Адреномиметики: виды и механизм действия

Адреномиметики: виды и механизм действия

Государственное высшее учебное заведение

Украинский государственный химико-технологический университет

Кафедра ТОРФП

КУРСОВОЙ ПРОЕКТ

на тему:

«Адреномиметики»

Выполнил: студент группы 4-Ф-63

Рудаков Е.В.

Проверил: доцент

Ничволода В.М.

Днепропетровск, 2008

Оглавление

Введение

1. Общие положения. Основы физиологии нервной системы

1.1 Природа возбуждения

1.2 Нервная ткань

1.3 Строение химических синапсов        

1.4 Передача информации в химических синапсах

1.5 Химические медиаторы

1.6 Генерация потенциала действия

1.7 Метаболизм медиаторов 

2. История вопроса

3. Классификация препаратов       

3.1 Классификация по локализации действия

3.2 Классификация Машковского

3.3 Клинико-фармакологическая классификация

3.4 Анатомо-терапевтически-химическая классификация

4. Механизм действия

4.1 Общие сведения о адренорецепторах

4.2 α-адренорецепторы

4.2.1 Подтипы α-адренорецепторов

4.2.2 Строение α-адренорецепторов

4.2.3 Функционирование α-адренорецепторов

4.3 β-адренорецепторы         

4.3.1 Подтипы β-адренорецепторов

4.3.2 Строение системы β-адренорецептор-аденилатциклаза

4.3.3 Функционирование системы β-адренорецептор-аденилатциклаза

5. Методы получения субстанций

5.1 Гуанабенз

5.2 Добутамин

5.3 Изоксуприн

5.4 Ипрадол

5.5 Нилидрин

5.6 Оксиметазолин

5.7 Толонидин

5.8 Трамазолин

5.9 Триметохинол

6 Анализ препаратов

6.1 Изопреналин

6.2 Мезатон

6.3 Метилдопа

6.4 Нафтизин

6.5 Салбутамол

7 Сводная таблица препаратов

Литература

Словарь терминов

Введение

В наше время препараты, влияющие на адренергическую систему, играют ключевую роль в терапии многих заболеваний. Так, адреномиметики применяют при лечении артериальной гипертензии [1]. А ведь артериальная гипертензия является одной из ключевых проблем современной кардиологии. Это не только заболевание, само по себе снижающее качество жизни, но и фактор, запускающий каскад патологических изменений в сердце, сосудах, почках, сетчатке глаза, других органах и тканях, что приводит к формированию целого ряда заболеваний и патологических состояний, способствует развитию осложнений и резко увеличивает смертность. Таким образом, артериальная гипертензия играет важнейшую роль в так называемом сердечнососудистом континууме, являясь пусковым фактором и фундаментом для развития и усугубления наиболее значимых в кардиологии патологий. По данным эпидемиологических исследований распространенность артериальной гипертензии в разных странах мира составляет от трети до половины всех обследованных. Так, в Германии из более 7 тыс. обследованных артериальная гипертензия была зарегистрирована у 55%, в Испании из более 2 тыс. - у 45%, в Англии из 11,5 тыс. - у 39%, в Японии из более 10 тыс. - у 46%, в Китае почти из 16 тыс. - у 27%. По данным нашего отдела эпидемиологии в Украине из 4074 обследованных артериальная гипертензия зарегистрирована у 34%

Еще одной мировой проблемой настоящее время стала бронхиальная астма [2]. По официальным данным в Новой Зеландии от нее страдает до 25-35% среди взрослых и детей, в Австралии - 15-20%. Аналогичные цифры приводятся и в других странах. Растет не только заболеваемость, но и смертность от астмы. Во всем мире продолжает увеличиваться количество случаев внезапной смерти от этого заболевания. Многих настораживает тот факт, что увеличивается количество смертей среди лиц молодого возраста и детей. Особенно плохо то, что ежегодно увеличивается количество больных с тяжелой астмой. Этот показатель достигает 2-10% и более в общей популяции астматиков, которых по самым скромным подсчетам (если принять средний уровень заболеваемости за 5-10%) насчитывается 250-500 млн. человек. Значит, количество людей с тяжелыми формами заболевания может достигать от 5 до 50 миллионов. Таким образом, ежегодно в мире умирает от астмы сотни тысяч и миллионы людей. Некоторые исследователи оценивают эту цифру в 1-2 миллиона человек! И эта цифра была бы гораздо больше, если бы для ее терапии не применяли β2-адреномиметики, в частности фенотерол, альбутерол и формотерол.

Адреномименики применяются и для терапии глаукомы [3]. Проблема глаукомы по праву считается одним из приоритетных направлений в офтальмологии, прежде всего, в силу своей медико-социальной значимости. До сих пор это заболевание является причиной необратимой слепоты и слабовидения, занимая ранговое место в перечне инвалидизирующих заболеваний органа зрения. Следует отметить, что частота слепота от глаукомы в мире составляет 14 - 15% от общего числа всех слепых.

Симптомами, сопровождающими грипп и другие ОРВИ, являются воспаление слизистой оболочки верхних дыхательных путей (заложенность носа, затрудненное дыхание), что обусловливает применение α1-адреномиметиков [4]. При местном применении они вызывают сужение сосудов слизистой оболочки полости носа. Это способствует уменьшению отечности, гиперемии и экссудации, что в результате улучшает носовое дыхание. Наиболее распространенными представителями α1-адреномиметиков, которые входят в состав современных комбинированных препаратов, являются: ксилометазолин; нафазолин; оксиметазолин; фенилэфрин.

Из всего выше перечисленного можно сделать вывод, что адреномиметики занимают важное место в современной медицинской практике. Обзору препаратов данной группы и посвящена эта работа. В частности, рассмотрены основы механизма действия препаратов, приведены методы синтеза и фармакопейного анализа субстанций.

1. Общие положения. Основы физиологии нервной системы

В ходе эволюции у многоклеточных организмов сформировалась специальная система, обеспечивающая восприятие, передачу, хранение, переработку и воспроизведение информации, которая закодирована в электрических сигналах. Чтобы понять природу сигналов, при помощи которых нервная система осуществляет передачу информации, необходимо прежде всего рассмотреть некоторые стороны общей физиологии нервной ткани.

Все живые клетки обладают раздражимостью, т.е. способностью реагировать на различные стимулы и переходить из состояния физиологического покоя в состояние активности. Этот процесс сопровождается изменением обмена веществ, электрического потенциала, а высокодифференцированные ткани (нервная, мышечная, железистая) осуществляющие специфические функции - проведение нервного импульса, сокращение или выделение секрета. Переход клеток из состояния физиологического покоя в состояние активности осуществляется под влиянием определенных факторов внешней или внутренней среды, так называемых раздражителей.

.1 Природа возбуждения

В состоянии покоя между наружной и внутренней поверхностями мембраны клетки существует разность потенциалов, которая затем была названа мембранным потенциалом покоя или мембранным потенциалом [5]. Его величина у разных клеток колеблется от 60 до 90 мВ.

Было разработано несколько теорий возникновения и поддержания мембранного потенциала покоя. В 1949-52 гг. Ходжкин, Хаксли, Катц модифицировали и экспериментально обосновали мембранно-ионную теорию. Согласно этой теории мембранный потенциал покоя (МПП) обусловлен неодинаковой концентрацией ионов натрия, калия, кальция, хлора внутри клетки и во внеклеточной жидкости, а также неодинаковой проницаемостью для этих ионов поверхностной мембраны клетки. Цитоплазма нервных и мышечных клеток содержит в 30-50 раз больше ионов К+, в 8-10 раз меньше ионов Na+ и в 50 раз меньше ионов Cl-, чем внеклеточная жидкость. Следовательно, в состояний покоя существует асимметрия концентрации ионов внутри клетки и в окружающей ее среде.

Клетку ограничивает оболочка - мембрана. В состав мембраны входят липиды (в основном фосфолипиды), белки и мукополисахариды. Согласно жидкостно-мозаичной модели мембраны она состоит из бимолекулярного слоя фосфолипидов, в который включены белки. Одни белки пронизывают мембрану насквозь, а другие погружены в ее толщу. В мембране имеются ионные каналы, образованные макромолекулами белка, пронизывающих липидный слой. Каналы мембраны делятся на неспецифические (каналы утечки) и специфические (селективные, обладающие способностью пропускан только определенные ионы). Неспецифические каналы пропускают различные ионы и открыты постоянно. Специфические каналы открываются и закрываются в ответ на изменения МПП. Эти каналы называются потенциалозависимыми.

Селективные потенциалозависмые ионные каналы подразделяются на: натриевые, калиевые, кальциевые и хлорные. Однако их селективность часто не абсолютна, а название канала указывает лишь на тот .ион, для которого данный канал наиболее проницаем.

Ионный канал состоит из собственно канала (транспортной части) и воротного механизма ("ворот"), который управляется электрическим полем мембраны. В каждом канале предполагают наличие двух типов "ворот" - быстрых активационных (m) и медленных инактивационных (h). "Ворота" могут быть полностью открыты или закрыты. Например, в натриевом канале в состоянии покоя "ворота" m закрыты, а "ворота" h - открыты. При уменьшении заряда мембраны (деполяризации) в начальный момент "ворота" m и h открыты - канал находится в проводящем состоянии. Через открытые каналы ионы движутся по концентрационному и электрохимическому градиенту. Затем инактивационные "ворота" закрываются - канал инактивируется. По мере восстановления МПП инактивационные "ворота" медленно открываются, а активационные быстро закрываются и канал возвращается в исходное состояние.

Мукополисахариды, располагаясь в виде "деревьев" на поверхности мембраны, осуществляют рецепторные функции.

В состоянии физиологического покоя мембрана нервных волокон в 25 раз более проницаема для ионов калия, чем для ионов натрия.

Поляризация мембраны при открытых калиевых каналах и наличии трансмембранного градиента концентраций калия, объясняется прежде всего утечкой внутриклеточного калия в окружающую клетку среду. Выход положительно заряженных ионов калия приводит к появлению положительного заряда на наружной поверхности мембраны. Органические анионы - крупномолекулярные соединения, которые несут отрицательный заряд, и для которых мембрана клетки непроницаема, придают в этих условиях внутренней поверхности мембраны отрицательный заряд.

В состоянии покоя наблюдаются небольшие потоки ионов калия и натрия (калия больше, чем натрия) через мембрану по их концентрационному градиенту, что в конечном итоге должно было бы привести к выравниванию концентрации этих ионов внутри клетки и в окружающей ее среде. Но в живых клетках этого не происходит, так как в клеточной мембране существует особый молекулярный механизм, который получил название натрий-калиевого насоса. Он обеспечивает выведение из цитоплазмы клетки ионов натрия и введении в цитоплазму ионов калия. Ионный насос перемещает ионы против их концентрационного градиента, следовательно, он работает с затратой энергии.

Таким образом, возникновение и поддержание мембранного потенциала покоя обусловлено избирательной проницаемостью мембраны клетки и работой натрий-калиевого насоса. Мембранный потенциал покоя создает электрическое поле. Электрическое поле мембранного потенциала покоя обеспечивает закрытое состояние активационных "ворот" натриевых каналов и открытое состояние инактивационных "ворот".

Регистрация электрических потенциалов в нервном и мышечном волокне или в нервной клетке показала, что при возбуждении происходит изменение МПП, возникает потенциал действия. Под влиянием раздражителя.пороговой или сверхпороговой величины проницаемость мембраны клетки для ионов натрия возрастает. Ионы натрия устремляются внутрь клетки, что приводит к уменьшению величины мембранного потенциала покоя - деполяризация мембраны (рис. 1). В начале деполяризация развивается медленно. При уменьшении МПП до критического уровня деполяризации проницаемость мембраны для ионов натрия увеличивается в 500 раз и превышает проницаемость для ионов калия в 20 раз. В результате проникновения ионов натрия в цитоплазму и их взаимодействия с анионами разность потенциалов на мембране исчезает, а затем происходит перезарядка клеточной мембраны (инверсия заряда) - внутренняя поверхность мембраны заряжается положительно по отношению к ее наружной. Этот потенциал превышения достигает величины 30-50 мВ, после чего закрываются быстрые натриевые каналы - происходит инактивация натриевой проницаемости) и открываются калиевые каналы. Начинается процесс восстановления исходного уровня мембранного потенциала покоя - реполяризация мембраны.

Потенциал действия может быть зарегистрирован двумя способами:

• внеклеточным - с помощью электродов, приложенных к внешней поверхности клетки;

• внутриклеточным - с помощью электродов, один из которых введен внутрь клетки, а другой расположен на ее поверхности.

При внеклеточном отведении в одиночном цикле возбуждения (потенциале действия) различают следующие фазы:

. Предспайк (препотенциал) - процесс медленной деполяризации мембраны до критического уровня деполяризации.

. Пиковый потенциал или спайк (включая период перезарядки мембраны клетки).

. Отрицательный следовой потенциал - от критического уровня деполяризации до исходного уровня поляризации мембраны.

. Положительный следовой потенциал - увеличение мембранного потенциала покоя и постепенное возвращение его к исходной величине.

При внутриклеточном отведении регистрируются следующие состояния мембраны:

местное возбуждение, локальный ответ (начальная деполяризация мембраны);

деполяризация мембраны (восходящая часть спайка, включая инверсию);

реполяризация мембраны (нисходящая часть потенциала действия);

следовая деполяризация (соответствует отрицательному следовому потенциалу);

следовая гиперполяризация (соответствует положительному следовому потенциалу).

.2 Нервная ткань

Нейроны (рис. 2) являются возбудимыми клетками нервной системы [6]. В отличие от глиальных клеток они способны возбуждаться (генерировать потенциалы действия) и проводить возбуждение.

В нейроне выделяют тело (сому) и отростки. Сома нейрона имеет ядро и клеточные органоиды. Основной функцией сомы является осуществление метаболизма клетки.

Число отростков у нейронов различно, но по строению и выполняемой функции их делят на два типа. Одни - короткие, сильно ветвящиеся отростки, которые называются дендритами. Нервная клетка несет на себе от одного до множества дендритов. Основной функцией дендритов является сбор информации от множества других нейронов. Ребенок рождается с ограниченным числом дендритов (межнейронных связей), и увеличение массы мозга, которое происходит на этапах постнатального развития, реализуется за счет увеличения массы дендритов и глиальных элементов.

Другим типом отростков нервных клеток являются аксоны. Аксон в нейроне один и представляет собой более или менее длинный отросток, ветвящийся только на дальнем от сомы конце. Эти ветвления аксона называются аксонными терминалами (окончаниями). Место нейрона, от которого начинается аксон, имеет особое функциональное значение и называется аксонным холмиком. Здесь генерируется потенциал действия - специфический электрический ответ возбудившейся нервной клетки. Функцией же аксона является проведение нервного импульса к аксонным терминалям. По ходу аксона могут образовываться его ответвления - коллатерали. В месте отхождения коллатерали (бифуркации) импульс «дублируется» и распространяется как по основному ходу аксона, так и по коллатерали.

Часть аксонов центральной нервной системы покрывается специальным электроизолирующим веществом - миелином. Миелинизацию аксонов осуществляют клетки глии. В центральной нервной системе эту роль выполняют олигодендроциты, в периферической - Шванновские клетки, являющиеся разновидностью олигодендроцитов. Олигодендроцит оборачивается вокруг аксона, образуя многослойную оболочку. Миелинизации не подвергается область аксонного холмика и терминали аксона. Цитоплазма глиальной клетки выдавливается из межмембранного пространства в процессе «обертывания». Таким образом, миелиновая оболочка аксона состоит из плотно упакованных, перемежающихся липидных и белковых мембранных слоев. Аксон не сплошь покрыт миелином. В миелиновой оболочке существуют регулярные перерывы - перехваты Ранвье. Ширина такого перехвата от 0,5 до 2,5 мкм. Функция перехватов Ранвье - быстрое скачкообразное (сальтаторное) распространение потенциалов действия, осуществляющееся без затухания. В центральной нервной системе аксоны различных нейронов, направляющиеся к одной структуре, образуют упорядоченные пучки - проводящие пути. В подобном проводящем пучке аксоны направляются «параллельным курсом» и часто одна глиальная клетка образует оболочку нескольких аксонов.

В пределах центральной нервной системы каждая терминаль аксона оканчивается на дендрите, теле или аксоне других нейронов. Контакты между клетками подразделяются в зависимости от того, чем они образованы. Контакт, образуемый аксоном на дендрите, называется аксо-дендритным; аксоном на теле клетки - аксо-соматическим; если он образован двумя аксонами, то называется аксо-аксональным, а двумя дендритами - дендро-дендритным.

За пределами ЦНС терминали могут заканчиваться как на нейронных элементах, так и на других возбудимых клетках (мышечных или железистых). В любом случае между нейроном и последующей клеткой образуется специфический контакт - синапс. В образовании синапса участвуют как аксонная терминаль (пресинаптическая часть), так и мембрана последующей клетки (постсинаптическая часть). Синапс состоит из пресинаптической бляшки (расширение терминали аксона), оканчивающейся пресинаптической мембраной, и постсинаптической мембраны (участка мембраны постсинаптической клетки, лежащего под синаптической бляшкой). Между пресинаптической и постсинаптической мембранами расположена синаптическая щель.

От ее величины зависит тип передачи информации через синапс. Если расстояние между мембранами нейронов не превышает 2-4нм, то такой синапс является электрическим, если же мембраны нейронов расположены в непосредственной близости друг к другу и разделены обычным межклеточным пространством (щелью шириной примерно 20нм) - то они относятся к химическим синапсам.

.3 Строение химических синапсов

Передача информации в химических синапсах осуществляется через синаптическую щель - область внеклеточного пространства шириной 10-50нм, разделяющую мембраны пре- и постсинаптических клеток [7]. В пресинаптическом окончании содержатся синаптические везикулы (рис. 3) - мембранные пузырьки диаметром около 50 нм., в каждом из которых заключено 1х104 - 5х104 молекул медиатора. Общее количество таких пузырьков в пресинаптических окончаниях составляет несколько тысяч. Цитоплазма синаптической бляшки содержит митохондрии, гладкий эндоплазматический ретикулум, микрофиламенты.

Синаптическая щель заполнена мукополисахаридом, "склеивающим" пре- и постсинаптическую мембраны.

Постсинаптическая мембрана содержит крупные белковые молекулы, выполняющие функции рецепторов, чувствительных к медиатору, а также многочисленные каналы и поры, через которые в постсинаптический нейрон могут поступать ионы.

.4 Передача информации в химических синапсах

При поступлении потенциала действия к пресинаптическому окончанию происходит деполяризация пресинаптической мембраны и повышается ее проницаемость для ионов Ca2+. Повышение концентрации ионов Ca2+ в цитоплазме синаптической бляшки инициирует экзоцитоз везикул наполненных медиатором [7].

Содержимое везикул высвобождается в синаптическую щель, и часть молекул медиатора диффундирует, связываясь с рецепторными молекулами постсинаптической мембраны. В среднем каждая везикула содержит около 3000 молекул медиатора, а диффузия медиатора

При связывании молекул медиатора с рецептором его конфигурация изменяется, что приводит к открытию ионных каналов и поступлению через постсинаптическую мембрану в клетку ионов, вызывающих развитие потенциала концевой пластинки (ПКП). ПКП есть результат местного изменения проницаемости постсинаптической мембраны для ионов Na+ и К+. Но ПКП не активирует другие хемовозбудимые каналы постсинаптической мембраны и его величина зависит от концентрации медиатора, действующего на мембрану: чем больше концентрация медиатора, тем выше (до определенного предела) ПКП. Таким образом, ПКП в отличие от потенциала действия градуален. В этом отношении он схож с локальным ответом, хотя механизм его возникновения иной. При достижении ПКП некоторой пороговой величины возникают местные токи между участком деполяризованной постсинаптической мембраны и соседними с ней участками электровозбудимой мембраны, что вызывает генерацию потенциала действия.

Таким образом, процесс передачи возбуждения через химический синапс может быть схематически представлен в виде следующей цепи явлений: потенциал действия на пресинаптической мембране поступление ионов Ca2+ внутрь нервного окончания освобождение медиатора диффузия медиатора через синаптическую щель к постсинаптической мембране взаимодействие медиатора с рецептором активация хемовозбудимых каналов постсинаптической мембраны возникновение потенциала концевой пластинки критическая деполяризация постсинаптической электровозбудимой мембраны генерация потенциала действия.

Химические синапсы имеют два общих свойства:

. Возбуждение через химический синапс передается только в одном направлении - от пресинаптической мембраны к постсинаптической мембране (одностороннее проведение).

. Возбуждение проводится через синапс значительно медленнее, чем по нервному волокну синаптическая задержка.

Односторонность проведения обусловлена высвобождением медиатора из пресинаптической мембраны и локализацией рецепторов на постсинаптической мембране. Замедление проведения через синапс (синаптическая задержка) возникает вследствие того, что проведение является многоэтапным процессом (секреция медиатора, диффузия медиатора к постсинаптической мембране, активация хеморецепторов, рост ПКП до пороговой величины) и для протекания каждого из перечисленных этапов требуется время. Кроме этого, наличие относительно широкой синаптической щели препятствует проведению импульса с помощью локальных токов.

.5 Химические медиаторы

Медиаторы (от латинского - mediator - проводник) - биологически активные вещества, посредством которых осуществляются межклеточные взаимодействия в синапсах [7].

В основном химическими медиаторами являются низкомолекулярные вещества. Однако некоторые высокомолекулярные соединения, такие как полипептиды, могут также выполнить роль химических посредников. В настоящее время известен ряд веществ, играющих роль медиаторов в ЦНС млекопитающих. К ним относятся ацетилхолин, биогенные амины: адреналин, норадреналин, дофамин, серотонин, кислые аминокислоты: глицины, гамма-аминомаслянная кислота (ГАМК), полипептиды: вещество Р, энкефалин, соматостатин и др.

Функцию медиаторов могут выполнять и такие соединения как АТФ, гистамин, простагландины. В 1935 году Г.Дейлом было сформулированно правило (принцип Дейла), согласно которому каждая нервная клетка выделяет только один определенный медиатор. Поэтому принято обозначать нейроны по типу медиатора, который выделяется в их окончаниях. Так, нейроны, освобождающие ацетилхолин, называется холинергическими, норадреналин - адренергическими, серотонин - серотонинергическими, амины - аминергическими и т.д.

В настоящее время известно, что нейрон может синтезировать и выделять несколько нейромедиаторов (сосуществующие медиаторы). Такое представление о химическом кодировании вошло в основу принципа множественности химических синапсов. Нейроны обладают нейромедиаторной пластичностью, т.е. способны менять основной медиатор в процессе развития. Сочетание медиаторов может быть неодинаковым для разных синапсов.

.6 Генерация потенциала действия

Изучая механизмы нервно-мышечной передачи, Пол Фетт и Бернард Катц в 1952 году зарегистрировали миниатюрные постсинаптические потенциалы (МПСП) [7]. МПСП можно зарегистрировать в области постсинаптической мембраны. По мере удаления внутриклеточного регистрирующего электрода от постсинаптической мембраны МПСП постепенно уменьшается. Амплитуда МПСП составляет менее 1мв.

Катц и его сотрудники исследовали, как связаны МПСП с обычными ПКП, возникающими при возбуждении двигательных нервов. Было высказано предложение, что МПСП есть результат выделения "кванта" медиатора, а ПКП складывается в результате суммации многих МПСП. В настоящее время известно, что "квант" медиатора представляет собой "пакет" молекул медиатора в синаптическом пузырьке пресинаптической мембраны. По расчетам, каждый МПСП соответствует выбросу кванта медиатора, состоящего из 10000 - 40000 молекул медиатора, что приводит к активации около 2000 постсинаптическтих ионных каналов. Для возникновения потенциала концевой пластинки (ПКП) или возбуждающего постсинаптического потенциала (ВПСП) необходимо выделение 200-300 квантов медиатора.

Миниатюрный постсинаптический потенциал, потенциал концевой пластинки и возбуждающий постсинаптический потенциал являются локальными процессами. Они не могут распространяться и, следовательно, не могут обеспечивать передачу информации между клетками. Участком генерации потенциалов действия в мотонейроне служит начальный сегмент аксона, расположенный непосредственно за аксонным холмиком (рис. 4). Этот участок наиболее чувствителен к деполяризации и обладает более низким критическим уровнем деполяризации, чем тело и дендриты нейрона. Поэтому именно в области аксонного холмика возникают потенциалы действия. Для того, чтобы вызвать возбуждение, ПКП (или ВПСП) должны достигнуть в области аксонного холмика некоторого порогового уровня.

Важное значение для возникновения потенциала действия в нервной клетке имеет суммация возбуждающих синаптических влияний, так как деполяризации, создаваемой одним синапсом, часто бывает недостаточно для достижения порогового уровня и генерации потенциала действия. Так, если происходит увеличение ВПСП за счет сложения потенциалов, возникающих благодаря работе разных синапсов, то имеет место пространственная суммация. Критический уровень деполяризации может быть достигнут и благодаря временной суммации. Так, если после одного постсинаптического потенциала возникает другой, то второй потенциал "накладывается" на первый, в результате чего образуется суммарный потенциал с большей амплитудой.

Чем короче при этом будет интервал между двумя последовательными синаптическими потенциалами, тем выше будет амплитуда суммарного потенциала. В естественных условиях обычно одновременно происходит как пространственная, так и временная суммации.

Кроме возбуждающих синапсов, через которые передается возбуждение, имеются тормозные синапсы, в которых медиаторы (в частности, ГАМК) вызывают торможение на постсинаптической мембране. В таких синапсах возбуждение пресинаптической мембраны приводит к выделению тормозного медиатора, который действуя на постсинаптическую мембрану, обусловливает развитие ТПСП (тормозного постсинаптического потенциала). Механизм его возникновения связан с увеличением проницаемости постсинаптической мембраны для К+ и Cl-, в результате чего происходит ее гиперполяризация.

.7 Метаболизм медиаторов

Ацетилхолин, выделяемый окончаниями холинергических нейронов, гидролизуется до холина и ацетата ферментом ацетилхолинэстеразой [7]. Продукты гидролиза на постсинаптическую мембрану не действуют. Образующийся холин активно поглощается пресинаптической мембраной и взаимодействуя с ацетилкоферментом А, образует новую молекулу ацетилхолина.

Аналогичный процесс происходит и с другими медиаторами. Другой хорошо изученный медиатор - норадреналин выделяется постганглионарными синаптическими клетками и хромаффинными клетками мозгового слоя надпочечников. Биохимические превращения, которые претерпевает норадреналин в адренергических синапсах, схематично представлен на рис. 5.

2. История вопроса

История адреномиметиков неразрывно связана с исследованиями биологической сущности катехоламинов [8]. Вначале было установлено, что экстракты надпочечников дают сосудосуживающий эффект [Oliver G., Schafer Е., 1895]. Jokichi Takamine (1901) из надпочечников выделил прессорное вещество, которое оказалось N-метил-3,4-диоксифенилэтаноламином. Оно было названо адреналином, или эпинефрином. J.N.Langley (1901) заметил сходство между действием адреналина и влиянием раздражения симпатических нервов. Это привело T.R.Elliot (1905) к предположению, что в окончаниях симпатических нервов выделяется адреналиноподобное вещество. Однако только в 1921 г. O.Loewi и соавторы прямо доказали выделение активного вещества при раздражении симпатических нервов, идущих к сердцу и селезенке. В дальнейшем с помощью флюорометрического метода было обнаружено, что симпатические нервы выделяют симпатин I, или норадреналин, а клетки мозгового вещества надпочечников симпатии Е, или адреналин [Baeg Z.H., 1934; Cannon W.B., RosenbJueth А., 1937; EulerH.C, 1946].

Однако применение адреномиметиков началось задолго до этого [9]. Более 5 тыс. лет в традиционной китайской медицине используется чай на основе пустынного кустарникового растения Ephedra sinica, в стеблях которого обнаружен эфедрин.

Вообще же, если рассматривать успехи, достигнутые при изучении фармакологической регуляции в историческом плане, то можно заметить, что в стремлении оказывать более избирательное действие на функции симпатико-адреналовой системы центр внимания исследователей постепенно передвигался от симпатических ганглиев (т. е. от тел адренергических нейронов) к окончаниям нервных волокон и, наконец, к адренорецепторам [10]. Так, в 40-х годах основное внимание уделялось изучению ганглиоблокаторов. Создано их было довольно много, но ни один из них не действовал избирательно на передачу возбуждения через симпатические ганглии, а одновременная блокада парасимпатических ганглиев приводила к возникновению побочных реакций. Поэтому гаиглноблокаторы перестали применять в клинике для понижения тонуса симпатической нервной системы. Затем исследователи сконцентрировали внимание на веществах, опустошающих запасы катехоламинов (резерпин), блокирующих передачу импульсов через окончания симпатических нервов (гуанетидин), ингибирующий процесс ферментативного разрушения адренергкческого медиатора (ипразид). тормозящих процесс нейроналыюго захвата катехоламинов (имипрамин) и др. Каждый из названных препаратов стал родоначальником большого ряда лекарственных средсте и основой нового пути воздействия на функцию симпатнко-адрсналопой системы. Безусловно, в каждом ряду препаратов имелись представители, значительно отличающиеся друг от друга по конечному эффекту (что зачастую обусловливалось дополнительными свойствами, а том числе различиями в способности препаратов проникать через клеточные мембраны). Но всех их объединяли анатомическое местоположение, «точка приложения действия» (аксоны адренергических нейронов с их варикозными расширениями) и окончательный результат (изменение количества медиатора, «готового» для вступления в реакцию с адренорецеторами). Следующим шагом в создании препаратов, регулирующих функции адренорецепторов, явилась реализация идеи непосредственного фармакологического воздействия на адренорецепторы эффекторной клетки. Следует отметить, что принцип непосредственного фармакологического воздействия на адренорецепторы эффекторной клетки не только обеспечивает разнообразные, узко направленные изменения в функции органов, иннервнрованных симпатической нервной системой, но и позволяет непосредственно влиять на клетки н органы, не имеющие адренергической иннервации, по содержащие тот или другой подтип адренорецепторов (тромбоциты, плацента и др.). Это означает, что на современном этапе развития фармакологии только путем непосредственного воздействия на адренорецепторы эффекторной клетки, а не на адренергичееше нейроны можно добиться наиболее избирательного коррегировання функций органов и тканей.

3. Классификация препаратов

.1 Классификация по локализации действия

Адреномиметики могут возбуждать α 1,2 и β 1,2 рецепторы. Различают адреномиметики прямого (непосредственно возбуждают рецептор) и непрямого типа действия( действуют опосредованно через эндогенные катехоламины - высвобождают мобильные запасы медиатора в нервных окончаниях). Учитывая преимущественную локализацию действия все адреномиметические средства можно классифицировать следующим образом:

Адреномиметики

средства, стимулирующие α- и β-адренорецепторы (α- и β-адреномиметики):

а) адреналин;

б) норадреналин;

в) допамин;

средства, действующие преимущественно на α-адренорецепторы (α-адреномиметики):

а) неселективные α-адреномиметики: нафтизин, галазолин.

б) α1-адреномиметики: норадреналина гидратартрат, мезатон, нафтизин, галазолин

в) α2-адреномиметики: клофелин.

средства, действующие преимущественно на β-адренорецепторы (β-адреномиметики):

а) неселективные β-адреномиметики: изадрин;

б) β1-адреномиметики: нонахлазин

б) β2-адреномиметики: сальбутамол, фенотерол

симпатолитики:

а) преимущественно периферического действия: эфедрина гидрохлорид;

б) преимущественно центрального действия (психомоторные стимуляторы): амфетамина сульфат, метамфетамин;

По химическому строению адреномиметические средства представляют собой амины и разделяются на: арилалкиламкны, арилоксипропаноламнны, ароматические амины, ациклические амины, алифатические амины и азотсодержащие гетероциклические соединения [10].

.2 Классификация Машковского

По классификации Машковского адреномиметики вынесены в отдельную подгруппу [24]:

Глава II. Лекарственные средства, действующие преимущественно на периферические нейромедиаторные процессы. Средства, действующие на периферические адренэргические процессы

А. Адреналин и адреномиметические вещества

Адреналин

Норадреналина гидротартрат

Мезатон

Фетанол

Эфедрин

Нафтизин

Галазолин

Изадрин

Орципреналина сульфат

Фенотерол

Салбутамол

Добутамин

.3 Клинико-фармакологическая классификация [25]

Кардиология. Ангиология

Адреномиметические средства

α, β адреномиметики (адреналин, норадреналин);

α-адреномиметики (мидодрин, фенилэфрин);

β-адреномиметики

β1, β2 -адреномиметики (изопреналин, изоксуприн);

β1-адреномиметики (добутамин);

симпатомиметики (эфедрин);

Пульмонология

Бронхолитические средства

β1, β2 -адреномиметики (изопреналин, орципреналин);

β2-адреномиметики (фенотерол, сольбутамол, формотерол);

Акушерство. Гинекология

Средства, снижающие тонус и сократительную активность миометрия <../../../Наука/Учебники/Химия/Книги по БАР для студентов/Справочник Vidal 2003/class_drug.htm>

β2-адреномиметики (фенотерол, гексапреналин, ритодрин).

.4 Анатомо-терапевтически-химическая классификация [25]

. Сердечно-сосудистая система

С01. Препараты для лечения заболеваний сердца

С01С. Кардиотонические препараты (исключая сердечные гликозиды)

С01СА. Адрено- и допаминомиметики (изопренолин, адреналин, норадреналин, фенилэфрин). дыхательная система. Средства для лечения заболеваний носа.А. Деконгестанты и другие препараты для местного примененияАА. Симпатомиметики (эфедрин, фенилэфрин, оксиметазолин, нафазолин);В. Деконгестанты для системного примененияВА. Симпатомиметики (фенилэфрин). Средства для лечения бронхиальной астмыА. Симпатомиметики для ингаляционного примененияАА. α, β адреномиметики (адреналин);АВ. Неселективные β-адреномиметики (изопреналин);АС. Селективные β2-адреномиметики (салбутамол, тербуталин, фенотерол);С. Симпатомиметики для ингаляционного примененияСА. α, β адреномиметики (эфедрин);СВ. Неселективные β-адреномиметики (изопреналин);СС. Селективные β2-адреномиметики (салбутамол, тербуталин, фенотерол);. Препараты для лечения заболеваний органов чувств

S01. Препараты для лечения заболеваний глаз <../../../Наука/Учебники/Химия/Книги по БАР для студентов/Справочник Vidal 2003/class_drug.htm>Е. Противоглаукомные препараты и миотикиЕА. Симпатомиметики для лечения глаукомыF. МидриатикиFB. Симпатомиметики (исключая противоглаукомные препараты) (фенилэфрин, эфедрин);G. Деконгестанты и противоаллергические препаратыGA. Симпатомиметики, применяемые в качестве деконгестантов (нафазолин, тетризолин, фенилэфрин).

4. Механизм действия

.1 Общие сведения о адренорецепторах

Представление о существовании на эффекторных клетках специальных образований-«рецептивных субстанций», чувствительных к химическим агентам, впервые было выдвинуто J. N. Langley в 1905-1906 гг. В те же годы Н. Н. Dale установил, что алкалоиды спорыньи избирательно блокируют один тип чувствительных к адреналину «мионевральных синапсов» (через которые осуществляются сужение сосудов, расширение зрачка, сокращение матки, селезенки и др. эффекты), не влияя на другой тип синапсов (через которые осуществляются расслабление желудка, кишечника и др. эффекты) [10]. По мнению Н. Н. Dale, это может означать различие «рецептивных субстанций» в двух типах «мионевральных синапсов». Это были первые сведения о том, что в клетках могут существовать несколько отличных друг от друга «адренорецептивных субстанций» (адренорецепторов). В настоящее время различают α- и β-адренорецепторы, различающиеся строением и локализацией, в свою очередь делящиеся на подтипы.

Таблица 1. Ответные реакции, опосредуемые адренорецепторами

.2 α-адренорецепторы

.2.1 Подтипы α-адренорецепторов

α-адренорецепторы делятся на несколько подтипов, что облегчает тонкую регуляцию функций органов и тканей. α1-адрепорецепторы расположены постсинаптически и обеспечивают возбуждающие реакции (сокращение неисчерченной мышцы). α2-адренорецепторы в основном находятся у окончаний адренергическнх нервных волокон (т. е. пресинаптически) и обеспечивают тормозные эффекты (уменьшение высвобождения эндогенного норадреналина в ответ на нервное раздражение). Однако в дальнейшем α2-адренореиепторы были найдены также на постсинаптических мембранах и несинаптических структурах [8]. Поэтому α1- и α2-адренорецепторы следует разделить только по чувствительности к агонистам и антагонистам, а не по функции и локализации.

α1-адрепорецепторы выявлены в разных типах неисчерчеппых мышц: в матке, в желудке, в аорте, в артериях и венах, а также в мышце сердца. α1-адренорецепторы в клетках бурого жира хомячков опосредуют способность фенилэфрина и норадреналина дозозависимым образом стимулировать включение 3Н-глицерина в фосфатидилипозитол и поглощение О2 данными клетками.

Иные функции по сравнению с α1-адренорецепторами выполняют α2-адренорецепторы.

Пресипиитические α2-адрепорецепторы, локализованные в нор-адренергических нервных окончаниях, опосредуют аутоингибировапие высвобождения норадреналина как на периферии, так и в ЦНС.

Кроме того, пресинаптические α2-адрепорецепторы обнаружены в холинергических, серотонинергичсских нервных окончаниях и на телах адренергнческнх нейронов. Эти α2-адрепорецепторы опосредуют ингибирование высвобождения ацетилхолнна, серотонииа и гиперполяризацию мембран норадренергических нейронов соответственно.

Считается, что α2-рецепторы ЦНС принимают участие в регуляции артериального давления, опосредуют седативный и противосудорожный эффект, а также регулируют температуру тела, процессы саливации и высвобождение АКТГ.

Кроме того, α2-адренорецепторы присутствуют на энтероцитах подвздошной кишки кролика, жировых клетках человека и хомячков, клетках островков поджелудочной железы мышей, тромбоцитах человека и кролика и меланоцитах ящериц и лягушек. Данные рецепторы опосредуют стимуляцию транспорта ионов через мембрану, ингибирование липолиза, вызываемого теофиллином, ингибирование высвобождения инсулина, агрегацию тромбоцитов и угнетение диспергирования гранул в меланоцитах, вызываемого меланоцитстимулирующим гормоном, соответственно.

Предполагается, что постсинаптические α2-адренорецепторы не обязательно локализованы в непосредственной близости от норадренергических нервных окончаний и могут подвергаться воздействию экзогенного норадреналина в большей степени, чем эндогенного нейромедиатора, высвобождающегося в синаптическую щель. В то же время а1-адренорецепторы повсеместно в организме расположены на постсинаптических мембранах в непосредственной близости от норадренергических нервных окончаний.

.2.2 Строение α-адренорецепторов

За последние годы получено много данных о первичных процессах взаимодействия медиатора симпатической нервной системы с адренорецепторами и о природе и структуре активных центров адреноредепторов. Однако исследования в этом направлении затруднены отсутствием в арсенале экспериментаторов препаратов хорошо очищенных α1- и α2-адренорецепторов [10]. Были использованы различные подходы и методические приемы. Так, при «химико-фармакологическом» подходе путем сопоставления химической структуры лигандов с их фармакологической активностью удалось показать, что молекулы катехоламинов имеют несколько существенных функциональных групп: пирокатехиновое ядро с мета-гидроксилом, аминогруппу (протежированную при физиологических значениях рН) и спиртовой гидроксил. Следовательно, на адренорецепторе, исходя из принципа комплементарности активного центра рецептора к молекуле адреномиметика, имеются вступающие во взаимодействие с вышеуказанными группами области: арилофильная, нуклеофильная; участки связывания гидроксильной группы и гидроксильных групп пирокатехинового ядра. Обобщая многочисленные литературные и собственные данные, полученные при изучении механизма действия β-галоидалкиламинов, в частности дибенамина, И. В. Комиссаров и И. И. Абрамец (1977) так представляют структуру активного центра α-адренорецептора: α-адренорецептор - это белок, полипептидные цепи которого включают аминокислоты 1-аргинин и цистеин. Две такие полипептидные субъединицы объединяются в димерную структуру центральным ионом двухвалентного железа с участием SH-групн цистеина (рис. 6).

Катехоламины своей протежированной аминогруппой электростатически взаимодействуют с карбоксилом аргинина, а за счет фенольного и спиртового гидроксилов образуют хелатный комплекс с центральным ионом железа. Активные центры α2-адренорецепторов отличаются от таковых α1-адренорецепторов: они лишены тиоловых участков, роль центрального иона может выполнить не только Fе2+, но и Mn2+. Однако точные сведения о молекулярной структуре комплекса катехоламипы-α-адренорецептор можно получить, выделив рецепторы в чистом виде.

Такая попытка была сделана R.M.Graham и соавт. (1982). Авторы для очистки предварительно солюбилизированного дигитонином α-адренорецептора мембран печени крыс с помощью аффинной хроматографии использовали 2-[4(-сукдионил) пиперазин-1-ил]-4-аминодиметоксиназолил, иммобилизованный через амидную связь на агарозе [8]. Очищенный рецептор связывал 3Н-празозин и другие адренергические вещества с такими же стереоспецифичностью и сродством, как и мембранно-связанные рецепторы. С помощью методов гель-фильтрации и центрифугирования в градиенте плотности сахарозы было выявлено, что рецептор-дигитониновый комплекс имеет радиус Стокса 4,9нм, коэффициент седиментации 7,1S и молекулярную массу 147000. При электрофорезе данного комплекса в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия получена одна белковая полоса с молекулярной массой 59000. Можно полагать, что белок с молекулярной массой 59000 представляет собой субъединицу α-адрепореценторов мембран гепатоцитов крыс, которая связывает катехоламипы, и что существование различных типов α-адренорецепторов обусловлено ассоциацией этих субъединиц.

.2.3 Функционирование α-адренорецепторов

Согласно общепринятым представлениям, при связывании адреномиметика с α-адренорецептором происходит конформационная перестройка последнего [10]. В результате наступает изменение транспорта ионов через плазматическую мембрану клетки, повышение содержания ионизированного кальция в цитоплазме - «мобилизация» кальция и укорочение миофиламентов.

Известно, что содержание ионов кальция во внутриклеточной среде чрезвычайно низко вследствие наличия мощных связывающих систем, обладающих значительной предпочтительностью к двухвалентным катионам по сравнению с одновалентными. Полагают, что в зависимости от органа и вида животных повышение содержания кальция в цитоплазме под действием адреномиметика осуществляется путем различных сочетаний четырех механизмов: открытия потенциалзависимых кальциевых каналов после деполяризации клеточной мембраны; открытия кальциевых каналов, связанных с адренорецепторами; высвобождения кальция, связанного с поверхностью клеточной мембраны, и высвобождения внутриклеточно резервированного кальция. Этим разнообразием механизмов можно объяснить неодинаковое влияние блокаторов кальциевых каналов на эффекты α-адреномиметиков в опытах на различных сосудах, поскольку одна группа постсинаптических α-адренорецепторов, вероятно, преимущественно регулирует поступление внеклеточного кальция, а другая - процесс мобилизации внутриклеточного кальция.

Повышение содержания ионизированного кальция в цитоплазме, независимо от того, каким оно обусловлено механизмом, является главным (основным) внутриклеточным сигналом, вызванным агонистами при действии на α-адренорецепторы. Появлению этого сигнала может предшествовать повышение обмена мембранного фосфатидилинозитола (активированная фосфолипаза С расщепляет фосфатидилинозитол - кислый фосфолипид, выстилающий главным образом внутреннюю поверхность бислоя плазматической мембраны), на 1,2-диацетилглицерол, а затем повышение концентрации внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата. По всей вероятности, кальций стимулирует высвобождение арахидоновой или другой ненасыщенной жирной кислоты, что приводит к активации гуанилатциклазы и образованию цГМФ.

Итак, по мнению большинства ученых, основные этапы на пути между «распознаванием» адреномиметика и реакцией клетки-мишени - это конформационное изменение α1-адренорецентора, изменение проницаемости протоплазматической мембраны и повышение содержания ионизированного кальция в цитоплазме. Согласно многочисленным экспериментальным данным сужение сосудов, вызванное возбуждением постсинаптических α2-адренорецепторов, также опосредуется притоком внеклеточных ионов кальция.

Рассмотрим процессы, протекающие в пресинаптических α2-адрепорецепторах. Их возбуждение вызывает угнетение высвобождения нейромедиатора. Согласно имеющимся данным, здесь также ведущая роль принадлежит ионам кальция. Известно, что электрическое раздражение симпатического нерва вызывает деполяризацию нейропальной мембраны, вследствие чего раскрываются (активируются) потенциал-зависимые кальциевые каналы, происходит приток ионов кальция в цитоплазму, что в свою очередь приводит к высвобождению норадреналина. В отличие от указанного эффекта электрического раздражения высвобождение медиатора тирамином не зависит от наличия экстранейронального кальция и не изменяется под влиянием активаторов и блокаторов α2-адренорецепторов. Можно заключить, что пресипантические α2-адрепорецепторы принимают участие в регуляции секреции медиатора на этапе, следующем за входом Са2+ [8].

Предположительно после проникновения в клетку Са2+ связывается с внутриклеточным рецептором, например, кальмодулином (повсеместно распространенный кальцийсвязывающий белок), который необходим для стимуляции экзоцитоза. Известно, что в нейрональных клетках α2-агонисты вызывают снижение уровня цАМФ и повышают уровень цГМФ, а дибутирил цГМФ имитирует тормозящее действие оксиметазолина па высвобождение 3Н-норадреналина. Следовательно, в качестве посредника влияния α-адренергической стимуляции на кальцийсвязывающие внутриклеточные участки, ответственные за секрецию нейромедиатора, может выступать цАМФ и/или цГМФ. Однако роль цАМФ и цГМФ в этих процессах необходимо уточнить.

.3 β-адренорецепторы

.3.1 Подтипы β-адренорецепторов

Различают пресинаптические β-адренорецепторы (участвующие в регуляции высвобождении нейроме-диатора) и два подтипа постсинаптических β-адренорс-цепторов: β1- и β2-. Е.J. Ariens и А.М. Simonis считают более целесообразным характеризовать β-адренорецепторы не искусственным разделением на β1- и β2-подгруппы, а на основании их физиологических особенностей: β-адренорецепторы для нсйромедиатора норадреналина, иначе их называют «иннервированными», или βт (Т - от слона трансмиттер) рецепторами, и β-адренорецепторы для гормона адреналина - «гормональные», βн (от слова hormone), или «неиннервированные» рецепторы [10]. Нетрудно заметить, что термин βт совпадает с термином β1, а βн- с β2. Β-адренорецепторы обнаружены практически во всех тканях млекопитающих. С помощью радиолигандного метода исследования установлено, что подтипы β-адренорецепторов находятся не только в одном и том же органе, но и в клетках одного типа. Считается, что β1-адренорецспторы имеют примерно одинаковую чувствительность к адреналину и норадреналину; они главным образом присутствуют в сердце, жировой ткани, сосудах и головном мозге. В то же время β2-адрепорецепторы имеют большее сродство к адреналину, чем к норадреналину; они обнаружены в легких, печени, исчерченных мышцах и неисчерченных мышцах различных органов.

β-адренорецепторы тесно сопряжены с ферментом аденилатцкклазой, катализирующей образование циклического аденозин-3',6'-монофосфата. (цАМФ): их стимуляция приводит к повышению активности аденилатциклазы и увеличению содержания цАМФ (который иногда называют «вторым посредником, или «тканевым» передатчиком возбуждении) внутри клетки.

Пресинаптические β-адренорецепторы выявлены на окончаниях периферических и центральных норадренергических нервных волокон. Возбуждение этих рецепторов приводит к увеличению количества высвобождаемого медиатора по принципу положительной обратной связи. Вопрос о том, к какому подтипу относятся пресинаптическне β-адренорецепторы, окончательно еще не выяснен. По всей вероятности, они принадлежат к β2-подтипу, поскольку: β1-активаторы не влияют на высвобождение норадреналина в ответ на нервное раздражение; β2-активаторы вызывают обратимое и доза-зависимое усиление высвобождения норадреналина, а β2-блокаторы весьма эффективно конкурентно препятствуют активирующему влиянию изадрина на высвобождение норадреналина

Постсинаптические β-адренорецепторы делятся на два подтипа: β1- и β2-. Постсинаптическне β1-адренорецепторы обнаружены: в сердце (их активация приводит к учащению и усилению сокращении, стимуляции гликогенолиза), в неиечерченных мышцах коронарных сосудов (уменьшение тонуса) и кишечника (расслабление), в белой и бурой жировых тканях (липолиз), и слюнных железах (повышение секреции слюны, содержащей амилазу).

Постсинаптические β2-адренорецепторы расположены в сосудах (их активация приводит к расширению пространства артерий и понижению системного артериального давления), в трахее и бронхах (расширение), в исчерченных мышцах (усиление гликогенолиза), в матке и мочевом пузыре (расслабление), в поджелудочной железе (увеличение высвобождения инсулина).

4.3.2 Строение системы β-адренорецептор-аденилатциклаза

Путем применения различных методических подходов установлено, что система β-адренорецептор - аденилатциклаза (аденилатциклазный комплекс) состоит, по крайней мере, из трех белковых компонентов: рецепторной части, которая расположена на внешней стороне клеточной мембраны и обладает способностью «распознавать» агонистов и антагонистов; термостабильного белка (он носит названия N-белок, G-белок и G/F-белок), связывающего гуаниновый нуклеотид и выполняющего регуляторную роль в сопряжении «агоннст-рецепторное взаимодействие - активация аденилатциклазы», и термолабильного каталитического белка - аденилатциклазы

Лигандсвязывающий фрагмент системы β-адренорецептор-аденилатциклаза в отличие от аналогичного фрагмента α-адренорецептора не является металлопротеидом, и тиоловые группы либо отсутствуют, либо не имеют значения в рецепции. Было установлено, что лигандсвязывающий фрагмент β-адренорецепторов представляет собой белок с молекулярной массой 60000-65 000 и что специфичность β1- и β2-адренорецепторов, по-видимому, обусловлена наличием остатков нескольких разных аминокислот в области активного центра.

.3.3 Функционирование системы β-адренорецептор-аденилатциклаза

Взаимодействие лигандсвязывающего фрагмента с регуляторным N-белком и каталитическим фрагментом аденилатциклазы представляется в виде трех взаимосвязанных циклов. Первый - это β-адренорецепторный (лигандсвязывающий) цикл. Здесь β-активатор (гормон, Г) связывается с рецептором (Р) и образует комплекс Г-Р с низким сродством. Затем этот двойной (бинарный) комплекс, уже во втором цикле соединяется с N-белком и образует тройной комплекс Г-P-N. Образование комплекса Г-Р-N, очевидно, стабилизирует связываниег с Р и, таким образом, повышает связывающее сродство Р. Второй цикл заключается в связывании гуанозинтрифосфата (ГТФ) с одной из субъединиц N-белка (имеющей молекулярную массу 45000) и высвобождении гуанозиндифосфата (ГДФ). Практически функция β-адренорецептора определяется тем, что он переводит комплекс N-ГТФ в комплекс N-ГДФ. Связывание ГТФ с субъединицей N-белка приводит к конформациомному изменению N-белка и дает начало двум событиям; во-первых, дестабилизирует тройной комплекс (Г-Р-М), в результате чего рецептор переходит в состояние низкого сродства (т. е. ГТФ вызывает понижение сродства Р к активатору), а во-вторых, дает начало третьему циклу, а именно вновь образованный комплекс N-ГТФ соединяется с каталитическим фрагментом (К) аденилатциклазы, при этом аденилатциклаза переходит в активную форму. Последняя в цикле превращений вновь переходит в неактивную форму благодаря присущему N-белкам свойству расщеплять ГТФ на ГДФ и РО43-, вследствие чего происходит дестабилизация активированного N-K комплекса. Если активатор (гормон) удалить или доставить блокатор, то циклы вышеотмеченпых событии не возобновятся, так как нет стимула для образования решающего промежуточного комплекса Г-P-N.

5. Методы получения субстанций

.1 Гуанабенз [11]

Ацетат 2,6-дихлорбензилиденаминогуанидина

адреномиметик синапс медиатор препарат

C10H12Cl2N4O2 M.м. 291,13 Основание С8Н8СlN4 М.м. 231,08

г дихлорбензальдегида , 78г карбоната аминогуанидина, 50мл концентрированной соляной кислоты и 250мл n-бутанола смешали и медленно нагрели до кипения (120ºС). Выделяющуюся воду удаляют из реакционной массы с азеотропом на протяжении 4 часов. Затем реакционную смесь охлаждают, продукт выпадает в осадок. Отфильтровывают, получают 105г гидрохлорида 2,6-дихлорбензилиденаминогуанидина с температурой плавления 223-224ºС.

.2 Добутамин [12]

Гидрохлорид N-[3-(пара-гидроксифенил)-1-метилпропил]-2-(3,4-дигидроксифенил) этиламина.H24ClNO3 М. м. 337,85. Основание С18Н23NО3 М.м. 301,39

Стадия 1. Получение 3,4-дибензилокси-N-[3-(4-бензилокси-1-метил-n-пропил]-β-фенилэтиламина гидрохлорида.

Суспензию 2-(3,4-дибензилоксифенил)этиламина (75г, 0,225моль) (VIIа), 4-(4-бензилоксифенил)-2-бутанона (68,65г, 0,27моль) (VIа), уксусной кислоты (19,3мл) и 46% б/в раствора натрия триацетоксиборгидрида (247мл, 0,4моль) в ТГФ (300мл) нагревают до 50-55ºС на протяжении 2 часов. Реакционную массу охлаждают до 30-35 ºС и прибавляют воду (225мл). рН доводят до 10-10,5 добавлением каустической соды при температуре 10-15 ºС и продукт экстрагируют изопропил ацетатом (225мл) при 30-35 ºС. Органический слой концентрируют при 50-55 ºС при пониженном давлении и затем упаривают в вакууме. Полученный продукт растворяют в метаноле (375мл), охлаждают до 10-15 ºС и смешивают с концентрированной соляной кислотой (12,5мл). Высаждают водой (225мл), продукт отфильтровывают, промывают водой (150мл) и сушат при 50-55 ºС до постоянного веса, равного 110г. Продукт растворяют в этилацетате (550мл) при 75-80 ºС, охлаждают до 30-35 ºС. Выпавший продукт отделяют на фильтре, промывают этилацетатом (220мл) и сушат до постоянного веса. Получают 74г, чистота >97%

Стадия 2. Получение 4-[2-[[3-(4-гидроксифенил)-1-метилпропил] амино] этил]-1,2-бензендиола.

Суспензию 3,4-дибензилокси-N-[3-(4-бензилокси-1-метил-n-пропил]-β-фенилэтиламина гидрохлорида (75г, 0,131моль), 5 Pd/C (7,5г) и соляной кислоты (7,5мл) в метаноле (600мл) гидрируют при 45-50ºС и атмосферном давлении на протяжении 3 часов. Катализатор отделяют на фильтре, фильтрат концентрируют при 50-55 ºС и пониженном давлении. Добавляют 4N соляную кислоту (75мл) и отгоняют при 50-55 ºС, а затем упаривают в вакууме до получения белого кристаллического продукта. К продукту добавляют 4N соляную кислоту (2460мл), нагревают до 100-105 ºС до получения прозрачного раствора, затем охлаждают до 30-35 ºС. Выпавший продукт фильтруют, промывают 0,5N соляной кислотой (75мл) и сушат при 55-60 ºС до постоянного веса, 36г, чистота 99,8%.

.3 Изоксуприн [13]

Гидрохлорид 1-(пара-гидроксифенил)-2-[ (1-метил-2-фен-оксиэтил)амино]-1-пропанолаH24ClNO3 M. м. 337,83 Основание C18H23NO3 М. м. 301,37

К раствору 30,7г (0,203моль) 2-амино-1-феноксипропана в 150мл этанола приливают 31,9г (0,100моль) 1-(4-бензоксифенил)-2-бромо-пропанона-1, полученного бромированием 1-(4-бензоксифенил)-пропанона-1, смесь нагревают до кипения и кипятят с обратным холодильником 3 часа. Этанол отгоняют в вакууме. Затем продукт высаждают добавлением 150мл диэтилового эфира. Гидробромид 2-амино-1-феноксипропана отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. Обьединенные эфирные фильтраты подкисляют 50мл 4N соляной кислотой и энергично взбалтывают. Выпавший гидрохлорид 1-(4-бензоксифенил)-2-(1-метил-2-феноксиэтиламино)-пропанона-1 отфильтровывают, промывают водой, а затем диэтиловым эфиром. Сушат в вакууме. Выход 37,7г, 89% от теоретически возможного, считая на 1-(4-бензоксифенил)-2-бромо-пропанон-1. Температура плавления 197-198ºС.

,89г соли, полученной на предыдущей стадии, растворяют в 600мл 80% водного этанола. Добавляют палладиевый катализатор и гидрируют водородом при комнатной температуре и давлении 1,1атм. После поглощения 2моль водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме до выпадения кристаллов. Кристаллы растворяют в как можно меньшем количестве воды и охлаждают. Выпавшие кристаллы субстанции отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Получают 6,8г, 39% от т.в. Перекристаллизованный из воды продукт имеет температуру плавления 203-204ºС.

.4 Ипрадол [14]

Сульфат N,N’-биc[2-(3,4-дигидpoкcифeннл)-2-гидpoкcиэтил]гексаметилендиамина

H34N2O10S М.м. 518,58. Основание C22H32N2O6 M. м. 420,51

г N,N’-дибензил-N,N’-бис-2-(3,4-дигидроксифенил)-2-оксоэтил-тетраметилендиамина дихлоргидрата (полученный взаимодействием ω-хлор-3,4-дигидроксиацетофенона с N,N’-дибензилгексаметилендиамином) в 270мл метанола и 50мл воды гидрируют на 2г 10% палладиевого катализатора при 45ºС водородом при атмосферном давлении. Исходное вещество полностью растворяется только в процессе гидрирования. Теоретически рассчитанное количество водорода поглощается за 4 часа (4моля водорода на 1 моль исходного вещества) и процесс гидрирования прекращают. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают в вакууме и сухой остаток кристаллизуют из абсолютного эфира. Получают 3,3г N,N’- бис-2-(3,4-дигидроксифенил)-2-гидроксиэтил-тетраметилендиамина дихлоргидрата (92% от теоретического значения). После его перекристаллизации из смеси метанола с эфиром получили 2,8г продукта с температурой плавления 197,5-198ºС.

.5 Нилидрин [15]

Гидрохлорид 1-(пара-1-гидроксифенил)-2-(1-метил-3-фенилпропиламино)-1-пропанола

H26ClNO2 M. м. 335,85 Основание C19H25NO2- M. м. 299,40

г 1-(р-гидроксифенил)-2-(α-метил-γ-фенил-пропиламино)-пропанона-1 гидробромида с температурой плавления 141ºС (получен из 4-гидроксипропиофенона и бензилхлорида, с последующим бромированием, сочетанием с 1-метил-3-фенилпропиламином и снятием защитной группы) встряхивают в 150мл метанола с 1,5г 10% палладиевого катализатора (носитель-сульфат бария) и гидрируют. Гидрирование прекращают после поглощения 1моль водорода. Реакционную массу фильтруют от катализатора и концентрируют, гидробромид 1-(р-гидроксифенил)-2-(α-метил-γ-фенил-пропиламино)-пропанола-1 высаждают добавлением диэтилового эфира. После перекристаллизации из спирта получают продукт с температурой плавления 214-215ºС.

.6 Оксиметазолин [16]

Гидрохлорид 2- (3-гидрокси-2,6-диметил-4-трет-бутилбензил)имидазолина

H25C1N2О M. м. 296,83. Основание C16H24N2О М.м. 260,37

г 2,6-диметил-3-гидрокси-6-трет-бутилбензилцианида (полученного хлорметилированием 2,4-диметил-6-трет-бутилфенола и взаимодействием полученного производного бензилхлорида с цианистым натрием), 9г 95% этилендиамина и 0,7мл сероуглерода нагревали до 100 ºС на протяжении 48 часов, до прекращения выделения аммиака. После охлаждения выпавщие кристаллы отфильтровывают, растворяют в горячем бензоле и оставляют кристаллизоваться. Получают 26г (76% от т.в.) продукта с температурой плавления 181-183 ºС

.7 Толонидин [17]

Нитрат 2-(4-метил-2-хлорфенил)аминоимидазолина

H13C1N4О3 М.м. 272,68 Основание C10H12C1N3, M. м. 209,67

г N-(2-хлор-р-толуил)-тиомочевины (температура плавления 124ºС) (полученной из 2-хлор-р-толуидина и тиоцианата аммония) нагревают с 20мл метилйодида в 200мл метанола на протяжении 2х часов с обратным холодильником. Затем растворитель отгоняют под вакуумом, и выпавший гидройодид изотиомочевины (73,2г) нагревают с 20,4мл этилендиамина при перемешивании на протяжении получаса при 150-160ºС до прекращения выделения меркаптана.

Реакционную смесь смешивают с горячей разбавленной уксусной кислотой и затем подщелачивают 2N раствором каустической соды. Выпавший осадок свободного основания отделяют на фильтре, промывают водой и сушат. Получают 10,2г продукта с температурой плавления 142-145ºС. Нитрат 2-N-(4-метил-2-хлорфенил)-аминоимидазолина плавится при 162-164ºС и растворим в воде и метаноле.

.8 Трамазолин [18]

Гидрохлорид 2-N-(5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил)аминоимидазолина

H18ClN3 М.м. 251,75. Основание C13H17N3 M. м. 215,30

,2г (0,1моль) гидрохлорида N-(5,6,7,8-тетрагидронафтил-1)-S-метил-изотиомочевины (температура плавления 177ºС) (полученного взаимодействием 5-аминотетралина с роданидом аммония с последующим метилированием йодистым метилом) медленно нагревают под вакуумом с 6г (0,1моль) безводного этилендиамина. Когда прекратиться выделение метилмеркаптана и аммиака осадок гидройодида 2-N-(5,6,7,8-тетрагидронафтил-1)-аминоимидазолина отделяют на фильтре. Свободное основание получают действием гидроксида натрия, продукт фильтруют, промывают водой и перекристаллизовывают из изопропанола. Температура плавления 142ºС.

Гидройодид продукта также можно получить кипячением соли изотиомочевины с этилендиамином в растворе метанола на протяжении не менее 20 часов.

.9 Триметохинол [19]

Гидрохлорид 1-(3,4,5-триметоксибензил)-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинаH24ClNO5 M. m. 381,84 Основание C19H23NO5; М. м. 345,38

.7г 3-(3,4,5-триметоксифенил)-глицидата натрия и 2,8г 3,4-дигидроксифенетиламина гидрохлорида растворяют в 250мл воды. Добавляют 7мл 10% соляной кислоты и 7мл уксусной кислоты и оставляют на 120 часов при 37ºС. После фильтрации реакционной массы ее осветляют активированным углем и упаривают воду. Выпавшие кристаллы отделяют на фильтре и дважды перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,25г 1-(3,4,5-триметоксибензил)-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина гидрохлорида (триметохинола) с температурой плавления 224,5-226 ºС.

6. Анализ препаратов

.1 Изопреналин [20]

Молекулярная формула. C11H17NO3·HCl. Относительная молекулярная масса. 247,7. Структурная формула.

Химическое наименование. 4-[ 1 -окси-2-[ (1 -метил-этил) амино] этил]-1,2-беизолдиола гидрохлорид; per. № CAS51-30-9.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок; без запаха.

Растворимость. Легко растворим в воде; умеренно растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; практически нерастворим в хлороформе Р и эфире Р.

Категория. Бронходилататор.

Хранение. Изопреналина гидрохлорид следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Дополнительная информация. Изопреналина гидрохлорид постепенно темнеет на воздухе и свету. Даже в отсутствие света Изопреналина гидрохлорид постепенно разрушается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.

ТРЕБОВАНИЯ

Общее требование. Изопреиалина гидрохлорид содержит не менее 97,5 и не более 101,0% C11H17NO3·HCl в пересчете на высушенное вещество.

Подлинность. Спектр поглощения раствора препарата с концентрацией 0,050 мг/мл в области от 240 до 350 нм имеет максимум при 280 нм; поглощение этого раствора в кювете с толщиной слоя 1 см при этой длине волны 0,50.

Б. Прибавляют по 1мл раствора препарата с концентрацией 1,0 мг/мл в каждую из двух колб, одна из которых содержит 10мл фталатного буферного раствора, рН 3,4, ИР, а другая - 10мл фосфатного буферного раствора, рН 6,4, ИР; можно применять другие буферные раствори с теми же значениями рН. Прибавляют по 1мл раствора йода (0,1 моль/л)ТР и оставляют стоять на 5 мин; затем прибавляют по 2мл раствора тиосульфата натрия (0,1 моль/л) ТР. В растворе с рН 3,4 появляется интенсивное красное окрашивание; в растворе с рН 6,4 появляется интенсивное красно-фиолетовое окрашивание (отличие от левартеренола).. Раствор препарата с концентрацией 0,05г/мл дает характерную реакцию Б на хлориды, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).

Г. Температура плавления около 169ºС; при плавлении вещество разлагается.

Прозрачность и окраска раствора. Раствор 0,50г препарата в 10мл воды, свободной от углекислоты, Р прозрачный и бесцветный.

Сульфатная зола. Не более 2,0мг/г.

Потеря при высушивании. Высушивают при комнатной температуре и пониженном давлении (не превышающем 0,6кПа, или около 5мм рт. ст.) над пятиокисью фосфора Р в течение 4ч; потеря составляет не более 10мг/г.

рН раствора. рН раствора препарата с концентрацией 10 мг/мл 4,5-6,0.

Изопреналон. Поглощение раствора препарата в серной кислоте (0,005 моль/л)ТР с концентрацией 1,0 мг/мл в кювете с толщиной слоя 1 см при 310 нм не более 0,2 (для измерения предпочтительно использовать кювету с толщиной слоя 2 см и сделать пересчет на поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см).

Количественное определение. Растворяют около 0,5г препарата (точная навеска) в 30мл ледяной уксусной кислоты Р1 с помощью минимального нагревания, прибавляют 10мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1моль/л)ТР, как описано в разделе «Нсводное титрование», метод А (т. 1, с. 149). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1моль/л) ТР соответствует 24,77 мг C11H17NO3·HCl.

.2 Мезатон [21]Hydrochloridum

-(м-оксифенил)-2-метиламиноэтанола гидрохлорид

Молекулярная масса 203,67. Брутто-формула C9H13NO2 HCI. Структурная формула:

Описание. Белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха.

Растворимость. Легко растворим в воде, 95% спирте и разведенных растворах щелочей и кислот, практически нерастворим в эфире.

Подлинность. 0,01г препарата растворяют в 1мл воды и прибавляют 2 капли раствора хлорида окисного железа; появляется фиолетовое окрашивание.

,01г препарата растворяют в 1мл воды, прибавляют 1 каплю раствора сульфата меди и 1мл раствора едкого натра; появляется сине-фиолетовое окрашивание. Прибавляют 1мл эфира и встряхивают; эфирный слой остается неокрашенным (отличие от эфедрина).

Препарат дает характерную реакцию на хлориды (стр. 747).

Температура плавления 141-145°.

Прозрачность и цветность раствора. Раствор 0,1г препарата в 10мл воды должен быть прозрачным и бесцветным.

Кислотность или щелочность. 0,1г препарата растворяют в 5мл свежепрокипяченной и охлажденной воды и прибавляют 1 каплю раствора метилового красного. Окраска раствора должна измениться от прибавления не более 0,1мл 0,05 н. раствора едкого натра или соляной кислоты.

Сульфаты. 0,65г препарата растворяют в 10мл воды. Полученный раствор должен выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,015% в препарате).

Соли аммония. 0,2г препарата помещают в пробирку, прибавляют 2мл воды, 1мл раствора едкого натра и кипятят. Не должен выделяться аммиак, который обнаруживают по запаху или по посинению влажной красной лакмусовой бумаги.

Потеря в весе при высушивании. Около 0,5г препарата (точная навеска) сушат при 100-105° до постоянного веса. Потеря в весе не должна превышать 0,5%.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5г препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).

Мышьяк. 0,5г препарата должны выдерживать испытание па мышьяк (не более 0,0001% в препарате).

Количественное определение. Около 0,1г препарата (точная навеска) помещают в склянку для бромирования и растворяют в 20мл воды. Прибавляют 50мл 0,1н. раствора бромата калия, 0,7г бромида калия и 5мл концентрированной соляной кислоты. Хорошо перемешивают и выдерживают в течение 1 часа в темном месте при температуре около 20°. Затем добавляют 10мл 20% раствора йодида калия, хорошо перемешивают и выделившийся йод титруют ОД н. раствором тиосульфата натрия (индикатор - крахмал).

Параллельно проводят контрольный опыт.

мл 0,1н. раствора бромата калия соответствует 0,003395г C9H13NO2 HCI, которого в препарате должно быть не менее 98,5%.

.3 Метилдопа [20]

Молекулярная формула. C10H13NO4 1,5Н2О. Относительная молекулярная масса. 238,2. Структурная формула.

Химическое наименование. l-3-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланин сесквигидрат; per. № CAS 41372-08-1.

Описание. Белый или желтовато-белый мелкий порошок или кусочки; без запаха.

Растворимость. Мало растворима в воде и этаноле (~750 г/л) ИР; практически нерастворима в эфире Р и хлороформе Р.

Категория. Гипотензивное средство.

Хранение. Метилдопу следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

ТРЕБОВАНИЯ

Общее требование. Метилдопа содержит не менее 98,0 и не более 101,0% C10H13NO4 в пересчете на безводное вещество.

Подлинность

Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б и В.

А. Проводят определение, как описано в разделе «Спектрофото-метрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом метилдопы СО, или спектру сравнения метилдопы.

Б. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. I, с. 92), используя в качестве адсорбента целлюлозу Р2, а в качестве подвижной фазы смесь 50 объемов 1-бутаиола Р, 25 объемов ледяной уксусной кислоты Р и 25 объемов воды. Наносят отдельно на пластинку по 5мкл каждого из двух растворов в соляной кислоте (1моль/л)ТР, содержащих: (А) 10мг испытуемого вещества в 1мл и (Б) 10 мг стандартного образца метилдопы СО в 1мл. Вынимают пластинку из хроматографической камеры, высушивают ее в потоке теплого воздуха, опрыскивают свежеприготовленным раствором, состоящим из 2 объемов раствора хлорида железа (III) (25г/л)ИР и 1 объема раствора феррицианида калия (50г/л) ИР и оценивают хроматограмму в дневном свете. Основное пятно, полученное с раствором А, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, полученному с раствором Б.

В. К 45 мг препарата прибавляют 1мл воды, 1мл пиридина Р и 5мг 4-нитробензоилхлорида Р и нагревают до кипения. При встряхивании прибавляют 0,1мл раствора карбоната натрия (200г/л)ИР; появляется оранжевое или янтарное окрашивание.

Удельное оптическое вращение. Используют раствор препарата в растворе хлорида алюминия ИР с концентрацией 44мг/мл и пересчитывают результат на безводное вещество; [α]D20 = -25 до -28°.

Тяжелые металлы. Используют 1,0г препарата для приготовления испытуемого раствора, как описано в разделе «Испытание на тяжелые металлы», методика 3 (т. 1, с. 136); определяют содержание тяжелых металлов методом А (т. 1, с. 137); не более 10мкг/г.

Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.

Вода. Определяют, как описано в разделе «Определение воды методом Карла Фишера», метод А (т. 1, с. 154), используя около 0,2г вещества; содержание воды не менее 100 и не более 130мг/г.

Кислотность. Растворяют 1,0г препарата в 100мл воды, свободной от углекислоты, Р при нагревании и титруют раствором гидроокиси натрия (0,1моль/л) ТР, используя в качестве индикатора раствор метилового красного в этаноле ИР; для достижения средней точки перехода окраски индикатора (оранжевая) требуется не более 0,5мл.

-О-Метилпроизводное. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т 1, с. 92), используя в качестве адсорбента целлюлозу Р2, а в качестве подвижной фазы смесь 65 объемов 1-бутанола Р, 15 объемов ледяной уксусной кислоты Р и 25 объемов воды. Наносят отдельно на пластинку 10мкл раствора испытуемого вещества в смеси 4 объемов соляной кислоты (250г/л) ИР и 96 объемов метанола Р с концентрацией 10 мг/мл (раствор А), 10 мкл раствора стандартного образца (-)-3-(4-окси-З-метоксифенил)-2-метилаланина СО с концентрацией 50мкг/мл (раствор Б) и 20мкл смеси равных объемов растворов А и Б (раствор В). Вынимают пластинку из хроматографической камеры, высушивают ее в токе теплого воздуха и опрыскивают смесью 5 объемов раствора нитрата натрия Р с концентрацией 0,05г/мл и 45 объемов раствора 4-нитроанилина Р с концентрацией 3 мг/мл, растворенного в смеси 80 объемов соляной кислоты ( - 420г/л)ИР и 20 объемов воды. Высушивают в токе теплого воздуха, опрыскивают раствором карбоната натрия (75г/л)ИР и оценивают хроматограмму в дневном свете. Пятно, полученное с раствором Б, должно быть более интенсивным, чем любое пятно, соответствующее по положению и внешнему виду, полученное с раствором А. Испытание считают правильным только в том случае, если на хроматограмме, полученной с раствором В, видны два четко разделившихся пятна.

Количественное определение. Растворяют около 0,20г препарата (точная навеска) в 20мл ледяной уксусной кислоты P1, прибавляют 20мл диоксана Р и титруют хлорной кислотой (0,1моль/л) ТР, как описано в разделе «Неводное титрование» метод А (т. 1, с. 149). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1моль/л) ТР соответствует 21,12мг C10H13NO4

6.4 Нафтизин [21]

Nitras

2-(α-нафтилметил)-имидазолина нитрат

Молекулярная формула. C14H14O2·HNO3. Относительная молекулярная масса. 273,29. Структурная формула.

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок, без запаха.

Растворимость. Трудно растворим в воде, растворим в 95% спирте, очень мало растворим в хлороформе, практически нерастворим в эфире.

Подлинность. 0,1г препарата растворяют в 10мл воды, помещают r делительную воронку, прибавляют 2мл раствора едкого натра и извлекают основание нафтизина эфиром (2 раза по 5мл). Эфирные извлечения промывают водой (2 раза по 5мл), сушат безводным сульфатом натрия в течение 10-15 минут и фильтруют в выпарительную чашку, эфир отгоняют на водяной бане досуха и остаток сушат при 80°. Температура плавления остатка 118-120,5°.

Препарат дает характерную реакцию А на нитраты (стр. 745).

Температура плавления 167-170°.

Прозрачность и цветность раствора. 1% раствор должен быть прозрачным и бесцветным.

Кислотность или щелочность. 0,2г препарата растворяют в 20мл свежепрокипяченной и охлажденной воды, прибавляют 2 капли раствора метилового красного. Окраска раствора должна измениться от прибавления не более 0,1мл 0,05 н. раствора едкого натра или 0,05 н. раствора соляной кислоты.

Хлориды. 1г препарата взбалтывают с 10мл воды в течение 2-3 минут и фильтрует. 1мл фильтрата, разведенный водой до 10 мл, должен выдерживать испытание на хлориды (не более 0,02% в препарате).

Сульфаты. 5мл того же фильтрата, разведенные водой до 10 мл, должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,02% в препарате).

Потеря в весе при высушивании. Около 0,5г препарата (точная навеска) сушат при 100-105° до постоянного веса. Потеря в весе не должна превышать 0,5%.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5г препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в препарате).

Количественное определение. Около 0,4г препарата (точная навеска) растворяют в 50мл безводной уксусной кислоты и титруют 0,1 н. раствором хлорной кислоты до сине-зеленой окраски с выдержкой в конце титрования 30 секунд (индикатор - кристаллический фиолетовый).

Параллельно проводят контрольный опыт.

мл 0,1 н. раствора хлорной кислоты соответствует 0,02733г C14H14O2·HNO3, которого в препарате должно быть не менее 98,5%.

Хранение. Список Б. В плотно укупоренных банках оранжевого стекла.

.5 Салбутамол [22]

Молекулярная формула. C13H21NO3. Относительная молекулярная масса. 239,3. Структурная формула

Химическое наименование, α'-[(трет-бутиламино)метил]-4-гидрокси-м-ксилен-αα'-диол; per. № CAS 18559-94-9.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха.

Растворимость. Растворим в 70 частях воды; растворим в этаноле (-750г/л) ИР; мало растворим в эфире Р.

Категория. Противоастматическое средство.

Хранение. Салбутамол следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

ТРЕБОВАНИЯ

Общее требование. Салбутамол содержит не менее 98,0 и не более 101,0% C13H21NO3 в пересчете на высушенное вещество.

Подлинность

Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б, В и Г.

А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофото-метрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом салбутамола СО, или спектру сравнения салбутамола.

Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в соляной кислоте (0,1моль/л) ТР с концентрацией 0,080мг/мл при наблюдении между 230 и 350нм дает максимум только при длине волны около 276нм; поглощение в кювете с толщиной слоя 1см при этой длине волны около 0,56.

В. Растворяют 0,05г испытуемого вещества в 5мл воды и добавляют 0,1мл раствора хлорида железа (III) (25г/л) ИР; появляется красновато-фиолетовое окрашивание. Добавляют 0,05г гидроксида натрия Р; образуется рыхлый осадок и выделяется газ. Добавляют несколько капель серной кислотой (-1760г/л) ИР; раствор становится бесцветным.

Г. Температура плавления около 155°С (плавится с разложением).

Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.

Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 50°С и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5мм рт. ст.); потеря не более 5,0мг/г.

Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы - смесь 4 объемов аммиака ( -260г/л) ИР, 16 объемов воды, 30 объемов 2-пропанола Р и 50 объемов этилаиетата Р. Наносят на пластинку отдельно по 5 мкл каждого из 2 растворов в метаноле Р, содержащих (А) 20мг испытуемого вещества в 1мл и (Б) 0,10мг испытуемого вещества в 1мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дает ей высохнуть на воздухе до испарения растворителей. Помещают пластинку на несколько минут в среду, насыщенную диэтил-амином Р, опрыскивают ее диазотированной сульфаниловон кислотой ИР и оценивают хроматограмму при дневном свете. «Любое пятно, которое даст раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.

Количественное определение. Растворяют около 0,4г испытуемого вещества (точная навеска) в 30мл ледяной уксусной кислоты Р1 и титруют хлорной кислотой (0,1моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1моль/л) ТР соответствует 23,93мг C13H21NO3.

7. Сводная таблица препаратов

6.               Изоксуприн, cardilan, duvodilan, efanol, vasodilene1-(пара-гидроксифенил)-2-[ (1-метил-2-фен-оксиэтил)-амино]-1-пропанол

Литература

Е.П. Свищенко / Гипертоническая болезнь: реальность проблемы и перспективы ее решения в XXI столетии // «Здоров’я України». - -2007.   <http://www.provisor.com.ua/archive.php?year=2000>№12/1 <http://www.provisor.com.ua/release.php?code=200023> - с.39-40.

И. Луничкина / Внезапная смерть от бронхиальной астмы // «Медицинская газета». - -2007.   <http://www.provisor.com.ua/archive.php?year=2000>№41 <http://www.provisor.com.ua/release.php?code=200023> - с.7-8.

Корецкая Ю.М., Мошетова Л.К. / Глаукома миопического глаза // «Русский медицинский журнал». - -2003.   <http://www.provisor.com.ua/archive.php?year=2000>№4/2 <http://www.provisor.com.ua/release.php?code=200023> - с.15-18.

И. Чекман / Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции: лечение комбинированными препаратами // «Аптека». - -2002.   <http://www.provisor.com.ua/archive.php?year=2000>№4 <http://www.provisor.com.ua/release.php?code=200023> - с.28-29.

Р.П.Фенькина, В.П.Дегтярев, В.А.Коротич / Учебное пособие по нормальной физиологии // <http://mmf.spb.ru/07_articles/Phys/Metod/01.htm>.В. Воронова, Н.M. Климова, A.M. Менджерицкий / Анатомия центральной нервной системы.// <http://culture.niv.ru/doc/psychology/nervous-system/004.htm>

Физиология возбудимых тканей <http://edufns.nspu.ru/moodlefns/course/view.php?id=18>. Л. В. Осадчук <http://edufns.nspu.ru/moodlefns/user/view.php?id=173&course=1>. <http://fns.nspu.ru/resurs/files/HTML1/html/lection_4.htm>

Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.Н. Рецепторы физиологически активных веществ: Монография. - Волгоград; "Семь ветров", 1999. - 640 с.

Ю.М. Мостовой, Т.В. Константинович, А.В. Демчук / Хронология становления терапии бронхиальной астмы: фрагменты истории и современности // «Здоров’я України». - 2007 - №8, стр. 38

Авакян О. М. Фармакологическая регуляция функции адрено-рецепторов. - М.: Медицина, 1988.-256 с: ил.

Pat. 1204631 GB, App. No. 48134/68. Pharmakologikally active benzylideneamino guanidines and their use/ J.K.Kodama, G.R.Haynes, J.L.Albert; 12.10.67; 10.10.68; - 7p.. WO 047382, App. No. C07C213/02. A process of the preparation of 4-[2-[[3-(4-hydroxyphehyl]-1-methylpropy]amino]ethyl]-1.2-benzenediol/ M.M.Pillai, A.B.Mistry, V.M.Patel; 10.07.2006; 10.07.2007; - 30p.. 3056836 US. Aralkylamines and methods of preparation therefore / H.D.Moed, V.Houtenlaan; 19.12.1960; 2.10.1962; - 7p.. 3329709 US. N,N’-bis-[2-(3.4-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-hexamethylene-diamine and salts thereof / O.Schmid, H.Stormann, M.Lerchenthal, G.Zolss, R.Gratz, and Karl Wismayr; 5.06.1964; 4.07.1967; - 3p.. 2661373 US. Certain amino alcohols and ketones / F.Kiilz, I.Kiilz A.Kiilz, W.Kiilz, F.Lehmann; 2.03.1953; 1.10.1953; - 8p.. 3147275 US. Imidazoline derivatives / W.Fruhstorfer, H.Мuller-Calgan; 21.09.1961; 1.09.1964; - 3p.. 1034938 GB, App. No. 1016514. 2-phenylamino-1.3-diazocyclopent-2-enes / J.K.Kodama, G.R.Haynes, J.L.Albert; 28.09.1964; 6.06.1966; - 15p.. 970957 GB, App. No. 29012/62. 2-(5.6.7.6-tetrahydronaphtyl-1)-amino-imidazoline / K.Thomae; 27.07.1962; 23.09.1964; - 6p.. 1114660 GB, Tetrahydro-isoquinolines / T.Seiyaku; 9.06.1966; 22.05.1968; - 4p.

Международная фармакопея. Изд. 3-е.- Женева, Всемирная организация здравоохранения, 1983, - Т.2: Спецификации для контроля качества. - 364с.

Государственная фармакопея СССР. Изд. X. / Под ред. Машковского М.Д. - М.:Медицина., 1968, - 1079с.

Международная фармакопея. Изд. 3-е.- Женева, Всемирная организация здравоохранения, 1983, - Т.3: Спецификации для контроля качества. - 435с.

A. Klecmann, J. Engel. Pharmazeutische wirkstoffe. Synthesen, patente, anwendungen. - New York: Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1982. - 1040p.

Машковский М. Д. Лекарственные средства. В двух частях. Ч. 1. 12-е изд. перераб. и доп. М.: Медицина, 1998. - 736 с.

Электронный справочник Vidal. Лекарственные препараты России.

Словарь терминов

аденозинмонофосфат (АМФ; син.: аденинмононуклеотид - устар., аденозинмонофосфорная кислота, аденозин фосфорная кислота) - монофосфорный эфир аденозина, содержащий аденин, рибозу и один остаток фосфорной кислоты; присоединение фосфатных групп к А. сопровождается аккумуляцией энергии, необходимой для жизнедеятельности

аксон (axon, LNH; греч. axon ось; син.: нейрит, осевой цилиндр, осевоцилиндрический отросток) - отросток нейрона, проводящий нервные импульсы к другим нейронам или к эффекторам.

астма бронхиальная (asthma bronchiale) - аллергическая болезнь, характеризующаяся повторными приступами экспираторной одышки в связи с нарушением бронхиальной проходимости.

гипертензия артериальная - гипертензия (hypertensio; гипер- + лат. tenslo напряжение; син. гипертония - нрк) - повышенное гидростатическое давление крови в системе артерий большого круга кровообращения.

глаукома (glaucoma; греч. glaukoma. от glaukos голубовато-зеленый) - болезнь глаз, характеризующаяся повышенным внутриглазным давлением с развитием трофических расстройств в сетчатке и диске зрительного нерва, обусловливающих снижение зрительных функций

дендрит (dendritum, LNH; греч. dendron дерево)- ветвящийся цитоплазматический отросток нервной клетки, проводящий нервные импульсы к телу клетки

деполяризация (дe-+поляризация) - уменьшение мембранного потенциала; лежит в основе возникновения и развития потенциала действия

коллатераль (лат. collateralis боковой) - анатомическое образование, соединяющее структуры в обход основного пути

миелин (myeimum) - смесь липоидных и белковых веществ, входящая в состав внутреннего слоя оболочки нервного волокна и интенсивно окрашивающаяся осмиевой кислотой в темно-коричневый цвет

миофиламент (myofilamentum, LNH; мио- + лат. filamentum нить) - общее название протофибрилл, входящих в состав миофибрилл; способен сокращаться, при этом смещается по межфибриллярным промежуткам

нейрон (neuronum, neurocytus, LNH; греч. neuron жила, нерв; син.: клетка нервная, невроцит, нейроцит)- клетка, способная воспринимать раздражение, приходить в состояние возбуждения, вырабатывать нервные импульсы и передавать их другим клеткам: является структурной и функциональной единицей нервной системы.

потенциал действия (син.: пиковый потенциал, распространяющийся потенциал, спайк)- быстрое колебание мембранного потенциала, лежащее в основе распространения возбуждения

потенциал концевой пластинки миниатюрный (МПКП; син. миниатюрный потенциал)- потенциал концевой пластинки, возникающий при спонтанном выделении ацетилхолина, содержащегося в одном пресинаптическом пузырьке

потенциал покоя - мембранный потенциал, регистрируемый до начала действия раздражителя

реполяризация (ре- + поляризация) - возвращение разности потенциалов на мембране живой клетки к уровню, предшествовавшему ее деполяризации

саливация (лат. salivatio слюноотделение) - выделение слюны из слюнных желез в ротовую полость

синапс (synapsis, греч. «соприкосновение», «соединение») - специализированная структура, обеспечивающая передачу нервного импульса с нервного волокна на какую-либо клетку или мышечное волокно, а также с рецепторной клетки на нервное волокно

ткань (textus, LNH) - система клеток и неклеточных структур, объединенных общей функцией, строением и (или) происхождением