагическим последствиям. Таким образом, доказательную базу по безопасности применения имеют только препараты, изначально разработанные для беременных. В то же время им становятся недоступными новейшие методы медикаментозной терапии в тех ситуациях, когда на фоне беременности случается тяжелый соматический недуг.

Отсутствие информации о безопасности лекарств у беременных приводит к преувеличенному восприятию рисков и самими женщинами. Частота самостоятельной отмены лекарств по европейским данным составляет 39-40%, по отечественным - 17,9%. Одновременно с отказом от назначенной терапии беременные пытаются обеспечить себе лечение самостоятельно. Частота самолечения среди российских беременных и родильниц оценивается в 28,7%. Очевидно, что самостоятельный отказ от необходимой терапии может приводить к ухудшению состояния здоровья. Но снижение пользы от лекарственной терапии у беременных может происходить и по другим причинам - например, по причине изменения параметров фармакокинетики ЛС. Научные данные говорят о том, что в состоянии беременности организм пытается ускорить выведение чужеродных для него веществ, так, активность метаболизирующих большинство ЛС цитохромов CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4/5 и белка переносчика p-гликопротеина значимо увеличивается, следовательно, ускоряется выведение и снижается эффективность препаратов. Помимо этих изменений при беременности происходят и другие - замедление опорожнения желудка, замедляющее скорость всасывания лекарств; увеличение объема жидкости и снижение альбумина плазмы, изменяющее распределение лекарств в организме; увеличение скорости клубочковой фильтрации, что может приводить к ускорению выведения ряда лекарств. Помимо этого, часто осложняющая беременность рвота может также вносить существенный вклад в снижение эффективности лекарственной терапии.

безопасность лекарство фармаконадзор беременная

КатегорияОписаниеААдекватные, хорошо контролируемые исследования у беременных не продемонстрировали повышенного риска аномалий плодаВИсследования на животных выявили отсутствие вреда для плода; однако не проводилось адекватных, хорошо контролируемых исследований у беременных ИЛИ Исследования на животных выявили риск для плода, но адекватные, хорошо контролируемые исследования у беременных не выявили риска для плодаСИсследования на животных выявили риск для плода; при этом не проводилось адекватных, хорошо контролируемых исследований у беременных ИЛИ Исследования на животных не проводились и не проводилось адекватных, хорошо контролируемых исследований у беременных - лекарство следует давать в случае, если польза оправдывает возможный риск для плодаDИсследования у беременных женщин выявили риск для плода, однако польза терапии может преобладать над возможным рискомXИсследования у животных или беременных женщин выявили аномалии развития плода. Возможный риск при применении вещества у беременных женщин определенно превосходит любую возможную пользу

После талидомидовой трагедии в мире появились различные классификации безопасности применения ЛС у беременных. В разных странах Европы появились различные буквенные классификации тератогенности лекарств. Так, в Швеции 4-буквенная классификация АВСD появилась раньше американской - в 1978 г. Классификация в некоторой степени отличалась, но суть ее оставалась той же. В Австралии подобная классификация была принята в 1989 г. и включала в себя черты обеих предыдущих, и, в отличие от них, была более детализированной - категория В включала в себя 3 уточняющих подгруппы. В Нидерландах буквенная классификация была принята в 1987 г., и была основана на шведской, а затем приобрела американскую категорию Х. Швейцария приняла американскую систему, в Германии была сформулирована собственная классификация из 7 категорий (A-G), при этом категории А и В включали в себя подразделы. В Дании классификация была введена в 1991 г. и состояла из 5 стандартных фраз, указывающих на то, можно ли применять лекарство при беременности, или нет. Причем классификация во многом опиралась на эффективность лекарств при беременности, а не на риск для плода. В Финляндии, Норвегии и Исландии собственных классификаций не существовало. В 1979 г. в США была разработана получившая наиболее широкое распространение в мире буквенная классификация безопасности лекарств при беременности (табл. 1).


3. Буквенная классификация безопасности ЛС у беременных, США


Американское управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) делало акцент на тератогенном действии лекарств. Информация была большей частью основана на результатах экспериментов на животных, полученных в ходе доклинических испытаний, требующихся для регистрации препарата. При этом данные, полученные на пострегистрационном этапе, не собирались и не использовались для обновления присвоенных категорий. Классификация не включала указаний на различия в рисках повреждающего действия лекарств в зависимости от срока гестации, также не было указаний на разные потребности в дозах лекарств при беременности. Помимо этого ее критиковали за чрезмерную упрощенность - она формировала впечатление, что риск увеличивается от категории А к категории Х, в то время как к категории С могли относиться препараты с риском, равным категории D. Одновременно с этим при взгляде на классификацию кажется, что риск одинаков для лекарств внутри одной категории, однако стоит отметить, что большая часть препаратов относится к категории С не потому, что они обладают определенной равной степенью риска, а потому, что для оценки риска отсутствуют какие-либо исследования, проведенные у животных или у людей. Широкое обсуждение сложностей, возникающих при необходимости трактовать предложенные формулировки "применение лекарства возможно только, если польза превышает возможный риск", или "применение лекарства возможно только при наличии четких показаний", не позволяющие давать четкие рекомендации беременным, привело к публичным слушаниям, на которых было сформулировано и принято предложение по замене буквенных обозначений на текстовое описание "во избежание неверной интерпретации информации"; было предложено, чтобы текст содержал более четкие клинические рекомендации, в том числе на случай непреднамеренного воздействия препарата на плод; текст должен был содержать сжатое резюме о рисках, связанных с применением ЛС; более обширную и детальную информацию о данных, полученных у животных и у людей, на основе которых строится оценка рисков.

Изучение безопасности лекарств у беременных сегодня проводится несколькими способами: методом спонтанных сообщений, методом регистров лекарственного воздействия (ведут, как правило, фирмы - производители ЛС), и методом активного консультирования (осуществляется в рамках международной сети тератологических информационных служб).

Неблагоприятное лекарственное воздействие на развивающийся плод зависит от целого ряда факторов. Одним из наиболее точных критериев является проникновение через плаценту.

По степени проницаемости через плаценту все препараты могут быть разделены на 3 группы:

1.ЛС, не проникающие через плаценту и не оказывающие токсического влияния на плод.

2.ЛС, проникающие через плаценту, но не оказывающие повреждающего действия на плод.

.ЛС, проникающие через плаценту, накапливающиеся в тканях плода и при этом возникает опасность повреждающего действия на плод.

Как правило, через плаценту не проникают ЛС с молекулярной массой >500 Da - инсулин, гепарин - именно они являются предпочтительными при лекарственной терапии беременных.

ЛС могут оказывать различные повреждающие эффекты:

. Эмбриолетальный эффект.

. Эмбрио- и фетотоксический эффект.

. Тератогенный эффект.

. Мутагенный эффект (повреждения генетического аппарата).

. Цитогенетический эффект (повреждение на уровне хромосом).

. Транспланцентарный канцерогенез.

Выраженность повреждающего действия может зависеть от особенностей организма матери, сроков развития плода и характерных особенностей ЛС

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПОВРЕЖДЕНИЕ ПЛОДА

1.Со стороны матери:

1.состояние плаценты - толщина плаценты, плацентарный кровоток, кровоток в матке;

2.возраст беременной - менее 17 лет и более 35 лет;

.генетическая предрасположенность;

.состояние здоровья, функция печени, почек;

.объем циркулирующей крови;

.концентрация альбуминов в крови матери;

.двигательная активность ЖК.

2.Физико-химические свойства веществ:

1.молекулярная масса;

2.жирорастворимость;

.степень ионизации и концентрации свободной фракции.

3.Элиминация веществ из организма плода:

1.метаболизм в печени плода;

2.почечная экскреция в амниотическую жидкость и обратно;

.поступление через пупочную артерию от плода к матери.

Большинство препаратов проникают через плаценту за счет диффузии или активного транспорта. Некоторые вещества переносятся через плаценту только после того как они метаболизируются в плаценте, поэтому в этих случаях плацента служит для плода конечной защитой от токсических химических веществ. Однако защитные свойства плаценты зависят и от генетической предрасположенности. Так, известно, что в плаценте широко представлен белок множественной лекарственной устойчивости - р-гликопротеин. Доказано, что при наличии мутации в гене, кодирующем синтез этого белка, активность переносчика снижается и возрастает риск тератогенного воздействия противоэпилептических и других ЛС.

Некоторые вещества могут вызывать органические или функциональные аномалии у плода, оказывать тератогенное действие. В буквальном переводе "Тератос" - уродство. Тератогены - вещества, необратимо нарушающие рост, строение или функции развивающегося эмбриона или плода (табл. 2).


Таблица 2 Лекарственные средства - абсолютные тератогены (категория Х)

ЛСПоследствия для плодаАминоптеринМножественные аномалии, постнатальная задержка развития плода, аномалии черепно-лицевого отдела, смерть плодаАндрогеныВирилизация, укорочение конечностей, аномалии трахеи, пищевода, дефекты сердечно-сосудистой системыДиэтилстилбестролАденокарцинома влагалища, дефекты шейки матки, пениса, гипотрофия яичекСтрептомицинГлухота, спонтанные аборты, расщепление конечностей, косолапостьДисульфирамСпонтанные аборты, симптомы раздражения ЦНСЭрготаминВрожденные дефекты сердца, феминизация мужского плода, аномалии сосудовЭстрогеныСпонтанные абортыЙод-131Кретинизм, гипотиреозМетилтестостеронМаскулинизация женского плодаХининДефекты конечностей, аномалия сердца, почек, желудочно-кишечного тракта Характерное лицо (V-образные брови и низко поставленные глаза), аномалии сердца, глаз, задержка психического развитияТалидомидФокомелияТриметоприм (бисептол и др.)Аномалии конечностей, черепно-лицевых отделов, аномалии сердца, ЦНС, мочеполовой системы, недоразвитие ушных раковинРетиноиды и витамин А в дозах свыше 10 000 МЕ в суткиАномалии конечностей, черепно-лицевых отделов, аномалии сердца, ЦНС, мочеполовой системы, недоразвитие ушных раковин

Так как данных о влиянии ЛС во время беременности недостаточно, желательно избегать назначения препаратов в этот период, если нет убедительных показаний, однако риск следует оценивать адекватно.

Повреждающее действие лекарств на плод зависит от времени лекарственного воздействия (табл. 3). Если лекарственное воздействие приходится на 1-2-ю неделю после зачатия (до 4 нед. акушерского срока) - риска повреждающего воздействия на плод не существует. Этот период называется периодом "все или ничего" и характеризуется либо полной компенсацией повреждения здоровыми клетками, либо прерыванием беременности.


Таблица 3 Сроки гестации и последствия лекарственного воздействия

Период гестацииВозможные дефекты1-2-я неделя - предимплантационныйНевосприимчивость к тератогенам. Повреждающее воздействие может приводить к смерти эмбриона и спонтанным абортам. Период "все или ничего"3-8-я неделя - эмбриональный период3-6-я нед. - дефекты нервной трубки, 4-6-я нед. - аномалии артериального протока, межпредсердной и межжелудочковой перегородки; 4-5-я нед. - амелия/меромелия; 6-7-я нед. - аномалии развития верхних и нижних конечностей; 5-6-я нед. - "заячья губа", 4-8-я нед. - низкая посадка, мальформация ушей, глухота, 5-8-я - микрофтальмия, катаракта, глаукома; 7-8-я нед. - гипоплазия, окрашивание эмали; 7-8-я нед. - "вольчья пасть", маскулинизация9-38-я неделя - фетальный период7-9-я нед. - задержка умственного развития; 9-я нед. - дефекты нёба; 16-32-я нед. - дефекты ушей, глаз, зубов, наружных гениталий; 32-38-я нед. - нарушения развития ЦНС, поведенческий тератогенез

При необходимости лекарственной терапии во время беременности следует соблюдать следующие принципы подбора лекарственных средств:

·использовать препараты только с установленной безопасностью, с известными путями метаболизма;

·учитывать сроки беременности;

·проводить тщательный контроль состояния беременной женщины и плода;

·назначать только нужный препарат и в нужной дозе, выбирать путь введения и препарат, создающие наибольшую концентрацию в органе-мишени;

·оптимальная продолжительность лечения;

·назначать при четких показаниях;

·учитывать известную информацию о возможных рисках.

НЛР могут вызывать и средства, используемые для сохранения беременности, применение которых часто бывает не эффективно, а иногда опасно. Отсюда при назначении бета-адреномиметиков следует оценить соотношение риск/польза.

Чаще применяют менее токсичные: гексоприналин, ритодрин, фенотерол.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКОВ:

Влияние на беременную:

·сердечно-сосудистые эффекты: тахикардия, уменьшение интервала ST и T-волн;

·почечно-легочные эффекты: уменьшение выведения элктролитов и мочи, увеличение ее осмолярности, уменьшение клубочковой фильтрации и задержка воды, снижение гемоглобина и гематокрита, в тяжелых случаях отек легких;

·метаболические эффекты: диабетогенное действие (гипергликемия и гиперинулинемия), липолитическое действие (повышение уровня СЖК, нейтральных липидов, ацетоуксусной кислоты);

·аллергические реакции.

Влияние на плод:

·сердечно-сосудистые и другие эффекты: инотропные и хронотропные эффекты (тахикардия, СН, кардиомиопатия, гипотензия), дыхательная недостаточность, возможен отек легких;

·метаболические эффекты: гипергликемия, гиперинсулинизм с последующей после родов гипогликемией, гипокальциемия, метаболический ацидоз.

Рекомендации:

1.Назначать строго по показаниям.

2.Недопускать высоких доз.

.Контроль ЭКГ еженедельно.

.Назначение К, Mg.

.Избегать жидкостных нагрузок, Са++, витамина D.

.При первых признаках осложнений отменять.

Следует помнить, что побочные эффекты возможны и при применении лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача. Примеры таких воздействий приведены в таб.4.

ЛС безрецептурного отпуска с риском неблагоприятного воздействия на плод и новорожденного при бесконтрольном приеме в высоких дозах



ЛСВлияние на плод и новорожденногоДифенгидраминУгнетение дыхания, синдром отменыЭфедринТахикардияЖелеза сульфатВрожденные аномалии, расстройства ЖКТИндометацинНарушение функции почек, некротизирующие энтероколитыМагния сульфатГипотония, угнетение ЦНС и дыхания, судорогиПарацетамолПоражение почек, врожденная катарактаПиридоксинСудорогиСалицилатыПетехии новорожденных, цефалогематомы, легочная гипертензия, сниженный вес, повышенная перинатальная смертностьВитамин АСпонтанные аборты, гидроцефалия, поражения сердцаВитамин DНадклапанный стеноз аорты, задержка психического развитияВитамин КЖелтуха, гематологические нарушения

Ориентировочная таблица безопасности применения определенных лекарственных средств в разные периоды беременности и лактации (по книге Christof Schaefer, Paul Peters, Richard K. Miller. Drugs During Pregnancy and Lactation Treatment options and risk assessment Second Edition, 2007.)


Лекарственные средстваЭмбриональный период (до 12 нед.)Плодный период (с 13 нед.)Послеродовый периодЛактацияиАПФТНН2АценокумаролТТН2Ацетилцистеин1111Ацетилсалициловая кислота (не только для минимальных доз)2\ОТ\ОТ\О2\ОАцитретинННННАцикловир1111Амброксол1111АминогликозидыТТТ2Амитриптилин и другие трициклические антидепрессанты11Т1Амфотерицин В2222Артемизинин и производные2112Антагонисты рецепторов АТ-llТННТАтропин1\О1\О1\О1\ОАзатиоприн2222Бензилбензоат (местно)1111?-Блокаторы1\21\2Т1\2?2-Симпатомиметики (ингаляционно)11О1Бипериден2222Бромгексин1111Бромокриптин2ТТТ\ОБутилскополамин2222Каберголин2ТТТ\ОКарбамазепинТ2ТТКарбимазол2222Цефалоспорины1111Цетиризин2221ХлорамфениколТТТТХлорохин (профилактика и лечение малярии)1111Ципрофлоксацин2222Цитолопрам11Т1Кларитромицин2221Климастин1112Хлонидин2222Клотримазол2111Кодеин11Т\О1\ОКо-тримоксазол2222Кромогликовая кислота1111Ципротерон ацетатННННДекстран2222Диазепам11\ОТОДиклофенак1Т\ОТ\ООДигоксин/Дигитоксин1111Дигидроэрготамин22Т2Дименгидринат2121Диметинден1111Дифенгидрамин (димедрол)11Т1\ОДоксициклин2НН2Доксиламин1111Эрготамина тартратТТТТЭритромицин2111Эстрогены (в качестве контрацепции во время лактации)ОНН2Этамбутол1111Этилэфрин2222Фентанил11Т2Флуконазол2222Фуросемид2222Гестагены (большое количество прогестерона, используемого во время беременности; допустим прием гестагенных контрацептивов во время лактации)ОНН1Глибенкламид22Т2Глюкокортикоиды (системные)2222Глюкокортикоиды (местно)1111Глицерил тринитрат2222Соединения золота2222Гризеофульвин2222Галоперидол2222Гепарины11Т1(Ди)-гидралазин1111Гидрохлортиазид2222Гидроксиэтилкрахмал1111Ибупрофен1Т\ОТ\О1Имипрамин11Т1Индометацин1Т\ОТ\ООИнсулин (человеческий)1111Йодсодержащие лек. ср.-ва1111Изониазид + витамин ??1111ИзотретионинННННИтраконазол2222Кетоконазол2222Ламотригин (как противосудорожное)1112Линдан (местно)ТТТТЛития солиТ2ТТАнестетики местные1111Лоратадин1111Мебендазол2111Меклозин1111Мефлокин2222Месалазин11Т1Метамизол2ТТТМетформин2222Метимазол2222?-Метилдопа1111МетилэргометринННТТ\ОМетоклопрамид2222Миконазол(местно)2222МизопростолНН1ТМорфин22Т2Нифедипин2111Нитрендипин2221Нитрофурантоин2222Норфлоксацин2222Нистатин1111Оланзапин и другие достаточно испытанные нейролептики22Т2Омепразол1111Опиаты/опиоиды22Т\О2\ООкситоцинНН11Парацетамол1111D-пеницилламинТТТ2Пенициллины1111Пентазоцин22Т2Петидин (Меперидин)22Т2Фенобарбитал (как противосудорожное)Т2ТТФенотиазины-нейролептики11Т1ФенпрокумонТТН2Фенилбутазон2ТТ2ФенитоинТТТ1Празозин2222ПримидонТ2ТТПробенецид1111Прогуанил1111Пропилтиоурацил1111ПростагландиныННОТПиретрум (местно)1111Пириметамин22Т1Первиниумембонат1111РадиофармацевтическиеТТТТРанитидин1111Рифампицин1111Рокситромицин2221Сертралин11Т1Спиронолактон2222Сульфосалазин11Т1ТестостеронННННТетрациклины2НН2ТалидомидННННТеофиллин1111Тиамазол2222(L-)Тироксин1111Тинидазол2\О2\О2\О2\ОТрамадол22Т\О2\ОТретиноин (местно)ТТТ2Вальпроевая кислотаТТТ1Верапамил2111Витамин А(10 000 ЕД и менее)111 ВарфаринТТН2

Таблица предназначена только для примерной ориентации. Информация в таблице не должна служить основанием для прерывания беременности в случае воздействия потенциально опасного средства.

Крайне редко требуется полная отмена или временное прекращение грудного вскармливания; почти всегда возможно найти препарат, который можно применять при лактации (грудном вскармливании). Лекарственные средства классифицированы в данной таблице на основании результатов системного применения. Исключения составляют только средства, применяемые наружно.

- препарат (средство) первого выбора - в целом средство хорошо переносится, тем не менее всегда необходимо наличие показаний для его применения.

- препарат (средство) второго выбора - применяются в случаях,если более исследованные средства неэффективны.

О - возможно однократное эпизодическое применение.

Т - потенциально тератогенное или токсичное средство - использование данного средства возможно лишь при наличии абсолютных показаний. В случае применения во время беременности необходимо выполнить специфическую пренатальную диагностику.

Н - не показаны для применения вследствие потенциального эмбрио- или фетотоксического действия, возможной непереносимости во время лактации. В случае применения во время беременности необходимо выполнить специфическую пренатальную диагностику.

В этом приложении суммирована доступная в разных источниках информация, о применении антибактериальных препаратов при беременности и лактации. Для каждого ЛС приведена общая характеристика, основанная на имеющихся опубликованных данных и мнении экспертов международного центра репродуктивной токсикологии (Reproductive toxicology Center/<#"justify">Список рекомендуемой литературы


1.Кукес В. Г. и др. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.

2.Профилактика неблагоприятных побочных реакций. Врачебная тактика рационального выбора и применения лекарственных средств / под ред. Н. В. Юргеля, В. Г. Кукеса. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.

.Бурбелло А. Т., Шабров А. В. Новейшая энциклопедия лекарств. - СПб.: ОЛМА Медиа Групп, 2011.

.Клиническая фармакокинетика / под ред. В. Г. Кукеса. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.

.Астахова А. В., Лепахин В. К. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности. - М.: Эксмо, 2008.

.Шеффер К., Шпильман Х., Феттер К. Лекарственная терапия в период беременности и лактации". - М.: Логосфера, 2010.

.Колбин А.С. Загородникова К.А., Бурбелло А.Т. Фармаконадзор в Российской Федерации и объединенной Европе в свете новой директивы Евросоюза. Ждут ли нас изменения? // Ремедиум. 2012. №8 С. 8-14.

.Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств и фармаконадзор / А. Т. Бурбелло, К. А. Загородникова, А. С. Колбин, А. С. Федоренко, М. В. Покладова: учеб. пособие. - СПб.: Изд-во СЗГМУ им. И. И. Мечникова, 2012. - 109 с.