Синтез ремантадина. Стадия получения 1-бромадамантана мощностью 100 т в год

Синтез ремантадина. Стадия получения 1-бромадамантана мощностью 100 т в год

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

КУРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ

Биотехнологический факультет

Кафедра БХТ

КУРСОВАЯ РАБОТА

по дисциплине “Химическая технология биологически активных веществ”

Синтез ремантадина. Стадия получения 1-бромадамантана мощностью 100 т в год

Выполнила

студентка 2 группы 4 курса

Голубь Н.А.

Руководитель

Завидовская К.В.

Курск 2011

Реферат

Отчёт: 40 стр., 16 таблиц

Ремантадин, мерадан, адамантан, 1-бромадамантан, 1-ацетиладамантан, 1-адамантанкарбоновая кислота, химиотерапевтический препарат, противовирусное средство.

Ремантадин был выбран в качестве объекта исследования вследствие его востребованности на рынке как лекарства, эффективное в отношении различных штаммов вируса гриппа А, вирусов Herpes simplex типа I и II, вирусов клещевого энцефалита <#"581305.files/image001.gif">

Основные синонимы: римантадин, мерадан.

Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса, трудно растворим в воде, растворим в спирте, легко растворим в хлороформе; т. пл. не ниже 360 °С.

Противовирусное средство, производное адамантана <#"581305.files/image002.gif">

Бромированием адамантана (I) бромом в четыреххлористом углероде в присутствии катализатора - меди - получают 1-бромадамантан (II), из которого по реакции Коха-Хааера, т. е. путем карбоксилирования окисью углерода, образующейся при взаимодействии олеума с муравьиной кислотой, синтезируют 1-адамантанкарбоновую кислоту (III). Кислоту III обработкой тионилхлоридом переводят в хлорангидрид, который без выделения вводят во взаимодействие с этоксимагниймалоновым эфиром с последующим гидролизом и декарбоксилированием. Синтезированный таким путем 1-ацетиладамантан (V) подвергают восстановительному аминированию по Лейкарту - Валлаху формамидом с муравьиной кислотой и в условиях кислотного гидролиза с соляной кислотой переводят в 1-(а-аминоэтил)-адамантана гидрохлорид- ремантадин (VI).[22]

) Бромирование

адамантан(А)                         бромадамантан(В)

) Карбоксилирование

бромадамантан(В)       адамантанкарбоновая кислота(С)

) Хлорирование

адамантанкарбоновая кислота(С)        1-хлорадамантан(D)

)Декарбоксилирование

1-хлорадамантан(D)                                 1-ацетиладамантан(E)

) Восстановительное аминирование

1-ацетиладамантан(E)                                      ремантадин (R)

2.2 Регламент синтеза

-Бромадамантан (II). К 220 г высушенного I прибавляют 6,47 г медного порошка, 120 мл четыреххлористого углерода и при перемешивании прикапывают 1035 г брома; масса разогревается до 56-60 °С. Дают выдержку при этой температуре 6 ч, после чего массу упаривают. Остатки брома удаляют прибавлением 30 мл четыреххлористого углерода с последующей отгонкой. Остаток растворяют в 170 мл кипящего изопропилового спирта, следы брома удаляют добавлением 6 г сульфита натрия, массу охлаждают до 0-(-1O⁰C) и оставляют кристаллизоваться при этой температуре на 12 ч. Продукт отфильтровывают, промывают охлажденным изопропиловым спиртом (3 раза по 230 мл), затем 0,5% водным раствором трилона Б (до отсутствия тяжелых металлов) и высушивают при 35-45°С. Выход 222,1 г (63,4%).

1-Адамантанкарбоновая кислота (III). К охлажденной до 20 ⁰C смеси 600 мл конц. серной кислоты и 600 мл олеума прибавляют 420 г II и медленно при 30-32⁰C приливают 350 мл муравьиной кислоты (при температуре выше 34 ⁰C образуются побочные продукты - адамантан-поликарбоновые кислоты, оксикислоты и смолистые продукты, при температуре ниже 20⁰C реакция не идет). Масса вспенивается, особенно в начале процесса. После выдержки 1 ч при 30-32⁰С газообразные продукты отдувают и массу выливают в 2,4 л охлажденной до 5 ⁰C воды, поддерживая температуру не выше 60 ^cC (процесс экзотермичен и сопровождается вспениванием). После выдержки 1 ч при 18-20 ⁰C осадок III отфильтровывают, промывают 2 л воды, растворяют при нагревании до 80- 90⁰C в 7 л водного раствора, содержащего 260 г едкого натра. Контролируют рН (8-9) и горячий раствор отфильтровывают (при рН выше 9 масса при фильтрации может закристаллизоваться). Профильтрованный раствор при 70 ⁰C подкисляют конц. серной кислотой до ρH 3, охлаждают до 18-20°С. Осадок III отфильтровывают, промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции и сушат при 40-50⁰C до содержания влаги не более 1%. Продукт должен иметь т. пл. в интервале 165-175 °С. Выход 273 г (77,5%).

1-Ацетиладамантан (V). К смеси 537,5 г III, 750 мл бензола (влаги не более 0,02%) и 21,2 мл пиридина (влаги не более 0,2%) при перемешивании приливают 700мл тионилхлорида. Массу осторожно нагревают до кипения и кипятят 4 ч, затем избыток тионилхлорида отгоняют с бензолом до температуры в массе 85 °С, охлаждают до 50 ⁰C и приливают еще 2 раза по 600 мл сухого бензола с последующей его отгонкой (для более полного удаления остатков тионилхлорида, примеси которого в ходе дальнейшего синтеза способны разлагать магнийорганические соединения, поэтому содержание тионилхлорида в продукте реакции не должно превышать 2 г/л). Полученный IV растворяют в 1 л сухого бензола и прибавляют при 70- 75 ⁰C постепенно к этоксимагниймалоновому эфиру, приготовленному по обычному методу из 80 г магния, 240 г четыреххлористого углерода, 120 мл малонового эфира, 400 мл абсолютного этилового спирта и 1,54 л бензола. Кипятят 2 ч, охлаждают до 20 ⁰C и выливают в охлажденные до 5-10°С 3 л воды, после чего приливают 2,5 л 50% серной кислоты. Водный слой отделяют и дополнительно экстрагируют 750 мл бензола. Объединенные бензольные экстракты промывают 1,5 л воды, бензол отгоняют. К остатку приливают 2,6 л уксусной кислоты, 1,15 л воды и 250 мл конц. серной кислоты. Массу кипятят 5 ч, охлаждают до 20 ⁰C и экстрагируют 3 раза по 2,2 л бензола. Бензольные экстракты промывают 1,5 л воды. Бензол отгоняют, остаток закристаллизовывается. Продукт содержит 50-65% основного вещества V и 10-15% примеси кислоты III. Выход V 638,4 г (50,5%).

1-(а-Аминоэтил)-адамантана гидрохлорид (ремантадин (VI). Смесь 980 г формамида, 414 мл 99% муравьиной кислоты и 300 г технического V нагревают 6 ч при 170-175°С, охлаждают до 11O⁰C и выливают на 2 л горячей воды. Экстрагируют 1,8 л и 100 мл бензола. Бензольные экстракты упаривают; к остатку приливают 522 мл конц. соляной кислоты и 480 мл воды, кипятят 5 ч. Охлаждают до 20 ⁰C,. прибавляют 480 мл бензола, осадок отфильтровывают, высушивают при 40-50 ⁰C до содержания влаги не более 1% и перекристаллизовывают из 13,6 л абсолютного изопропилового спирта с добавлением угля. Выделение и фильтрацию ремантадина ведут при -2- (-4 ⁰C). Продукт сушат при температуре не выше 50 °С. Выход 248 г (45%).[22]

.3 Характеристика используемых веществ

Таблица1 - Характеристика используемых веществ

ТП 1.8 Кристаллизация

ŋ=0,956

Учтём потери:

m(бромадамантана в тв. фазе)= 6081,6418_*0,956=5814,0496

m(бромадамантана в жид. фазе)= 6081,6418-5814,0496=267,5922

m(изопропил. спирт)= 4943,5201_*0,956=4726,0052

m(HBr)= 2291,2232_*0,956=2190,4094

m(мед. порошок)= 114,6267_*0,956=109,5831

m(CCl₄)= 944,4432_*0,956=902,8877

m(адамантана не вст.)= 50,6696_*0,956=48,4401

m(Na₂SO₃ не вст.)=26,6414_*0,956=25,4692

m(SO₃)=64,3939_*0,956=61,5606

m(потерь)= (14517,1599-6081,6418) _*0,044=371,1628

Таблица 12- Материальный баланс операции кристаллизации

ТП 1.9 Фильтрация с промывкой

ŋ=0,951, влажность 10%

Сырьё: m(изопропил. спирта)=20288,0439(по регламенту)

Учтём потери:

m(бромадамантана в тв. фазе)= 5814,0496_*0,951=5529,1612

m(бромадамантана в жид. фазе)= 267,5922_*0,951=254,4802

m(изопропил. спирт)= (4726,0052+20288,0439)_*0,951=23788,3607

m(HBr)= 2190,4094_*0,951=2083,0793

m(мед. порошок)= 109,5831_*0,951=104,2135

m(CCl₄)= 902,8877_*0,951=858,6462

m(адамантана не вст.)= 48,4401_*0,951=46,0665

m(Na₂SO₃ не вст.)= 25,4692_*0,951=24,2212

m(SO₃)= 61,5606_*0,951=58,5441

m(потерь)= (14145,9971+20288,0439) _*0,049=1687,2680

,1612-90%

Х-100% ; Х=6143,5124

,5124- 5529,1612=614,3512 изопропил. спирта в бромадамантане

,3607-614,3512 =23174,0095 изопропил. спирта в фильтрате

Таблица 13- Материальный баланс операции фильтрации с промывкой

ТП 1.10 Фильтрация с промывкой

ŋ=0,951

влажность 10%

Сырьё: m(трилон Б)= m(техн. полупр.)= 6143,5124 (соотношение 1:1 по регламенту)

Учтём потери:

m(бромадамантана)= 5529,1612_*0,951=5258,2323

m(изопропил. спирт)= 614,3512_*0,951=584,2480

m(трилон Б)= 6143,5124_*0,951=5842,4803

m(потерь)= (6143,5124+6143,5124) _*0,049=602,0642

,2323-90%

Х-100% ; Х=5842,4803

,4803-5258,2323=584,248 трилона Б в бромадамантане

,4803-584,248 =5258,2323 трилона Б в фильтрате

Таблица 14- Материальный баланс операции фильтрации с промывкой

ТП 1.11 Сушка

ŋ=0,895

остаточная влажность равна нулю

Учтём потери:

m(бромадамантана)= 5258,2323_*0,895=4706,1179

m(трилон Б)= 5842,4803_*0,895=522,9020

m(потерь)= 5842,4803_*0,895=613,4604

Таблица 15- Материальный баланс операции сушки

Таблица16- Итоговый материальный баланс

7. Идентификация ремантадина

Методы идентификации ремантадина основаны на его необычных для углеводородов данной молекулярной массы свойствах: высокая температура плавления, летучесть, малая растворимость. Наиболее эффективными являются хроматографические методы, позволяющие проводить не только качественный и количественный анализ ремантадина, но и моделировать биохроматографические процессы, происходящие при введении физиологически активных веществ в живой организм.

Общепризнано, что одним из наиболее эффективных способов разделения и анализа сложных смесей является хроматография вообще и газовая хроматография в частности, так как при ее использовании наряду с высокой эффективностью метода имеется возможность путем подбора соответствующих сорбентов регулировать в широких пределах относительную летучесть разделяемых компонентов.

В методе газожидкостной хроматографии (ГЖХ) используется газовый хроматограф "Цвет 800" с пламенно-ионизационным детектором. В качестве газа-носителя применяется азот. Объемная скорость газа-носителя 23.6 мл/мин. Работу проводят в изотермическом режиме при температуре колонки 150° C, поскольку именно при этой температуре достигается наилучшее разделение пиков анализируемого образца и растворителя. Температура испарителя 200°C. Используются насадочные колонки размером 2мх3мм и 1мх3мм. Эксперимент проводится с использованием четырех неподвижных фаз разной полярности: SE-30 (метилсиликоновый эластомер), OV-17 (фенил(15%)метилсиликоновое масло), FFAP (полиэтиленгликоль Carbowax 20M, терминированный 2-нитротерефталевой кислотой), Apieson L. Степень пропитки - 10%. Для анализа твердых образцов используются их растворы в ацетоне или толуоле. Объем вводимой пробы 1 мл.

В методе тонкослойной хроматографии (ТСХ) используются пластины марки "Sorbfil". Камеру насыщали парами растворителя. Твердые образцы наносили капилляром на линию старта в виде 1% раствора в толуоле. После нанесения образца пластину высушивают на воздухе, помещают в хроматографическую камеру и хроматографируют восходящим методом. В качестве подвижных фаз используются этанол, смеси четыреххлористый углерод - ацетон (1:1), диэтиловый эфир - ацетон, гексан (5:7:2), бензол - ацетон - метанол (6:1:0,1). Детектирование образующихся хроматографических зон осуществляется визуально в камере, насыщенной парами йода. Значения индексов удерживания ремантадина на колонках с неподвижными фазами разной полярности должны быть следующими: SE-30-1429; Apieson L-1498; OV-17-780.

8. Инструкция по применению

Состав и форма выпуска

таблетка содержит 50 мг римантадина;

или 20 таблеток в упаковке.

Фармакологическое действие

Ремантадин - противовирусный препарат, производное амантадина, или медантана, применяемого как антипаркинсоническое средство, и являющегося вместе с тем специфическим химиотерапевтическим препаратом с противовирусной активностью. Ремантадин активен в отношении различных штаммов вируса гриппа А (особенно А₂), активен в отношении вирусов клещевого энцефалита (центрально-европейского и российского весенне-летнего), которые принадлежат к группе Арбовирусов семейства Flaviviridae. Основной механизм противовирусного действия - ингибирование ранней стадии специфической репродукции после проникновения вируса в клетку и до начальной транскрипции РНК.

Фармакологическая эффективность препарата обеспечивается при ингибировании репродукции вируса в начальной стадии инфекционного процесса.

Фармакокинетика

Ремантадин медленно абсорбируется из ЖКТ. Большая часть препарата интенсивно метаболизируется. Период полувыведения из плазмы крови составляет 24-36 ч. Выводится с мочой: менее 15% дозы - в неизменном виде, около 20% - в виде гидроксильных метаболитов. При почечной недостаточности период полувыведения увеличивается приблизительно в 2 раза.

Показания к применению

раннее лечение и профилактика гриппа у взрослых и детей старше 7 лет;

профилактика гриппа в период эпидемий у взрослых;

профилактика клещевого энцефалита вирусной этиологии.

Способ применения

В качестве лечебного средства при гриппе Ремантадин назначают по следующей схеме.

Взрослым: в 1-й день - по 100 мг 3 раза в сутки; во 2-й и 3-й дни - по 100 мг 2 раза в сутки; 4-й и 5-й дни - по 100 мг 1 раз в сутки. В 1-й день заболевания возможно назначение препарата по 150 мг 2 раза в сутки или 300 мг на 1 прием.

Для профилактики гриппа препарат назначают взрослым по 50 мг 1 раз в сутки; длительность курса 30 дней. Детям 7-10 лет - по 50 мг 2 раза в сутки, курс - 5 дней.

Для профилактики клещевого энцефалита вирусной этиологии взрослым Ремантадин назначают по 100 мг 2 раза/сут с 12 - часовым интервалом в течение 3 дней. В отдельных случаях по назначению врача - 5 дней. Профилактику Ремантадином начинают сразу после укуса клеща, но не позднее 48 часов! Группам риска (лица, живущие или находящиеся в лесной местности) допустима профилактика клещевого энцефалита на срок до 15 дней.

Побочное действие

Возможны боли в эпигастрии, метеоризм, повышение уровня билирубина в крови; головная боль, бессонница, нервозность, головокружение, нарушение концентрации внимания.

Противопоказания

- острые заболевания печени;

острые и хронические заболевания почек;

тиреотоксикоз;

беременность;

повышенная чувствительность к препарату.

Особые указания

При применении Ремантадина возможно обострение хронических сопутствующих заболеваний. У пациентов пожилого возраста с артериальной гипертонией повышается риск развития геморрагического инсульта. У пациентов с указаниями в анамнезе на эпилепсию и проводившуюся противосудорожную терапию, на фоне лечения Ремантадином повышается риск развития эпилептического припадка. В таких случаях Ремантадин рекомендуется назначать в дозе до 100 мг/сут одновременно с противосудорожными средствами. Показано антитоксическое действие Ремантадина при гриппе, вызванном вирусом В.[8,9]

Заключение

Исследовав ремантадин, мы выяснили, что он является противовирусным препаратом, производным амантадина, или медантана, применяемого как антипаркинсоническое средство, и являющегося вместе с тем специфическим химиотерапевтическим препаратом с противовирусной активностью. Основной механизм противовирусного действия - ингибирование ранней стадии специфической репродукции после проникновения вируса в клетку и до начальной транскрипции РНК.

Фармакологическая эффективность препарата обеспечивается при ингибировании репродукции вируса в начальной стадии инфекционного процесса.

В результате исследования мы установили три способа получения ремантадина и рассмотрели подробно наиболее перспективный метод, который является промышленным способом получения. Исходным сырьём является адамантан, который последовательно превращается в 1-бромадамантан,1-адамантанкарбоновую кислоту,1-ацетиладамантан и в результате образуется ремантадин. В данной курсовой работе была рассчитана 1 стадия получения ремантадина: получение 1-бромадамантана, которая состоит из 11 операций. Далее были рассмотрены методы количественного и качественного определения целевого продукта, а также представлена инструкция по применению.

Исходя из условий, необходимых для организации производства был выбран наиболее подходящий город-Рязань, который имеет водные, железнодорожные и воздушные пути сообщения, оптимальную сырьевую базу, а также способен предоставить необходимое количество квалифицированного персонала.

Список использованных источников

1. Багрий Е.И. Адамантаны: получение, свойства, применение. - М.: Наука, 1989 - 265с.

2. Вартанян Р. С. Синтез основных лекарственных средств. - М.: Медицинское информационное агентство, 2004 - 845 с.

. Евстигнеева Р.П. Тонкий органический синтез.- М.: Химия, 1991- 184с.

. Кнунянц И.Л. Химическая энциклопедия в 5-ти томах,- М.: «Большая Российская Энциклопедия», 1992-584с.

. Майофис Л.С. Технология химико-фармацевтических препаратов. Ленинградское отделение МЕДГИЗ,1968-540с.

6. Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 2.- 14-е изд., перераб_. испр. и доп.-М.: ООО «Издательство Новая Волна»,2002- 608 с.

7. Материалы сайта xumuk.ru

. Материалы сайта http://www.golkom.ru/kme/16/2-540-1-1.html

. Материалы сайта http://www.webapteka.ru/drugbase/name5088.html

. Материалы сайта http://lekmed.ru/lekarstva/antiprotozoinye/hloridin.html

. Материалы сайта http://dic.academic.ru/dic.nsf/meditem/2545

. Материалы сайта http://medinfa.ru/drug/22/149/

. Першина Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии (практическое руководство) издание второе- М.: издательство «Медицина»,1971-324с.

. Падейская Е. Н., Антибиотики и химиотерапия, 1989- 514с.

. Рабинович В.А.Краткий химический справочник, 2-е изд. - Ленинград: «Химия», 1978-453с.

16. Рубцов М. В., Байчиков А. Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты (справочник) - М.: «Медицина»,1971 - 258с.

. Севостьянова В.В. Краюшкин М.М. Юрченко А.Г. Успехи химии адамантана. М.: «Медицина» 1971-1753с.

. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России- М.: «Астра Фарм Сервис», 1997-1504 с.

19. Справочник химика под ред. Б.И.Никольского, 2-е изд., -М.: «Химия»,1964-435с.

. Тыхвинская М.Ю. Практикум по химической технологии. - М.: «Просвещение», 1984 - 435с.

. Халецкий А.М. Фармацевтическая химия. Ленинградское отделение издательства «Медицина», 1966 - 750с.

. Яхонтов В.А. Технология Химико-фармацевтических препаратов., - М.: «Химия»,1961 - 269с.