Контроль качества лекарственных форм индивидуального изготовления

Контроль качества лекарственных форм индивидуального изготовления

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования

Дальневосточный государственный медицинский университет министерства здравоохранения Российской Федерации

Кафедра Фармацевтической и аналитической химии

Контроль качества лекарственных форм индивидуального изготовления

Хабаровск

Алгоритм выполнения самостоятельной работы

1.      Написать на латинском языке в виде рецепта лекарственную форму, предложенную для выполнения самостоятельной работы.

2.      Обосновать виды аптечного контроля, которым будет подвергаться предложенная лекарственная форма и сформулировать, какие испытания нужно провести, чтобы оценить качество лекарственной формы.

.        Описать физические свойства входящих ингредиентов (агрегатное состояние, цвет, запах, вкус, растворимость). НА основании свойств ингредиентов обосновать физические свойства лекарственной формы.

.        Описать химические свойства входящих ингредиентов. Привести уравнения химических реакций и физико-химические характеристики)максимум светопоглощения, удельный показатель поглощения, удельное вращение, показатель преломления и др.), выбрать наиболее чувствительные реакции и показатели из описанных в литературе. Назвать специфические реакции, позволяющие определять ингредиенты при совместном присутствии. Обосновать выбор реакции соответствующими факторами (доступность реактивов, скорость выполнения реакций, наблюдаемый эффект, чувствительность реакций и т.д.)

.        Обосновать все возможные методы количественного определения во взаимосвязи со структурой и свойствами ингредиентов, входящих в лекарственную форму. Дать их сравнительную оценку, исходя из доступности реактивов, скорости выполнения, чувствительности реакции, точности и др. параметров. На основании чего предложить оптимальные химические и физико-химические методы количественного определения ингредиентов при совместном присутствии.

Написать уравнения химических реакций, лежащих в основе каждого титриметрического метода. Описать способ приготовления титрантов, формулу расчета молярности, установки поправочного коэффициента.

Дать краткое описание физико-химического метода, его обоснование, принцип определения, схему прибора.

6.      Рассмотреть вопросы физической, химической и фармакологической несовместимости ингредиентов лекарственной формы, используя учебные материалы по технологии лекарственных форм.

7.      Составить методику для проведения реакций подлинности и количественного определения ингредиентов лекарственной формы.

Рассчитать молярную массу эквивалента, титр по определяемому веществу, теоретический объем титранта. Привести формулу расчета массы (или процентного содержания) каждого ингредиента.

8.      Рассчитать допустимые (минимальный и максимальный) пределы содержания ингредиентов в лекарственной формы в целом в соответствии с допустимыми нормами отклонений по приказу МЗ РФ №305 от 16.10.97, на основании чего привести расчет пределов расхода титранта для каждого ингредиента.

9.      Описать правила оформления лекарственной формы для отпуска больному.

.        Описать и обосновать условия хранения во взаимосвязи со структурой и свойствами входящих ингредиентов и лекарственной формы в целом. Перечислить процессы, происходящие при неправильном хранении под влиянием факторов внешней среды. Подтвердить уравнениями химических реакций, где это возможно. Привести сроки хранения.

.        Описать фармакологические свойства входящих ингредиентов и привести заболевания, при которых назначается предложенная лекарственная форма. Обосновать применяемые дозы.

Задание 1

Дана лекарственная форма следующего состава:

Кислоты борной

Кислоты салициловой по 1 г

Вазелина 10 г: Acidi boricisalicylici ana 110,0. S:

Задание 2

Согласно приказу МЗ РФ 214 от 16.07.97 «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках», данная лекарственная форма должна обязательно подвергаться письменному, органолептическому, полному химическому контролю, контролю при отпуске.

Письменный контроль заключается в заполнении паспорта письменного контроля. С обратной стороны записываются все расчеты до изготовления лекарственной формы.

Паспорт письменного контроля.

Лицевая сторона  Обратная сторона

Число, № рецепта  Расчеты

Кислоты салициловой 1,0  Кислоты борной 1,0

Кислоты борной 1,0  Кислоты салициловой 1,0

Вазелина 10,0 Вазелина 10,0        

Приготовил: ФИО, подпись

Проверил: ФИО, подпись

Заполненный паспорт остается у контролера и хранится полмесяца.

Органолептический контроль заключается в проверке внешнего вида лекарственной формы, ее цвета, прозрачности, отсутствия механических включений.

Физический и полный химический контроль должен провести провизор-аналитик.

Контроль при отпуске заключается в проверке соответствия упаковки, оформления, указанных в рецепте доз. Провизор технолог должен сверить номера квитанции, рецепта и этикетки на склянке, а также фамилию больного на рецепте, этикетке и на склянке.

Задание 3

Физические свойства ингредиентов.

Кислота борная - это бесцветные, блестящие, слегка жирные на ощупь чешуйки или мелкий кристаллический порошок, без запаха. Летуч с парами воды и спирта. При продолжительном нагревании (до 100⁰) теряет часть воды переходя в мета-борную кислоту (HBO₂), при более сильном нагревании образуется стекловидная сплавленная масса, которая при дальнейшем нагревании теряет всю воду, оставляя борный ангидрид (В₂О₃). Водные растворы имеют слабокислую реакцию. Растворим в 25 ч. Воды, в 4 ч. кипящей воды, в 25 ч. спирта и медленно в 7 ч. глицерина.

Кислота салициловая - это белые мелкие игольчатые кристаллы или легкий кристаллический порошок без запаха. Летуч с водяным паром. При осторожном нагревании возгоняется. Мало растворим в воде, растворим в кипящей воде, легко растворим в спирте, эфире, трудно растворим в хлороформе.

Вазелин (масло вазелиновое) - бесцветная маслянистая нефлюоресцирующая жидкость без запаха и вкуса. Препарат практически нерастворим в воде и спирте. Растворим в эфире, хлороформе, бензине. Смешивается с растительными маслами, кроме касторового.

На основании изучения физических свойств можно предположить, что данная лекарственная форма должна представлять собой мягкую лекарственную форму бесцветная, без запаха.

Задание 4

Химические свойства ингредиентов.

HBO₃ Кислота борная

Кислота борная- это слабая кислота, проявляет слабые кислотные свойства. Протолитические связаны не с отщеплением протона, а с присоединением гидроксил-ионов, что вызывает появление свободных протонов в растворе:

Реакция с куркумином. Куркумовая бумага, смоченная раствором препарата (1:50) и несколькими каплями соляной кислоты, окрашивается при высушивании в розовый или буровато-красный цвет, переходящий от смачивания раствором аммиака в зеленовато-черный.

Реакция образования борноэтилового эфира, горящего пламенем с зеленой каймой:

Кислота салициловая - двухосновная гидроксикислота. Реакционная способность бензольного ядра салициловой кислоты определяется наличием двух заместителей с противоположными мезомерным и индуктивным эффектами: донорной гидроксильной и акцепторной карбоксильной: в результате салициловая кислота значительно легче бензойной, но не так активно, как фенол, вступает в реакции электрофильного замещения вследствие стабилизации промежуточного σ-комплекса гидроксильной группой.

) 0,01 г препарата растворяют в 10 мл воды. К полученному раствору прибавляют 1 каплю раствора хлорида окисного железа; появляется сине-фиолетовое окрашивание, исчезающее от прибавления нескольких капель разведенной хлороводородной кислоты и неисчезающее от добавления нескольких капель разведенной уксусной кислоты:

Образование комплексов зависит от рН. При рН 2-3, образуются фиолетовые моносалицилаты, при рН 3-8 - красный дисалицилат, при рН 8-10 трисалицилат желтого цвета.

) 0,1 г препарата нагревают с 0,3 г цитрата натрия, ощущается запах фенола- происходит даекарбоксилирование.

) 1 г препарата наревают с 2 мл концентрированной серной кислоты и выделяющийся газ пропускают через известковую муть появляется муть (происходит декарбоксилирование). Водный раствор препарата имеет кислую реакцию.

(OH)₂ + CO₂ → CaCO₃ ↓+ H₂O

) Из нефармакопейных реакций, наиболее интересна реакция с раствором сульфата меди, образуется комплекс зеленого цвета (предварительно салициловую кислоту нейтрализуют щелочью). По ФС идентификацию проводят УФ-спектрофотометрии, предварительно растворив в 0,5 н растворе серной кислоты; можно обнаружить по ИК-спектру в области 4000-400 см^-1. Он должен полностью соответствовать спектру, приведенному в ФС. УФ-спектр 0,007% раствора кислоты ацетилсалициловой в хлороформе имеет в области 260-350 нм максимум при 278 нм.

Задание 5

Методика количественного определения

Кислота борная по ГФ X определяется прямой алкалиметрией методом нейтрализации. При этом нейтрализуется одноосновная глицероборная кислота щелочью-едким натром.

Около 0,2 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды, прибавляют 40 мл глицерина, предварительно нейтрализованного по фенолфталеину. Раствор перемешивают, прибавляют 15 капель раствора фенолфталеина и титруют 0,1 н раствором едкого натра до розового окрашивания. Затем к раствору прибавляют ещё 10 мл нейтрализованного глицерина и, если розовая окраска раствора при этом исчезает, снова титруют до появления розовой окраски раствора. Добавление глицерина и титрование едким натром продолжают до тех пор, пока от последних 10 мл нейтрализованного глицерина розовая окраска раствора не перестанет исчезать.

Кислота салициловая по ГФ X определяется прямой алкалиметрией методом нейтрализации. При этом нейтрализуется салициловая кислота щелочью-едким натром. Около 0,25 г препарата (точная навеска) растворяют в 15 мл нейтрализованного по фенолфталеину спирта и титруют с тем же индикатором 0,1 н раствором едкого натра до розового окрашивания.

лекарственная форма фармакологический ингредиент

Учитывая, что оба ингредиента определяются одним и тем же методом алкалиметрическим титрованием нейтрализации, то оптимальным для данной лекарственной формы будет совместное определение ингредиентов. Кроме того, броматометрия - более долгий метод, т.к. подразумевает нахождение титруемого раствора в темном месте значительное время.

Приготовление титрованных растворов и установка титра

. 0,1 н раствор едкого натра.

мл раствора содержит 0, 0040 г гидроокиси натрия

Приготовление. 1. 4,5 г едкого натра растворяют в 5 мл воды, колбу плотно закрывают резиновой пробкой и оставляют до следующего дня. Прозрачную жидкость сливают с осадка и разбавляют свежепркипяченной и охлажденной водой до 1 л.

. 5 г едкого натра растворяют в 20 мл воды, к раствору приливают 2 мл раствора хлорида бария. Осадку дают отстоятся и, добавляя несколько капель раствора хлорида бария, убеждая в полноте осаждения карбонат-ионов. Если осадок больше не образуется, то сливают с осадка прозрачную жидкость и разбавляют свежепрокипяченной и охлажденной водой до 1 л.

Установка титра. 1. Около 0,15 г (точная навеска) х. ч. янтарной кислоты, высушенной при 95-100⁰ до постоянного веса, растворяют в 50 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды и титруют приготовленным раствором едкого натра до появления слабо розового окрашивания (индикатор-фенолфталеин). Поправочный коэффицент вычисляют по первому способу, где Т=0, 005904.

. При установке титра по метиловому оранжевому 20 мл приготовленного раствора титруют 0,1 н раствором соляной кислоты до появления розовато-оранжевого окрашивания. Поправочный коэффициент вычисляют по второму способу.

Примечание: Растворы едкого натра должны быть тщательно защищены от действия углекислоты воздуха. Склянки, соединенные непосредственно с бюретками, предохраняют трубками с натронной известью. Титр раствора следует часто проверять.

Реакция идет по схеме:

НOOC - CH₂ - CH₂ - COOH + 2NaOH = NaOOC - CH₂ - CH₂ - COONa + 2H₂O

Молярность рассчитывают по формуле

,

где

А - навеска в граммах;

У - объем раствора, пошедшего на титрование;

Э - молярная масса условных частиц натрия карбоната.

Примечание: раствор в запас не готовится.

. 0,1 н раствор тиосульфата натрия

мл раствора содержит 0,02482 г тиосульфата натрия.

Приготовление. 26 г тиосульфата натрия и 0,1 г карбоната натрия растворяют в свежепрокипяченной воде и доводят такой же водой до 1 л. Раствору дают стоять 10 дней в защищенном от света месте. При наличии осадка жидкость сифонируют.

Установка титра. Около 0,15 г (точная навеска) перекристаллизованного из горячей воды и высушенного при 130-150⁰ до постоянного веса мелко растертого бихромата калия растворяют в 50 мл воды в склянке с притертой крышкой, прибавляют 2 г йодида калия, растворенного в 10 мл воды, 5 мл соляной кислоты, закрывают пробкой, смоченной раствором йодида калия, и оставляют в темном месте в течение 10 минут. Прибавляют 200 мл воды, обмывая пробку водой и титруют приготовленным раствором тиосульфата натрия до зеленовато-желтого окрашивания. Затем приливают 2-3 мл раствора крахмала и продолжают титровать до перехода синей окраски в светло-зеленую. Поправочный коэффициент вычисляют по первому способу, где Т=0,004904.

Примечание: раствор следует защищать от действия углекислоты воздуха и света.

Реакция идет по схеме:

₂Cr₂O₇ + 6KI + 7H₂SO₄ = 3I₂ + Cr₂₍SO4)₃ + 4K₂SO₄ + 7H₂O

I₂ + 6Na₂S₂O₃ = 6NaI + 3Na₂S₄O₆

Молярность рассчитывают по формуле

,

где

а - навеска в граммах бихромата калия.- объем раствора, пошедшего на титрование;- молярная масса с эквивалентом бихромата калия.

Задание 6

Все компоненты данной лекарственной формы физически, химически и фармакологически совместимы.

Задание 7

На основании вышеприведенной сравнительной оценки качественного и количественного анализа кислоты борной и салициловой предлагается следующая методика анализа лекарственной формы.

Определение подлинности.

Кислота борная

Реакция с куркумином. Куркумовая бумага, смоченная раствором препарата (1:50) и несколькими каплями соляной кислоты, окрашивается при высушивании в розовый или буровато-красный цвет, переходящий от смачивания раствором аммиака в зеленовато-черный.

Кислота салициловая

Определяется по образованию сине-фиолетового цвета с раствором хлорида окисного железа.

Количественное определение

Так как кислота борная и кислота салициловая обе определяются прямой алкалиметрией методом нейтрализации с одним индикатором фенолфталеином, я предлагаю метод совместного(суммарного) титрования борной и салициловой кислот. Салициловая кислота определяется обратной броматометрией.

Методика: Извлечение веществ 1 г лекарственной формы вносят в колбу, прибавляют 3-5 мл разведенной соляной кислоты, 10 мл воды и нагревают на кипящей водяной бане в течение 5-7 минут, охлаждают и фильтруют через вату в колбу на 100 мл, доводя водой до метки. На анализ берем аликвоту 10 мл (разведение 1:10)

Раздельное титрование

Методика: в склянку с притертой крышкой помещаем 10 мл ЛФ, прибавляем 5 мл 0,1 н раствора бромата калия, 0,5 г бромида калия, подкрепляют 10 мл разбавленной хлороводородной кислоты и оставляем на 10 минут. Затем прибавляем 10 мл 10% раствора калия иодида, оставляем на 5 минут. Выделившийся йод титруем тиосульфатом натрия, индикатор крахмал.

э=1/6

Кислота салициловая

Рассчитываем фактическую навеску для анализа:

г ЛФ-1 г к-ты

г ЛФ-0,08 г к-ты

мл-0,08 г к-ты

мл-0,008 г к-ты (а_ф)

Рассчитываем титр салициловый кислоты по бромату калия:

Рассчитываем теоретический объём 0,1 н раствор KBrO3 пошедший на титрование:

Рассчитываем объём натрия тиосульфата:

Рассчитываем процентное содержание салициловой кислоты:

Суммарное титрование

Методика: К 10 мл ЛФ, добавляем глицерин, 1-2 капли фенолфталеина, титруем 0,1 н раствором едкого натра до розового окрашивания.(суммарное титрование). э=1

NaOH

Рассчитываем фактическую навеску для анализа:

г ЛФ-1 г к-ты

г ЛФ-0,08 г к-ты

мл-0,08 г к-ты

мл-0,008 г к-ты (а_ф)

Рассчитываем титр борной кислоты по едкому натру:

Рассчитываем теоретический обьем 0,1 н раствора NaOH пошедший на титрование:

Рассчитываем суммарный объем, пошедший на титрование:

Рассчитываем процентное содержание борной кислоты:

Задание 8

Согласно приказу МЗ РФ №305 от 16.10.97 «О нормах отклонений, допустимых при приготовлении средств и фасовке промышленной продукции в аптеках» находим допустимые отклонения. Согласно пункту 2.7 допустимое отклонение составляет +6%.

Кислота салициловая

-0,96=0,04г

г -100%

,04-4%

Кислота борная

-0,97=0,03г

г-100%

,03-3%

Данная лекарственная форма приготовлена удовлетворительно так, как найденные отклонения по компонентам лекарственной формы не превышают допустимые отклонения значений по приказу №305.

Задание 9

Согласно приказу №530 от 04.06.82 г данная лекарственная форма будет оформляться этикеткой оранжевого цвета, свидетельствующей о том, что она предназначена для наружного применения, на которой также будут обозначены название аптечного управления, номер аптеки, номер рецепта, фамилия больного, способ применения, вид лекарственной формы, детали применения лекарства (сколько раз в день принимать, до еды или после), размер доз, дата изготовления лекарства, стоимость и общие предупредительные надписи «беречь от детей», «хранить в защищенном от света месте», «перед употреблением взбалтывать».

Задание 10

В соответствии с приказом МЗ РФ №377 от 13.11.96 г. данная лекарственная форма должна храниться в прохладном, защищенном от света месте, в хорошо укупоренной таре.

Задание 11

Кислота борная применяется как антисептическое средство. Применяется при конъюнктивите, мокнущей экземе, дерматитах, пиодермии, опрелости, острых и хронических отитах, кольпите, педикулезе.

Кислота салициловая применяется как антисептическое, кератолитическое средство. Применяется при кожных заболеваниях. Способ применения-наружно, наносить на пораженные участки кожи.

Список литературы

1.       Муравьев И.А. Технология лекарств изд. 3, М., «Медицина», 1980

2.      Приказ МЗ РФ №305 от 16.10.97 г

.        Приказ МЗ РФ №377 от 13.11.96

.        ГФ X, ФС «Кислота борная», «Кислота салициловая»

.        ГФ XI, изд. 2, ОФС «Титрованные растворы»

.        ГФ XI, изд. 1, ОФС «Испытание на чистоту и допустимые пределы примесей»

.        В.Г. Беликов «Фармацевтическая химия», Пятигорская государственная фармацевтическая академия