Связь структуры и фармакологической активности фторхинолонов

Связь структуры и фармакологической активности фторхинолонов

Введение

Благодаря тесному сотрудничеству фармацевтической химии с фармакологией можно не только знать механизм действия препарата и его применение, но и обосновать их на молекулярном уровне. Свойства, побочные эффекты, взаимодействие с другими препаратами, дозировка и многая другая информация о лекарственном веществе зависит от его химической структуры. Зная формулу соединения, можно её усовершенствовать в области достигаемого эффекта, фармакокинетики, дозы, путей введения и других показателей.

Двадцатый век явился переломной эпохой в лечении бактериальной инфекции. Было открыто и синтезировано множество химиотерапевтических препаратов, одной из этих групп является группа фторхинолонов.

Фторхинолоны - большая группа антимикробных средств класса хинолонов, ингибиторов ДНК-гиразы. Это высокоактивные синтетические химиотерапевтические средства широкого спектра действия, характеризующиеся хорошими фармакокинетическими свойствами, высокой степенью проникновения в ткани и клетки, включая клетки макроорганизма и бактериальные клетки.

Нефторированные препараты класса хинолонов (налидиксовая кислота, пипемидиевая кислота, оксолиниевая кислота) применяются в клинике с начала 60-х годов. Эти препараты имеют ограниченный спектр действия (преимущественно в отношении Enterobacteriaceae) и невысокую биодоступность, применяются в основном при лечении неосложненных инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций.

Принципиально новые соединения удалось получить путем введения атома фтора в 6-е положение молекулы хинолина. Наличие атома фтора (одного или нескольких) и различных групп в разных позициях определяет особенности антибактериальной активности и фармакокинетических свойств препаратов. Препараты группы фторхинолонов внедрены в клиническую практику в начале 80-х годов, и сегодня они занимают одно из ведущих мест в химиотерапии различных бактериальных инфекций. Некоторые свойства фторхинолонов позволяют им прочно занимать ведущие позиции в арсенале современных антибактериальных средств. К свойствам данного характера относятся:

уникальный механизм действия среди антимикробных средств - ингибирование фермента бактериальной клетки - ДНК-гиразы;

высокая степень бактерицидной активности;

широкий спектр антимикробного действия, включающий грамотрицательные и грамположительные аэробные бактерии (некоторые препараты активны также в отношении анаэробов), микобактерии, хламидии, микоплазмы;

хорошее проникновение в ткани и клетки макроорганизма, где создаются концентрации, близкие к сывороточным или их превышающие;

длительный период полувыведения и наличие постантибиотического эффекта, что определяет их редкое дозирование - 1-2 раза/сут;

доказанная в контролируемых клинических исследованиях высокая эффективность при лечении внебольничных и госпитальных инфекций практически любой локализации (верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящей системы, кожи и мягких тканей, костей и суставов, печени и желчевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, глаз, центральной нервной системы, заболеваний, передающихся половым путем);

возможность применения в качестве эмпирической терапии при тяжелых инфекциях в стационаре;

хорошая переносимость и небольшая частота побочных эффектов [10]. Цель данной работы: обоснование механизма действия фторхинолонов и разъяснение зависимости фармакологического эффекта от химической структуры.

История открытия и внедрения в клиническую практику фторхинолонов

Открытие в 1962 г. в процессе синтеза хлорохина, родоначальника хинолонов - налидиксовой кислоты - послужило отправной точкой в рождении нового класса антибактериальных средств. Эволюция хинолонов сопровождалась расширением спектра антимикробной активности и, соответственно, перечня показаний для их клинического использования, улучшением фармакокинетических параметров и профиля безопасности препаратов. Каждое из последующих десятилетий применения хинолонов в медицинской практике было отмечено появлением на фармацевтическом рынке новых представителей этого класса антибиотиков.

Представители I поколения хинолонов (налидиксовая кислота, пипемидовая кислота, оксолиновая кислота) оказались активны только в отношении грамотрицательных микроорганизмов, не создавали высоких сывороточных и тканевых концентраций и применялись по ограниченным показаниям (инфекции мочевыводящих путей).

Новый этап развития хинолонов был связан с появлением в 1980-х гг. фторированных соединений. Термин «фторхинолоны» отражает особенности их химического строения: принадлежность к классу хинолонов и наличие в молекуле атома фтора в положении 6-го цикла. Это позволило получить соединения с принципиально новым уровнем антимикробной активности (в отношении широкого спектра грамотрицательных, некоторых грамположительных микроорганизмов и внеклеточных возбудителей) и фармакокинетическими свойствами, обеспечивающими высокую биодоступность - хинолоны II поколения/фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин).

В последующем были синтезированы соединения, содержащие дополнительный атом фтора в положении 8-го цикла (дифторхинолоны - ломефлоксацин, спарфлоксацин), а также препараты, в молекуле которых второй и третий атомы фтора введены в структуру радикала (трифторхинолоны - флероксацин, тосуфлоксацин, темафлоксацин).

Развитие фторхинолонов в последнее десятилетие было направлено на усиление активности в отношении грамположительных бактерий (особенно пневмококков) и внутриклеточных возбудителей, что обусловило появление новых или так называемых «респираторных» фторхинолонов, относимых, согласно современной классификации, к III (спарфлоксацин, левофлоксацин) и IV (моксифлоксацин, гатифлоксацин, гареноксацин) поколениям препаратов данного класса.

К IV поколению хинолонов относится и гемифлоксацин, синтезированный в конце прошлого века Chang Yong Hong и соавт. в лаборатории LG Chemical Company (Южная Корея). Присоединение аминометиловой группы в положении С7 пирролидинового кольца позволило создать уникальный препарат, характеризующийся наибольшей антипневмококковой активностью среди всех представителей этого класса антибиотиков и не утративший высокой активности в отношении грамотрицательных и атипичных возбудителей, свойственной другим «респираторным» фторхинолонам. В апреле 2003 г. гемифлоксацин официально разрешен Управлением по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами (FDA) США для лечения внебольничной пневмонии у взрослых, обострения хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких. В конце 2005 г. препарат зарегистрирован в Российской Федерации [7].

Механизм действия

Фторхинолоны оказывают бактерицидный эффект. Мишенью их действия являются бактериальные топоизомеразы - топоизомераза IV и ДНК-гираза (топоизомераза II) - ферменты, осуществляющие суперспирализацию пространственной молекулы ДНК на различных этапах ее репликации. Фторхинолоны ингибируют топоизомеразу IV и ДНК-гиразу бактерий, что приводит к нарушению биосинтеза ДНК и РНК и необратимому нарушению синтеза белка в микробной клетке. В результате действия фторхинолонов снижаются агрессивные свойства бактерий, подавляется индукция экзотоксинов, экзоферментов, повышается чувствительность микроорганизмов к фагоцитозу. Стоит отметить, что препараты обладают способностью действовать на микроорганизмы в период роста и покоя. Фторхинолоны обладают определенным постантантибиотическим эффектом, который выражается в проявлении антимикробного действия после удаления из среды препарата; длительность постантибиотического эффекта зависит от вида микроорганизма и величины ранее действовавшей концентрации [1, 4, 9].

Спектр антимикробного действия

Фторхинолоны обладают сверхшироким спектром действия. Препараты этой группы активны в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных микроорганизмов, хламидий, микоплазм, легионелл, микобактерий. Чувствительны к действию фторхинолонов грамотрицательные палочки: цитробактерии, энтеробактерии, кампилобактерии, эшерихии, сальмонеллы, серрации, морганеллы, шигеллы, вибрионы, протей (в т. ч. мирабельный и вульгарный), клебсиеллы, синегнойная палочка, гемофильная палочка инфлюэнцы, моракселла катарралис, провиденция, пастереллы, бруцеллы, нейссерии, все виды стафилококков. Препараты I поколения проявляют активность в отношении широкого спектра грамотрицательных аэробных микроорганизмов (в том числе множественно-резистентных) и золотистого стафилококка. Ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин подавляют рост микобактерий туберкулеза и лепры. Недостатком препаратов I поколения является их низкая активность в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм и анаэробов. Фторхинолоны II и III поколений по действию на грамотрицательные микроорганизмы (кроме синегнойной палочки) не уступают препаратам I поколения. Что же касается грамположительной флоры, в том числе пневмококков, хламидий, микоплазм, микобактерий, то действие препаратов II и III поколений фторхинолонов существенно превосходит действие их предшественников. Левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин и ситафлоксацин отличаются повышенным сродством к топоизомеразе грамположительных бактерий и, как следствие, большей антибактериальной активностью, поэтому их выделяют в группу «респираторных фторхинолонов». Препараты III поколения эффективны в отношении неспорообразующих анаэробов, в том числе устойчивых к действию фторхинолонов I поколения. По активности по отношению к грамотрицательным аэробным микроорганизмам они уступают ципрофлоксацину. Все фторхинолоны устойчивы к действию β-лактамаз грамотрицательных и грамположительных бактерий, но на метициллинрезистентные стафилококки действуют только тровафлоксацин и моксифлоксацин. Устойчивы к действию фторхинолонов грибы, вирусы, трепонемы и большинство простейших. Имеются сведения, что фторхинолоны обладают иммуномодулирующим эффектом, повышают фагоцитарную активность нейтрофилов [4, 5, 10].

Химический строение фторхинолонов

Фторхинолоны являются важнейшими представителями лекарственных веществ группы хинолонов. Хинолонами называют лекарственные вещества, в молекулах которых содержится фрагмент 1,4-дигидро-4-оксопиридина.

Химическое строение большинства фторхинолонов можно описать следующей формулой

В молекуле каждого соединения класса хинолонов имеется шестичленный цикл с СООН-группой в положении 3 и кетогруппой (С=О) в положении 4 - фрагмент пиридона. На основании этой химической особенности молекулы иногда эти соединения называют «4-хинолоны». Аналогичные хинолонам химические соединения, не имеющие в молекуле фрагмента пиридона и кето-группы в положении 4, не ингибируют ДНК-гиразу. Выраженность ингибирования ДНК-гиразы, широта антимикробного спектра, фармакокинетические свойства отдельных препаратов зависят от обшей структуры молекулы и характера радикалов в каком-либо положении цикла.

Как было отмечено выше, основным химическим отличием фторхинолонов от хинолонов является наличие атома фтора в положении 6 молекулы. Показано, что введение другого заместителя вместо фтора (другого галоида, алкильного радикала и др.) снижает выраженность антимикробного действия. Попытки введения дополнительных атомов фтора (ди- и трифторхинолоны) не привели к принципиальным изменениям в активности соединений, но позволили модифицировать ряд свойств (повышение активности в отношении некоторых групп микроорганизмов, изменение фармакокинетических свойств).

Несмотря на сходство химического строения нефторированных и фторированных хинолонов, они существенно отличаются по своим свойствам. Эти различия в свойствах дают основание рассматривать фторхинолоны в качестве самостоятельной группы препаратов в рамках класса хинолонов.

Известны также фторхинолоны, в основе которых лежит структура, образованная тремя конденсированными циклами (офлоксацин, левофлоксацин и др.) [1, 4].

Фармакокинетика

Все хинолоны хорошо всасываются в ЖКТ. Пища может замедлять всасывание хинолонов, но не оказывает существенного влияния на биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 1-3 ч после приема внутрь. Препараты проходят плацентарный барьер, и в небольших количествах проникают в грудное молоко. Выводятся из организма преимущественно почками и создают высокие концентрации в моче. Частично выводятся с желчью.

Хинолоны I поколения не создают терапевтических концентраций в крови, органах и тканях. Налидиксовая и оксолиновая кислоты подвергаются интенсивной биотрансформации и выводятся преимущественно в виде активных и неактивных метаболитов. Пипемидовая кислота мало метаболизируется и выводится в неизмененном виде. Период полувыведения налидиксовой кислоты составляет 1-2,5 ч, пипемидовой кислоты - 3-4 ч, оксолиновой кислоты - 6-7 ч. Максимальные концентрации в моче создаются в среднем через 3-4 ч.

При нарушении функции почек выведение хинолонов значительно замедляется.

Фторхинолоны имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Исключение составляет норфлоксацин, наиболее высокие уровни которого отмечаются в кишечнике и предстательной железе. Наибольших тканевых концентраций достигают офлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин проходят через ГЭБ, достигая терапевтических концентраций.

Степень метаболизма зависит от физико-химических свойств препарата: наиболее активно биотрансформируется пефлоксацин, наименее активно - ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин. С калом выводится от 3-4% до 15-28% принятой дозы.

Период полувыведения у фторхинолонов колеблется от 3-4 ч (норфлоксацин) до 12-14 ч (пефлоксацин, моксифлоксацин) и даже до 18-20 ч (спарфлоксацин).

При нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период полувыведения офлоксацина, левофлоксацина и ломефлоксацина. При тяжелой почечной недостаточности необходима коррекция доз всех фторхинолонов. При тяжелых нарушениях функции печени может потребоваться коррекция дозы пефлоксацина.

При гемодиализе фторхинолоны удаляются в небольших количествах (офлоксацин - 10-30%, остальные препараты - менее 10%) [2, 5, 10].

7. Классификация фторхинолонов

Существует несколько классификаций фторхинолонов:

В зависимости от числа атомов фтора, присутствующих в молекуле фторхинолона, различают моно-, ди- и трифторхинолоны. Молекулы монофторхинолонов содержат только один атом фтора, находящийся в 6-м положении хинолоновой системы или её аналога. К монофторхинолонам относятся, например, ципрофлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин и офлоксацин.

Молекулы дифторхинолонов имеют два атома фтора, один из которых связан с 6-м углеродным атомом, а другой чаще всего с 8-м. Примером дифторхинолонов может служить ломефлоксацин.

Трифторхинолоны содержат два атома фтора, связанные непосредственно с хинолоновой системой (в 6-м и 8-м положениях), и один атом фтора в заместителе, находящемся у атома азота. Трифторхинолоном является, например, флероксацин.

В зависимости от времени начала использования в клинической практике все хинолоны, в том числе и не содержащие атомов фтора, разделяют на 4 поколения. К первому поколению относятся нефторированные хинолоны: кислота налидиксовая, кислота оксолиниевая, кислота пипемидиевая.

К хинолонам II поколения относятся: норфлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин.

Хинолоны III поколения называют «респираторными». К ним относится спарфлоксацин и левофлоксацин - левовращающий энантиомер офлоксацина (рацемическая смесь).

спарфлоксацин

Хинолоны IV поколения, которые называют «респираторными» + «антианаэробными» фторхинолонами, отличаются от представителей III поколения повышенной активностью в отношении анаэробов. Клиническое применение среди фторхинолонов IV поколения имеет моксифлоксацин.

В молекуле моксифлоксацина содержится бициклическая система в седьмом положении (увеличивает активность в отношении пневмококков) и метоксигруппа в восьмом (увеличивает антианаэробную активность лекарственного вещества) [1, 2, 4].

8. Хинолоны I поколения

Налидиксовая кислота (Acidum nalidixicum)

Является синтетическим антибактериальным препаратом, близким по типу действия к антибиотикам.

Спектр активности

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ и эффективен при приёме внутрь. Высокие концентрации создаются только в моче. При щелочной реакции мочи антимикробный эффект усиливается. T1/2 - 1-1,5 ч.

Показания

Пиелонефрит <#"576943.files/image010.gif">

Фторхинолоны связываются с ДНК с образованием сложного комплекса, в который входят 4 молекулы лекарственного вещества, молекула ДНК и ингибируемый фермент. В молекуле фторхинолонов можно выделить несколько участков, ответственных за связывание с ферментом-мишенью и проникновение в клетку.

Рис. 2

В таблице 1 показано влияние различных заместителей на антибактериальную активность фторхинолонов. Обязательными условиями для проявления антибактериальной активности являются атом азота в 1-м положении, карбоксильная группа в 3-м положении и оксогруппа в 4-м положении молекулы фторхинолона.

Таблица 1 - Влияние заместителей на активность фторхинолонов

Токсичность фторхинолонов

Изучению токсичности фторхинолонов уделяется большое внимание.

Фторхинолоны, применяющиеся в клинике, являются относительно малотоксичными препаратами и, как правило, хорошо переносятся взрослыми больными, в том числе и при длительных курсах лечения. Частота побочных реакций при монотерапии фторхинолонами не выше, чем при применении высокоактивных антибактериальных препаратов других классов химических веществ. Препараты не проявляют гепато-, нефро- и ототоксического действия. Однако в числе нежелательных реакций необходимо отметить следующие побочные эффекты.

Таблица 2 - Зависимость токсических эффектов фторхинолонов от положения заместителей в хинолоновом цикле молекулы

Комбинированное действие

Комбинация фторхинолонов с другими антибактериальными препаратами не приводит в большинстве случаев к существенным изменениям активности: обычно наблюдается аддитивный или индифферентный эффект, реже - синергидный, но не антагонистический. Синергизм чаше отмечается при сочетании ципрофлоксацина с антисинегнойными пенициллинами. В опытах in vitro наблюдался синергизм при комбинации ципрофлоксацина с аминогликозидами, при этом наиболее выраженное повышение бактерицидной активности фторхинолона отмечалось при использовании субингибируюших концентраций сизомицина. Ванкомицин, азлоциллин, мезлоциллин и цефтазидим не влияли на бактерицидную активность ципрофлоксацина; антагонистическое действие отмечено с препаратами, ингибирующими синтез белка или РНК (тетрациклин, хлорамфеникол). В целом, возможно комбинированное применение фторхинолонов с клиндамицином, эритромицином, метронидазолом, ванкомицином, пенициллинами, цефалоспоринами или аминогликозидами.

Несмотря на ряд различий в антимикробной активности фторхинолонов, можно отметить ряд общих свойств, характерных для всех препаратов:

широкий антимикробный спектр действия;

преимущественную активность в отношении грамотрипательных аэробных бактерий;

активность в отношении микробов, паразитирующих внутриклеточно (легионеллы, хламидии, микоплазмы, микобактерии);

единый механизм действия на микробную клетку;

относительно низкую степень развития резистентности микробов к фторхинолонам;

бактерицидный тип антимикробного действия;

относительно длительный постантибиотический эффект [2, 3, 10].

Заключение

В результате анализа данной группы соединений можно сделать вывод, что открытие и внедрение в клиническую практику лечения бактериальных инфекций фторхинолонов - это одно из важнейших событий в истории химиотерапевтических лекарственных средств. Антимикробные препараты группы фторхинолонов, объединенные общим механизмом антимикробного действия (ингибируют синтез ключевого фермента бактериальной клетки - ДНК-гиразы) в настоящее время занимают одно из ведущих мест в химиотерапии бактериальных инфекций. Благодаря широкому спектру антимикробной активности, благоприятным фармакокинетическим свойствам, низкой токсичности они широко применяются при лечении различных инфекций. Разработка новых фторхинолонов идет по пути расширения спектра антимикробного действия, в том числе и на грамположительные микроорганизмы, анаэробы и внутриклеточные патогены. Однако повышение антимикробной активности может сопровождаться усилением ряда нежелательных побочных эффектов препаратов.

Разработка новых фторхинолонов, с точки зрения модификации химической структуры соединений, проводилась в следующих основных направлениях:

дополнительное фторирование; введение фтора или синтезированы высокоактивные непосредственно в цикл в положение 8 или в структуру радикала по положениям 1 или 7, при этом были соединения, в том числе и с 4 атомами фтора в молекуле:

введение в положение 8 хлора, ОСН3 или СН3 групп;

введение в положение 5 цикла NH2, CH3, C2H5, OCH3-групп;

модификация структуры радикалов по положениям 1 или 7 цикла;

попытка синтеза и разработки новых активных соединений в ряду три- и тетрациклических структур;

разработка препаратов по принципу "prodrug" с целью повышения растворимости высокоактивных соединений, в том числе действующих на анаэробы [8, 9, 10].

Список использованных источников

1. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия. В 2ч: Учебн. пособие / В. Г. Беликов. - 2-е изд. - М: МЕДпресс-информ, 2008. - 616 с.

. Википедия. Фторхинолоны [Электронный ресурс] /Режим доступа: http:// ru.wikipedia.org/wiki/ - Дата доступа: 23.04.2011.

. В мире лекарств. Фторхинолоны [Электронный ресурс] / Режим доступа: <http://medi.ru>. - Дата доступа: 16.04.2011.

. Жерносек А.К. Лекция 13: Производные хинолина и хинуклидина, 2010-2011. - 7 с.

. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: учеб. / Под ред. В.Г. Кукеса. -2-е изд., перераб. и доп.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 944с.

. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2ч. - 9-е изд., перераб. И доп. - М.: Медицина, 1984. - 576 с.

. Открытие фторхинолонов [Электронный ресурс] / Режим доступа: <http://www.pharmasvit.com>. - Дата доступа: 19.04.2011.

. Токсичность фторхинолонов [Электронный ресурс] /Режим доступа: http:// nature.web.ru/ - Дата доступа: 24.04.2011.

. Фторхинолоны [Электронный ресурс] / Режим доступа: <http://internal.mif> - ua.com/archive/ - Дата доступа: 23.04.2011.

. Фторхинолоны [Электронный ресурс] / Режим доступа: <http://www.lvrach.ru/registration/> - Дата доступа: 23.04.2011.

11. Харкевич Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 736 с.