Зависимость уровня тиреотропного и тиреоидных гормонов от заболеваний щитовидной железы

Зависимость уровня тиреотропного и тиреоидных гормонов от заболеваний щитовидной железы

Федеральное агентство по образованию

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«Новгородский государственный университет имени Ярослава Мудрого»

Институт сельского хозяйства и природных ресурсов

Кафедра биологии и биологической химии

Выпускная квалификационная работа

ЗАВИСИМОСТЬ УРОВНЯ ТИРЕОТРОПНОГО И ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ ОТ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Руководитель: Ю.В.Марьяновская

Студент гр. Саушова Д.В.

«8» июня 2011 г.

Содержание

Введение

.        Щитовидная железа

.        Гормоны щитовидной железы

.1       Строение тиреоидных гормонов

.2       Синтез тиреоидных гормонов

.2.1 Синтез йодида

.2.2 Концентрирование йодида

.2.3 Окисление йодида

.2.4 Йодирование тирозина

.2.5 Гидролиз тиреоглобулина

.3       Запасание и секреция тиреоидных гормонов

.4       Транспорт гормонов щитовидной железы

.5       Влияние веществ на синтез тиреоидных гормонов

.5.1    Йод

.5.2 Тиоцианты

2.5.3 Хлорорганические соединения

.5.4 Селен

.5.5 Кобальт

.5.6 Медь

.5.7 Цинк

.5.8 Железо

.5.9 Марганец

2.5.10 Токсические микроэлементы

.6       Регуляция синтеза и высвобождения гормонов щитовидной железы

. Тиреотропный гормон

.1 Строение тиреотропного гормона

.2 Синтез тиреотропного гормона

.3 Функции тиреотропного гормона в организме

. Механизм действия тиреоидных гормонов

.1 Эффекты недостаточности тиреоидных гормонов

.2 Эффекты избытка тиреоидных гормонов

.        Заболевания щитовидной железы

.1       Гипотиреоз

.2       Гипертиреоз

.3       Профилактика заболеваний щитовидной железы

.        Методы определения

.1       Определение уровней Т₃, Т₄ и ТТГ

.        Анализ результатов

Выводы

Заключение

Библиографический список использованных источников

Введение

Человек - неотъемлемая часть живой природы. Химический состав его организма, как и всех других форм жизни, формируется на базе элементов, представленных на нашей планете. Изучение биологического значения химических элементов земной коры было начато более ста лет назад В.И.Вернадским, который впервые отметил, что гетерохимические процессы и эволюция элементарного химического состава населяющих нашу планету живых организмов являются сопряженными процессами [3].

Щитовидная железа - один из органов эндокринной системы. Она выделяет в кровоток несколько гормонов. К ним относятся: тироксин (Т4), трийодтиронин (Т3) и кальцитонин.

Для образования тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) клетки щитовидной железы (тиреоциты) захватывают из кровотока молекулы йода, и посредством специфических ферментных систем включают йод в состав молекулы гормона. Поэтому достаточное поступление йода в организм является очень важным. В случае нехватки йода возможно нарушение образования гормонов щитовидной железы. Кроме того, возможно врожденное нарушение синтеза гормонов щитовидной железы по причине дефекта ферментных систем, участвующих в захвате йода и образовании гормонов. Этот дефект также ведет к нехватке этих жизненно важных гормонов в организме [15].

Известно, что более половины территорий Российской Федерации относятся к йоддефицитным регионам (по содержанию йода в воде и почве), с различной степенью выраженности йодного обеспечения [6]. Новгородская область является одним из таких районам.

Важность проблемы не вызывает сомнений. Интерес врачей и исследователей к заболеваниям щитовидной железы определяется: во - первых, высокой их распространенностью среди населения, во - вторых, значимость проблемы обусловлена широким спектром тиреоидной патологии. На сегодняшний день описано несколько десятков заболеваний щитовидной железы. Следует также указать, что проблемы, связанные с нарушением работы щитовидной железы, могут встречаться во всех возрастных группах. Более того, большинство заболеваний оказывает существенное отрицательное влияние на здоровье человека.

Такое широкое и значимое влияние заболеваний щитовидной железы на организм человека обусловлено важной ролью гормонов, выделяемых щитовидной железой. Изменения функционального состояния щитовидной железы могут сказываться на сердечно - сосудистой, центральной нервной и костно-мышечной системе, репродуктивной функции, желудочно-кишечном тракте и т. д. В детском возрасте нарушения работы щитовидной железы приводят к снижению интеллектуального развития, задержке физического развития или, напротив, способствуют ускорению роста, провоцируют сложности полового созревания.

Развитие некоторых заболеваний щитовидной железы достаточно легко предупредить. К данной группе тиреоидной патологии относятся, прежде всего, заболевания щитовидной железы, в основе которых лежит дефицит йода: эндемический зоб, узловые образования щитовидной железы. Поэтому широкое распространение в обществе знаний о методах профилактики заболеваний щитовидной железы должно приводить к снижению частоты этих заболеваний.

Огромный интерес для понимания особенностей возникновения, диагностики и лечения заболеваний щитовидной железы представляют знания о механизме регуляции работы щитовидной железы. Функционирование щитовидной железы находится под контролем другого органа эндокринной системы - гипофиза. В его переднем отделе, так называемом аденогипофизе, секретируется тиреотропный гормон. Тиреотропный гормон, или сокращенно ТТГ (такую аббревиатуру вы можете видеть в бланке анализа из гормональной лаборатории) вызывает усиление выработки и секреции в кровоток гормонов щитовидной железы.

В целом, процесс регуляции работы щитовидной железы выглядит следующим образом: снижение выработки и содержания тироксина (Т4) в крови улавливается гипоталамусом и гипофизом, и ведет к повышению выработки релизинг-фактора гипоталамуса и далее ТТГ гипофизом. В свою очередь, повышение уровня ТТГ активирует работу щитовидной железы - в итоге количество тироксина в крови нормализуется. Противоположный процесс происходит при повышенном содержании тиреоидных гормонов в крови и также ведет к нормализации уровня этих гормонов в организме.

Таким образом, ТТГ является главным регулятором работы щитовидной железы. Важно отметить, что гипофиз очень чутко реагирует на любые, даже незначительные, колебания уровня тиреоидных гормонов. Следовательно, анализ содержания ТТГ позволяет, в большинстве случаев, предельно четко определять функцию щитовидной железы. Исследование уровня ТТГ также позволяет следить за ходом лечения заболевания щитовидной железы [11].

Нарушения тиреоидной физиологии могут включать изменения роста щитовидной железы либо диффузного, либо узлового характера, тогда как продукция тиреоидных гормонов остается нормальной [16]. Таким образом, для иллюстрации эффектов тиреоидных гормонов и патофизических механизмов секреции тиреоидных гормонов будут рассмотрены только гипотиреоз и гипертиреоз.

Целью данной выпускной квалификационной работы является подтверждение зависимости уровня тиреотропного и тиреоидных гормонов от заболеваний щитовидной железы.

Прежде чем начать исследования, была изучена теоретическая составляющая данного вопроса. Материал в большей степени рассматривался со стороны биохимических процессов, нежели со стороны медицины.

Для достижения цели, нами были поставлены следующие задачи:

.        Подтвердить на практике зависимость уровня тиреотропного и тиреоидных гормонов в плазме крови от заболеваний щитовидной железы;

.        Изучить уровень заболеваемости гипотиреозом и гипертиреозом;

.        Выявить распространенность заболеваний щитовидной железы в зависимости от возраста. Выделить группы риска.

.        Подтвердить или опровергнуть теоретический факт о независимости уровня тиреотропного гормона от объема щитовидной железы.

Обработка данных проводилась на базе поликлиники №4 ЦГКБ. Предметом исследования служил биологический материал, в виде плазмы крови пациентов, используемый в иммуноферментном анализе определения уровня тиреотропного и тиреоидных гормонов.

Первоначально необходимо было изучить и освоить методику определения уровня ТТГ и гормонов щитовидной железы. Затем выполнить статистическую обработку амбулаторных карт пациентов с заболеваниями щитовидной железы - гипотиреоза и гипертиреоза.

Практическая значимость выполнения данной работы состоит в том, что полученные статистические данные могут быть использованы врачами эндокринологами и терапевтами при мониторинге, лечении и профилактике заболеваний.

Благодарим за высококвалифицированную помощь: заведующую клинокобиологической лаборатории Е.К.Ишейскую, врача - лаборанта Н.П.Заботину, врачей эндокринологов: Я.И.Пекину и М.М.Меринову , врача терапевта Л.А.Горчицыну, а так же сотрудников сети библиотек НовГу.

1. Щитовидная железа

Щитовидная железа является самой крупной эндокринной железой человеческого организма, имеющей только внутрисекреторную функцию. Ее масса у взрослого человека в среднем составляет 20 г. Название щитовидной железы происходит от прилежащего щитовидного хряща гортани. Щитовидная железа состоит из двух долей и перешейка, располагающихся на передней поверхности трахеи и по ее бокам (рис. 1)[8].

Рис.1. Щитовидная железа [8]: 1 - правая доля; 2 - перешеек; 3 - левая доля; 4 - пирамидальная доля;

Щитовидная железа является самой большой железой человеческого организма. Она обладает тремя уникальными свойствами:

.        Щитовидная железа расположена снаружи тела и поэтому доступна для физикального исследования;

.        Для синтеза гормонов щитовидной железе необходим неорганический йод, который поступает извне;

.        Щитовидная железа обладает способностью запасать свои гормоны в тиреоглобулина. При полном выключении функций щитовидной железы этого запаса гормонов достаточно, чтобы поддерживать эутиреоз в течение 10-14 дней.

Вес железы колеблется от 10 до 20 г. Объем железы у женщин не превышает 18 мл, у мужчин 25 мл [5].

Щитовидная железа поглощает 10-20% от общего количества йода, поступившего в организм путём активного его извлечения из плазмы крови, против химического и электрического градиентов [21]. Железа обильно снабжается кровью по верхним и нижним тиреоидным артериям, отходящим соответственно от наружных сонных и подключичных артерий.

Щитовидная железа состоит из клеток разных видов: фолликулярных и парафолликулярных (рис.2.).

Рис. 2. Строение щитовидной железы [6]

щитовидный железа гормон метаболизм

1 - спавший (неактивный) фолликул; 2 - тироциты (фолликулярные клетки); 3 - парафолликулярные клетки; 4 - коллоид; 5 - активный фолликул.

Парафолликулярных гораздо меньше; они рассеяны между фолликулами и отличаются от основной массы фолликулярных клеток по происхождению, функции и механизмам регуляции, образуя как бы другую железу. Фолликулярные клетки составляют паренхиму железы, при этом формируют в железе многочисленные микроскопические фолликулы, каждый из которых состоит из центральной полости, заполненной коллоидом (главной составляющей которого является белок тиреоглобулин) и окруженной одним слоем кубовидных эпителиальных клеток.

Средний диаметр фолликулов около 50 мкм. При повышении активности щитовидной железы эти клетки приобретают цилиндрическую форму, пролиферируют и вдаются в полость коллоида, которая соответственно уменьшается. При снижении тиреоидной активности происходят обратные изменения: клетки уплощаются, а коллоидная полость увеличивается. Фолликулярные клетки обращены своими вершинами в просвет фолликула (коллоидную полость), а своими основаниями прилежат к базальной мембране капилляров. В цитоплазме фолликулярных клеток обнаруживается множество включений, самыми заметными среди которых являются капли коллоида, достигающие в диаметре 2 мкм. Ядра обычно расположены ближе к основанию клеток. Фолликулы щитовидной железы собранны в конгломераты, окруженные сетью кровеносных сосудов, клетками и волокнами соединительной ткани, плазматическими и тучными клетками. Эти конгломераты образуют различного размера дольки. Под электронным микроскопом на вершине фолликулярных клеток видны содержащие тончайшие канальцы микроворсинки, проникающие в полость фолликула. Именно ворсинки путем пино- или эндоцитоза переносят капли коллоида из полости фолликула в цитоплазму клеток. Помимо, коллоидных капель, в цитоплазме фолликулярных клеток видны электронно-плотные тельца (лизосомы). Часть из них сливается с коллоидными каплями, образуя, так называемые, фаголизосомы. В них происходит протеолиз коллоида с высвобождением тиреоидных гормонов.

Собственно тиреоидными гормонами принято считать лишь продукты секреции фолликулярных клеток - йодированные тиронины: тетрайодтиронин, или тироксин (Т₄), и трийодтиронин (Т₃). Физиологические эффекты тиреоидных гормонов столь многообразны, что их недостаток или избыток сказывается практически на всех системах органов и процессах жизнедеятельности [6, 8]. У человека снижение биосинтеза гормонов щитовидной железы приводит к задержке физического и психического развития, а так же к нарушению дифференцировки скелета и центральной нервной системы [3].

2. Гормоны щитовидной железы

.1 Строение тиреоидных гормонов

В основе структуры тиреоидных гормонов лежит тирониновое ядро, которое состоит из двух конденсированных молекул L-тирозина. Химическая природа гормонов фолликулярной части щитовидной железы выяснена в деталях сравнительно давно. Важнейшая структурная характеристика гормонально-активных производных тиронина - наличие в их молекуле 3 или 4 атомов йода. Таковы трийодтиронин (3,5,3`-трийодтиронин, Т<sub>3</sub>) и тироксин (3,5,3`,5`-тетрайодтиронин, Т₄) - гормоны фолликулярных клеток щитовидной железы позвоночных, осуществляющие регуляцию энергообмена, синтеза белка и развития организма [3].

Рис. 3 Структура гормонов щитовидной железы [2] (слева направо): тиронин; тироксин; трийодтиронин; дийодтиронин.

Кроме того, образуются йодированные предшественники, моно- и дийодтирозины, не обладающие биологической активностью.

По химической структуре тиреоидные гормоны относятся к производным аминокислот, а именно тиронина. По физическому действию являются гормонами - исполнителями, действуя непосредственно на обменные процессы в клетках и тканях - мишенях [6].

Считается установленным, что все йодсодержащие гормоны, отличающиеся друг от друга содержанием йода, являются производными L-тиронина, который синтезируется в организме из аминокислоты L-тирозина.

Последовательность реакций, связанных с синтезом гормонов щитовидной железы, была расшифрована при помощи радиоактивного йода [16, 18]. Было показано, что введенный меченый йод прежде всего обнаруживается в молекуле монойодтирозина, затем - дийодтирозина и только потом - тироксина [2].

В настоящее время еще полностью не изучены ферментные системы, катализирующие промежуточные стадии синтеза этих гормонов, и природа фермента, участвующего в превращении йодидов в свободный йод, необходимый для йодирования 115 остатков тирозина в молекуле тиреоглобулина [16].

2.2 Синтез тиреоидных гормонов

.2.1 Синтез йодида

Для нормального синтеза тиреоидных гормонов необходим адекватный захват йода, так как тиреоидные гормоны являются единственными соединениями организма, содержащими йод в своей структуре [21].

Йод, открытый почти 200 лет назад, относится к категории незаменимых для организма человека элементов, являясь облигатным компонентом для синтеза тиреоидных гормонов (ТГ) - тироксина (Т₄) и трийодтиронина (Т₃). В организм человека йод поступает с пищей, водой и воздухом. Суточная потребность в йоде зависит от возраста (табл. 1).

Таблица.1 Возрастные нормы, потребления йода в сутки [22]

В регионах, расположенных около моря, содержание йода в воздухе может достигать 50 мкг в 1 м3, в морской рыбе и морепродуктах - от 40 до 300 мкг на 100 г, меньше в продуктах животного происхождения (от 7 до 20 мкг на 100 г продукта). Наименьшее количество йода содержится в продуктах растительного происхождения. В процессе хранения и тепловой кулинарной обработки содержание йода быстро падает.

Более половины территорий Российской Федерации относятся к йоддефицитным регионам (по содержанию йода в воде и почве) с различной степенью выраженности йодного обеспечения. Кроме природной недостаточности к дефициту йода (ДИ) в организме могут привести следующие состояния:

) заболевания, приводящие к нарушению всасывания йода в кишечнике (кишечные инфекции и паразитарные заболевания, синдром мальабсорбции, заболевания поджелудочной железы, желчного пузыря и печени, муковисцидоз);

) генетически детерминированные тиреопатии, инфильтрация щитовидной железы при гистиоцитозах, саркоидозе;

) повышенная потребность в йоде в подростковом возрасте, в период беременности и лактации;

) наличие гиповитаминозов, гипо- и дисмикроэлементозов;

) поступление йода в недоступной для всасывания форме;

) воздействие медикаментозных препаратов и других факторов окружающей среды химической и физической природы, в том числе и радиационное воздействие [22].

Йодид, удаляемый из сыворотки щитовидной железой, возвращается в циркуляцию в виде йодтиронинов (тиреоидных гормонов), чей йод возвращается в основном во внеклеточную жидкости после периферического дейодирования. Пул йодированных гормонов включает находящиеся в циркулярном русле, а так же тиреоидные гормоны в тканях. Самым большим пулом обладает щитовидная железа, которая содержит 8000 мкг (рис.4).

Рис. 4. Обмен йода у здорового человека [6].

Пул щитовидной железы характеризуется очень медленным оборотом, приблизительно 1% в сутки. На рисунке изображены нормальные пути метаболизма йода в состоянии равновесия йода. Стрелки указывают суточный переход из одного компартмента в дугой. Цифры в скобках указывают размеры пулов [21].

2.2.2 Концентрирование йодида

Щитовидная железа обладает способностью концентрировать иодид (I^-) против высокого электрохимического градиента. Это требующий энергии процесс, связанный с АТФазы Na⁺/K⁺ - насосом. Отношение количества йодида в щитовидной железе к йодиду сыворотки отражает активность этого насоса. Она регулируется в первую очередь тиреотропином (ТТГ).

Очень малые количества йодида поступают в щитовидную железу также путем диффузии. Внутриклеточный I^-, не включающийся в монойодтирозин и дийодтирозин с помощью этого механизма может и покинуть железу [13].

2.2.3 Окисление йодида

Поступивший в щитовидную железу йод посредством активного транспорта активируется. Этот процесс, необходимый для получения йодорганических соединений, протекает при помощи фермента йодид - пероксидазы и пероксида водорода в качестве окисляющего агента [9]:

I + Н₂О₂ + 2Н⁺ 2I⁺ + 2H₂O

Тиреопероксидаза представляет собой тетрамерный белок с молекулярной массой 60 кД, требующий перекись водорода в качестве окисляющего агента. Н₂О₂ образуется НАДФ - зависимым ферментом, сходным с цитохром-с-редуктазой. Ряд соединений тормозит окисление I^- и, следовательно, его дальнейшее включение в МИТ и ДИТ. Среди них наибольшее значение имеют соединения группы тиомочевины: тиомочевина, тиоурацил, пропилтиоурацил, метимазол. Эти соединения применяются в качестве антитиреодных препаратов в силу их способности подавлять на данном этапе биосинтез гормонов щитовидной железы [13]. Синтез тиреоидных гормонов в клетках щитовидной железы изображен на рисунке 5. Далее в тексте следует описание этого процесса. Йодид поступает в щитовидную железу благодаря действию насоса и путем пассивной диффузии.

2.2.4 Йодирование тирозина

Окисленный йод реагирует с тирозильными остатками тиреоглобулина. Тиреоглобулин состоит из двух субъединиц. Он содержит 115 остатков тирозина, каждый из которых представляет собой потенциальный сайт йодирования. Около 70% йодида в тиреоглобулине присутствует в составе неактивных предшественников - монойодтирозина (МИТ) и дийодтирозина (ДИТ), 30% - в йодтиронильных остатках, тироксине и трийодтиронине [8].

Тиреоглобулин синтезируется в базальной части клетки на рибосомах шероховатого эндоплазматического ретикулума, где происходит формирование вторичной и третичной структуры, включая процессы гликозилирования. Из цистерн эндоплазматического ретикулума тиреоглобулин поступает в аппарат Гольджи, включается в состав секреторных гранул и секретируется во внеклеточный коллоид, где происходит йодирование остатков тирозина и образование йодтиронинов.

Как тироксин (Т₄), так и трийодтиронин (Т₃) образуются на тиреоглобулине за счет реакции присоединения, включающей два дийодтирозиновых или монойодтирозиновый и дийодтирозиновый остатки соответственно. Эта реакция присоединения осуществляется отдельно от йодирования и также катализируется тиреопероксидазой.

Рис. 5. Схема метаболизма йодида в тиреоидном фолликуле [21].

Для эффективного присоединения, как полагают, важна специфическая третичная структура тиреоглобулина, так как нарушение его нативной структуры или замена тиреоглобулина другими белками ведет к очень низким уровням образования Т₄ [21].

2.2.5 Гидролиз тиреоглобулина

Тиреоглобулин представляет сбой форму хранения Т₄ и Т₃ в коллоиде и при нормальной функции щитовидной железы обеспечивает поступление этих гормонов в кровь на протяжении нескольких недель. После стимуляции щитовидной железы тиреотропином (или цAMФ) уже за несколько минут заметно увеличится число микроворсинок на апикальной мембране. Происходит захват тиреоглобулина, а последующий пиноцитоз обеспечивает его перенос обратно в фолликулярную клетку. Затем он вновь поступает в клетку и движется в направлении от апикальной к базальной ее части, гидролизируясь при этом с образованием активных гормонов Т₃ и Т₄. Все описанные процессы усиливаются тиреотропином: этот гормон (или цAMФ) стимулирует и транскрипцию тиреоглобулинового гена [8].

Фагосомы сливаются с лизосомами с образованием фаголизосом, в которых различные кислые протеазы и пептидазы гидролизуют тиреоглобулин на аминокислоты, включая йодтиронины. Т₄ и Т₃ высвобождаются в кровь из базальной части клетки, вероятно, путем облегченной диффузии. Отношение Т₄/Т₃ в крови ниже, чем в тиреоглобулине, откуда следует, что в щитовидной железе должно иметь место избирательное дейодирование Т₄. Ежедневная секреция гормонального йода щитовидной железой составляет 50 мкг. Большая часть йодида в тиреоглобулине не входит в состав йодтиронинов: около 70% его приходится на неактивные соединения МИТ и ДИТ. Эти аминокислоты высвобождаются при гидролизе тиреоглобулина, а йодид отщепляется от них присутствующей в системе НАД PH-зависимой дейодиназой, которая обнаруживается также в почках и печени. Йодид, выделяющийся из МИТ и ДИТ, образует внутри щитовидной железы существенный пул, отличный от I^-, поступающего из крови [8]. На каждой молекуле тиреоглобулина образуется только 3-4 молекулы Т₄, и для его образования предпочтительны только определенные тирозины. Щитовидная железа в норме продуцирует больше Т₄, чем Т₃, при условии если захват йода адекватный, соотношение Т₄ к Т₃ в нормальном тиреоглобулине составляет 15:1 [21].

Щитовидная железа - единственный эндокринный орган, в котором происходит двунаправленное перемещение продуктов, предназначенных для секреции в кровь. Синтезируемый и содержащий связанные йодтиронины тиреоглобулин вначале пересекает апикальную мембрану клеток, откладываясь в коллоидной полости фолликула, а затем вновь поступает в клетки и перемещается к базальной их мембране, по дороге высвобождая йодтиронины, которые и выделяются в кровь [8]. Гидролиз тиреоглобулина стимулируется тиреотропином, но тормозится I^-; последний эффект используется, применяя KI для лечения гипертиреоза [13].

2.3 Запасание и секреция тиреоидных гормонов

В отличие от большинства эндокринных желез, которые не запасают существенных количеств гормона, щитовидная железа содержит запасы тиреоидных гормонов на несколько недель в виде пула тиреоглобулина. Для секреции Т₄ и Т₃ тироглобулин должен быть гидролизован. Это отщепление йодтиронинов от тиреоглобулина осуществляется протеазами лизосом в клетке фолликула. В ответ на стимуляцию ТТГ на апикальной поверхности фолликулярных клеток образуются капли коллоида за счет эндоцитоза коллоида, прилегающего к полости. Для слияния с каплями коллоида лизосомы мигрируют с базальной поверхности фолликулярной клетки и высвобождают свои гидролитические ферменты. При гидролизе тиреоглобулина, очевидно, высвобождаются все йодированные аминокислоты в свободной форме. Йодид, высвобождаемый из монойодтирозина и дийодтирозина, впоследствии доступен для реутилизации в щитовидной железе. Свободный Т₄ и Т₃ диффундируют из клетки в циркулярное русло [21].

Катаболизм же гормонов щитовидной железы протекает по двум направлениям: распад гормонов с высвобождением йода (в виде йодидов) и дезаминирование (отщепление аминогруппы) боковой цепи гормонов. Продукты обмена или неизмененные гормоны экскретируются почками или кишечником. Возможно, что некоторая часть неизмененного тироксина, поступая через печень и желчь в кишечник, вновь всасывается, пополняя резервы гормонов в организме [2].

2.4 Транспорт гормонов щитовидной железы

От половины до двух третей Т₄ и Т₃ присутствуют в организме вне щитовидной железы, при чем большая их часть находится в крови в связанной форме в комплексе с двумя белками: тироксин-связывающим глобулином (ТСГ) и тироксин-связывающим преальбумином (ТСПА). В количественном отношении большее значение имеет ТСГ, который представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 50 кД. Он связывает Т₄ иТ₃ со сродством в 100 раз превышающим сродство ТСПА. При нормальных условиях ТСГ нековалентно связывает почти весь Т₄ и весь Т₃, содержащийся в плазме (табл. 2).

Таблица 2. Сравнение содержания Т₄ и Т₃ в сыворотке

Биологическая активность гормонов обуславливается небольшой несвязанной фракцией [13]. Только около 0,03% Т₄ и 0,3% Т3 находятся в свободной форме или диализуются в исследованиях in vitro. Тироксин связывается с сывороточными связывающими белками прочнее, чем Т₃, что ведет к более низкой скорости метаболического клиренса и более длинному периоду полужизни в сыворотке (табл. 2)[21].

Связанные и свободные формы гормонов находятся в динамическом равновесии. Это означает, что любое уменьшение концентрации свободного гормона в крови автоматически уменьшает связывание, и наоборот.

Поскольку способность проникать в клетки, взаимодействовать со специфическими рецепторами оказывать биологические эффекты обладают лишь свободные гормоны, понятно, что не только сама щитовидная железа, но и белки плазмы служат источником доступных для клеток свободных гормонов, т.е. играет важнейшую роль в поддержании «тиреоидного статуса» организма.

Свободные йодтиронины относительно легко проникают сквозь мембрану клеток. Внутриклеточные эффекты тиреоидных гормонов тесно связаны с процессами их метаболизма (в первую очередь с механизмами дейодирования). Тироксин может подвергаться дейодированию в различные соединения, сохраняющие йод в своей структуре, пока не превратиться в полностью лишенный йода тиронин. Самым важным из таких превращений является конверсия Т₄ в более активный Т₃ [8]. Секреция Т₃ нормальной щитовидной железой определяет лишь 10 - 20% внетиреоидного количества этого гормона, а остальное его количество образуется в результате конверсии Т₄ в периферических тканях, которая осуществляется с участием фермента 5`-дейодиназы [12]. Конверсия Т₄ происходит путем монодейодирования наружного тирозильного кольца до Т₃. Дейодиназы обладают как субстратной, так и тканевой специфичностью. В настоящее время это считается важным механизмом, посредством которого сами клетки регулируют количество активного гормона в своем ближайшем окружении, поскольку Т₃ в пересчете на 1 моль гораздо активнее Т₄.

Дейодиназы вовлечены в активацию и инактивацию тиреоидных гормонов. Существует различные виды дейодиназ. Все они в своем активном центре имеют необычную аминокислоту селеноцистеин и могут использовать структуру, образованную в результате вставки последовательности селеноцистеина для введения селеноцистеина по кодону UAG, который обычно является стоп-кодоном.

В периферических тканях (мышцы, печень, почки, сердечная мышца, щитовидная железа) находится энзим 1, 5`-дейодиназа, который дейодирует тироксин, отщепляя от него одну молекулу йода в положении 1,5`, и превращает его в трийодтиронин. Функция 1, 5`-дейодиназы состоит в поддержании нормального уровня Т3 в сыворотке крови. В щитовидной железе 1, 5`-дейодиназа дейодирует моно- и дийодтирозины при гидролизе тиреоглобулина в тиреоидных клетках. Активность 1, 5`-дейодиназа увеличивается при гипотиреозе, и, таким образом, концентрация Т3 в сыворотке крови поддерживается в пределах нормы при низком уровне Т4.

В мозгу и гипофизе находится 2, 5`-дейодиназа. роль этого энзима состоит в поддержании нормального внутриклеточного количества Т3 в мозгу и гипофизе. Уменьшение в сыворотке крови тироксина ведет к повышению активности 2, 5`-дейодиназы в мозгу, которая в большем количестве превращает Т4 в Т3. Напротив, при повышении концентрации Т4 в сыворотке крови уменьшается активность 2, 5`-дейодиназы и образование внутриклеточного Т3 в мозгу. Предполагают, что 2, 5`-дейодиназа является монитором, посредством которого гипоталамус и гипофиз поддерживают нормальный уровень тироксина в сыворотке крови [5].

Существование механизма клеточной конверсии Т₄ в Т₃ позволяет считать тироксин прогормоном, а трийодтиронин истинным гормоном. Однако и сам Т₄ способен давать ряд эффектов, обладая, по-видимому, собственными рецепторами в некоторых клетках-мишенях. Периферические ткани могут превращать Т₄ не только в более активный Т₃, но и в практически лишенный активности реверсивный Т₃ (рТ₃), в котором атом йода отсутствует во внутреннем кольце молекулы (рис. 6) [8].

Рис. 6. Образование трийодтиронина и реверсного трийодтиронина из тироксина [21].

Регуляторы переключения конверсии с активного Т₃ на неактивный рТ₃ точно неизвестны, но основное имеет, по-видимому, обеспечение организма энергией. При голодании, например, когда необходимо сохранять энергию, преобладает конверсия Т₄ в рТ₃. [6]

2.5 Влияние веществ на синтез тиреоидных гормонов

В настоящее время считается, что влияния на синтез различных веществ имеет смешанный характер. Этот тезис доказывается в статье Р.В. Кубасова, Е.Д. Кубасовой «Современные представления о роли факторов внешней среды и дисбаланса биоэлементов в формировании эндемического зоба». Далее исследованы факторы, влияющие на синтез тиреоидных гормонов.

.5.1 Йод

Йод, открытый почти 200 лет назад, относится к категории незаменимых для организма человека элементов, являясь облигатным компонентом для синтеза тиреоидных гормонов - тироксина и трийодтиронина. Иодиды и другие неорганические соединения йода депонируются в соединительной ткани, однако только в щитовидной железе иодиды окисляются до состояния более высокой валентности [22].

Йод входит в структуру тироксина. Организм человека не может синтезировать йод, поэтому получать его он может исключительно с продуктами питания, а так же с водой и воздухом. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует следующие нормы суточного потребления йода: для детей - 90-120 мкг, для взрослых - 150-200 мкг. Больше йода требуется беременным и кормящим женщинам [19].

Дефицит йода проявляется снижением функциональной активности щитовидной железы, выражающейся недостаточным производством тиреоидных гормонов. В этих условиях включается один из механизмов адаптации щитовидной железы - усиление процесса захвата йода и увеличение синтеза тиреоидных гормонов за счет повышения уровня тиреотропного гормона (ТТГ). Усиленный метаболизм и синтез тироксина в ответ на повышение уровня ТТГ способствуют ускорению оборота йода в организме, что позволяет обходиться значительно меньшим его количеством.

Более того, если в процессе нормального функционирования щитовидной железы преимущественно синтезируется тироксин, то в условиях йодного дефицита изменяется соотношение в синтезе Т₄ и Т₃ и щитовидная железа переходит к более активному синтезу Т₃, обладающего большей гормональной активностью, тем самым уменьшая расход йода. Параллельно происходят процессы внетиреоидного дейодирования Т₄ в Т₃, все это позволяет успешно адаптироваться к условиям легкого дефицита [22].

Следует помнить еще об одном компенсаторном механизме - эффекте Вольфа - Чайкова: для сохранения эутиреоидного состояния при избыточном поступлении йода в организм щитовидная железа блокирует синтез тиреоидных гормонов на этапе дейодирования Т₄ в Т₃.

2.5.2 Тиоцианты

Низкие концентрации тиоцианата угнетают транспорт йодида, увеличивая при этом скорость его выхода из щитовидной железы. Высокие же концентрации резко ускоряют выход йодида и угнетают его поступление в железу; тиоцианат ингибирует включение йодида в тиреоглобулин, поскольку конкурирует с йодидом на уровне тиреоидной пероксидазы.

2.5.3 Хлорорганические соединения

4-хлоррезорцинол и 3-хлор-4-гидроксибензойная кислота - ингибируют тиреоидную пероксидазу и органификацию йодида в щитовидной железе. В организм человека эти вещества попадают в следствии хлорирования воды. Наиболее токсичным из хлорорганических соединений является 2,3,7,8 - тетрахлордибензо-р-диоксин, который обладает способностью увеличивать массу щитовидной железы и снижать уровень Т₄ крови.

2.5.4 Селен

Селен в организм человека поступает в виде селеноцистеина, селенометионина и селеноглутатиона. Селен в виде селеноцистеина входит в состав фермента дейодиназы, участвующего в превращении в периферических тканях прогормона тироксина в активный гормон трийодтиронин. При его недостаточности происходит дисбаланс тиреоидных гормонов, проявляющийся в накоплении тироксина с одновременным снижением количества Т₃ в щитовидной железе. С другой стороны, избыток селена приводит к блокировке конверсии Т₄. По данным Института питания РАМН, более чем у 80% населения России обеспеченность селеном ниже оптимальной [10].

2.5.5 Кобальт

Кобальт входит в состав молекулы цианокобаламина; он активно участвует в образовании гормонов щитовидной железы. Кобальт усиливает синтезирующую способность, в результате чего синтез тиреоидных гормонов может нормализоваться, даже при недостаточном поступлении йода в организм. Доказано, что он тормозит энзиматические реакции синтеза тироксина, угнетает активность тирозиниодиназы, регулирующей йодирование тирозина, а также цитохромоксидазы, участвующей в окислении йодида в йодат.

2.5.6 Медь

Медь участвует в гидроксилировании и окислении тирозина. Медь, в качестве металлоферментов, принимает участие процессе перевода неорганического йода в органические соединения. Играет большую роль в обеспечении тиреоидного синтеза. При дефиците меди изменяется плотность коллоида щитовидной железы, а также снижается активность йодиназы, участвующей в присоединении йода к тирозину.

Установлено, что высокие концентрации одного микроэлемента могут привести к ингибированию абсорбции другого. Особенно данное явление выражено при взаимодействии меди с двухвалентными катионами, например с цинком.

2.5.7 Цинк

Цинк относится к эссенциальным микроэлементам, он обладает антиоксидантными свойствами. Он входит в состав ДНК- тиреоидсвязывающего белка ядерного рецептора Т_3. При дефиците цинка наблюдается снижение концентрации тиреоидных гормонов на 30%.

2.5.8 Железо

Тиреопероксидаза, содержащая в своей структуре гемовое железо, прочно связана с мембранами эндоплазматической сети тироцитов щитовидной железы. Дефицит железа может приводить к снижению активности тиреопероксидазы, участвующей в биосинтезе йодтиронинов. Даже при достаточно употреблении йода, но при дефиците железа, наблюдается образование эндемического зоба.

2.5.9 Марганец

Марганец является физиологическим антогонистом меди, кобальта, магния. Его избыток приводит к гиперплазии через увеличение объема функциональной ткани. Предполагают, что марганец способствует вымыванию йода из почвы, свидетельством чего является пониженное содержание йода в продуктах.

2.5.10 Токсические микроэлементы

Имеются сведения о влиянии ртути на йодную недостаточность. Ртуть может вступать в соединение с йодом, тем самым быть причиной образования зоба.

Свинец оказывает прямое действие на щитовидную железу - вызывает блокирование синтеза тиреоидных гормонов, влияя на ее ферментативную систему [10].

2.6 Регуляция синтеза и высвобождения гормонов щитовидной железы

Главные компоненты, составляющие петлю обратной отрицательной связи, - это Т₄, Т₃, тиреотропин и тиреолиберин. Так же выше описывалась регуляция конверсии Т₄ в Т₃ в периферических тканях.

Тироксин и трийодтиронин тормозят свой собственный синтез по механизму обратной связи. Медиатором этого процесса может служить Т₃, поскольку Т₄ превращается в гипофизе в Т₃. На том уровне обратная связь ингибирует высвобождение тиреотропина. Т₃ (или, возможно, Т₄) может подавлять высвобождение тиролиберина гипоталамусом. Стимулом для повышенной секреции тиролиберина и тиреотропина служит снижение содержания тиреоидных гормонов в крови. Однако даже при полной блокаде биосинтеза тиреоидных гормонов не происходит немедленного усиления высвобождения тиролиберина и тиреотропина. Щитовидная железа содержит запас ранее образованного гормона, обеспечивающий его «поставку» в течение нескольких недель [13].

Рис. 7. Регуляция биосинтеза гормонов щитовидной железы по принципу обратной связи

Сплошными линиями и «+» обозначены пути стимуляции, пунктирными линиями и знаком «-» - ингибиторные зоны; СС - соматостатин; ТРГ - тиреотропин-релизинг-гормон; ТТГ - тиреотропный гормон.

Все вышесказанное подтверждает, щитовидная железа является классическим примером гипофиззависимых эндокринных желез, функционирование которой регулируется механизмом отрицательной обратной связи. Процесс биосинтеза тиреоглобулина и выделение тиреоидных гормонов находятся под контролем тиреотропного гормона (ТТГ). В свою очередь тиреоидные гормоны, преимущественно Т₃, оказывают ингибирующее воздействие на уровень ТТГ.

3. Тиреотропный гормон

.1 Строение тиреотропного гормона

Тиреотропный гормон гипофиза - димерный белок, состоящий из двух неодинаковых гликопротеидных субъединиц [14]. Первичная структура тиреотропного гормона была расшифрована в 1971 г., а вскоре были идентифицированы и его высшие структуры. Тиротропин с молекулярной массой 30 кД синтезируется в тиреотрофных клетках передней доли гипофиза. В отличие от пептидных гормонов гипофиза, представленных в основном одной полипептидной цепью, тиреотропный гормон (ТТГ, тиротропин) является сложным гликопротеином и содержит, кроме того α- и β- субъединицы, которые в отдельности биологической активностью не обладают.

Полностью расшифрована первичная структура α- и β-субъединиц тиротропина быка, овцы и человека: α-субъединица, содержащая 96 аминокислотных остатков, имеет одинаковую аминокислотную последовательность во всех изученных ТТГ и во всех лютеинизирующих гормонах гипофиза, т.е весьма консервативна и почти не имеет межвидовых различий; β-субъединица тиротропина человека, содержащая 112 аминокислотных остатков, отличается от аналогичного полипептида в ТТГ крупного рогатого скота аминокислотными остатками и отсутствием С-концевого метионина. β-субъединица обеспечивает взаимодействие гормона с рецептором . Вместе с тем свободная β-субъединица неактивна и проявляет биологическую активность только в комплексе с α-субъединицей. По мнению ряда авторов, α-субъединицей является не только активатором, но и протектором β-субъединицы от действия протеиназ [2, 9, 21].

3.2 Синтез тиреотропного гормона

Образование ТТГ контролируется гормонами гипоталамуса тиреолиберином и тиреостатином. Тиреолиберин является трипептидом, состоящим из глутаминовой кислоты, гистидина и пролина. Этот гормон стимулирует секрецию ТТГ в кровяное русло. Его так же называют тиреотропин релизинг - гормон (ТРГ). Он достигает переднего гипофиза через гипоталамо - гипофизарную портальную циркуляцию. ТРГ, очевидно, секретируется эпизодически, так как идентифицирована пульсация секреции ТТГ. Тиреостатин блокирует секрецию ТТГ, а так же снижает уровень cAMP в гипофизе. Кроме того, регуляторами синтеза ТТГ являются гормоны щитовидной железы по принципу отрицательной обратной связи, происходит снижении транскрипции генов α- и β-субъединиц ТТГ, а так же гормона ТРГ. В дополнение к тиреотропному релизинг - гормону и тиреоидным гормонам другие вещества гипоталамического происхождения играют некоторую роль в регуляции секреции тиреотропного гормона. К ним относятся соматостатин, нейротрансмиттер дофамин и глюкокортикоиды [9, 21] (рис. 8)

Рис. 8. Регуляция секреции тиреотропного гормона (ТТГ) гипофизом: положительные эффекты тиреотропина релизин-гормона (ТРГ) гипоталамуса и негативные эффекты циркулирующих Т₃ и Т₄ [21].

Пик секреции ТТГ отмечается в часы, непосредственно предшествующие сну, с последующим снижением в течение ночи.

3.3 Функции тиреотропного гормона в организме

Основная биологическая функция тиреотропина - стимуляция синтеза и секреции йодтиронинов (Т₄ и Т₃) в щитовидной железе. ТТГ стимулирует рост эпителиальных клеток фолликул щитовидной железы, усиливает синтез в них кислых мукополисахаридов и накопление их в коллоиде [14]. Воздействуя по мембранно - опосредованному механизму на клетки щитовидной железы, он стимулирует образование тиреоглобулина - предшественника тиреоидных гормонов. ТТГ усиливает захват и активный перенос йодидов из крови в щитовидную железу, йодирование тирозиновых радикалов в молекуле тиреоглобулина, пиноцитоз тиреоглобулина в коллоид щитовидной железы, активирует процесс разжижения коллоида, захват коллоидных капель и тиреоглобулина и высвобождение йодтиронинов в кровь. ТТГ является активатором всех фаз секреторного цикла тироцитов, но прежде всего способствует резорбции тиреоглобулина, отщеплению от него Т₄ и Т₃ и выделению гормонов в кровь. Так же ТТГ оказывает влияние на пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов с преобладанием свойств индуктора иммунной толерантности в норме и превалированием свойств сенергиста ростового фактора лимфоцитов при сформированном Th1 - типе иммунного ответа, т.е. является функциональным аналогом ИЛ - 2, но с более выраженным иммуномодулирующим и иммунорегуляторным действием.

Тиреотропин оказывает на щитовидную железу два типа эффектов. Одни проявляются быстро (в течение нескольких минут) и включает стимуляцию всех стадий синтеза йодтиронинов. Проявление других требует нескольких дней. К ним относят стимуляцию синтеза белков, фосфолипидов, нуклеиновых кислот, увеличение количества и размеров тиреоидных клеток [9, 21, 23].

4. Механизм действия тиреоидных гормонов

Биологическое действие гормонов щитовидной железы распространяются на множество физиологических функций организма.

Функции трийодтиронина и тироксина:

.        Стимуляция обменных процессов: усиление расщепления белков, жиров, углеводов; усиление окислительных процессов; термогенез; активация пищеварительных процессов, повышение продуктивности.

.        Регуляция роста, развития, дифференцировки тканей. Метаморфоз. Формирование костей. Рост волосяного покрова. Развитие нервной ткани и стимуляция нервных процессов.

.        Усиление сердечной деятельности, повышение чувствительности сердца к влиянию симпатической нервной системы.

Симпатическая нервная система усиливает активность щитовидной железы, парасимпатическая угнетает. Физиологическая гипофункция щитовидной железы: во время сна. Физиологическая гиперфункция железы: во время беременности и лактации [15]. В частности, гормоны регулируют скорость основного обмена, роста и дифференцировку тканей, обмена белков, углеводов и липидов, водно-электролитный обмен, деятельность центральной нервной системы, пищеварительного тракта, гемопоэз, функцию сердечнососудистой системы, потребность в витаминах, сопротивляемость организма инфекциям [2, 22].

В эмбриональном периоде тиреоидные гормоны оказывают исключительное влияние на формирование основных структур мозга, отвечающих за моторные функции и интеллектуальные возможности человека, а также способствуют созреванию «улитки» слухового анализатора [22].

Хотя существуют некоторые доказательства в поддержку действия тиреоидных гормонов на уровне клеточной поверхности и митохондрий, большинство характерных для тиреоидных гормонов биологических эффектов, как считается, опосредуется взаимодействием Т₃ со специфическими рецепторами. Механизм действия тиреоидных гормонов очень похож на действие стероидных гормонов в том, что гормон связывается с ядерным рецептором, в результате чего изменяется транскрипция специфических информационных РНК [9, 21].

Тиреоидные гормоны так же как и стероидные, легко диффундируют через липидную клеточную мембрану и связываются внутриклеточными белками. По другим данным, тиреоидные гормоны взаимодействуют сначала с рецептором на плазматической мембране и лишь после этого попадают в цитоплазму, где комплексируются с белками, образуя внутриклеточный пул тиреоидных гормонов. Биологическое действие в основном осуществляется Т3, который связывается с цитоплазматическим рецептором. Механизм действия тиреоидных гормонов иллюстрируется схемой, изображенной на рисунке 9.

Рис.9. Механизм действия тиреоидных гормонов

МБ- мембрана клетки; Р - рецептор мембраны; МЯ - мембрана ядра; РЦ - цитоплазматический рецептор; РЯ - рецептор ядра; ЭС - эндоплазматическая сеть; М - митохондрия.

Тироидцитоплазматический комплекс сначала диссоциирует, а затем Т₃ непосредственно связывается рецепторами ядра, обладающими к нему высокой аффинностью. Кроме того, высокоаффинные рецепторы к Т₃ обнаруживаются и в митохондриях. Считается, что калоригенное действие тиреотропных гормонов осуществляется в митохондриях посредством генерации новой АТФ, для образования которой используется аденозиндифосфат (АДФ).

Тиреотропные гормоны регулируют синтез белка на уровне транскрипции, и это их действие, обнаруживается через 12 - 24 ч, может быть блокировано введение ингибиторов синтеза РНК. Помимо внутриклеточного действия, тиреоидные гормоны стимулируют транспорт глюкозы и аминокислот через клеточную мембрану, непосредственно влияя на активность некоторых локализованных в ней ферментов.

Таким образом, специфическое действие гормонов проявляется лишь после компенсирования его с соответствующим рецептором. Рецептор после опознавания и связывания гормона генерирует физические или химические сигналы, которые вызывают последовательную цепь пострецепторных взаимодействий, заканчивающихся проявлением специфического биологического эффекта гормона. Отсюда следует, что биологическое действие гормона зависит не только от его содержания в крови, но и от количества и функционального состояния рецепторов, а так же от уровня функционирования пострецепторного механизма [1].

В отличие от рецепторов стероидных гормонов, которые не могут прочно заякориваться в ядре перед связыванием гормона (и таким образом обнаруживаются в цитозольных фракциях после разрушения клеток), рецепторы тиреоидных гормонов прочно связанны с кислыми негистоновыми ядерными белками. Высокая гидрофобность Т₃ и Т₄ является основанием для действия их по цитозольному механизму. Оказалось, что рецепторы тиреоидных гормонов в основном находятся в ядре и образованные гормон-рецепторные комплексы, взаимодействуя с ДНК, изменяют функциональную активность некоторых участков генома. Результатом действия Т₃ и является индукция процессов транскрипции и, как следствие, биосинтез белков. Эти молекулярные механизмы лежат в основе влияния тиреоидных гормонов на многие обменные процессы в организме. В ответ на тиреоидные гормоны растет количество рецепторов, а не их сродство. Этот ядерный рецептор тиреоидных гормонов обладает низкой емкостью (приблизительно 1 пмоль/мг ДНК) и высоким сродством к Т₃ около (10^-10 М). Сродство рецептора к Т₄ примерно в 15 раз меньше [9, 21].

Главная метаболическая функция гормонов щитовидной железы состоит в повышении поглощения кислорода. Эффект наблюдается во всех органах, кроме мозга, ретикулоэндотелиальной системы и гонад. Особое внимание привлекают к себе митохондрии, в которых Т₄ вызывает морфологические изменения и разобщает окислительное фосфорилирование. Эти эффекты требуют больших количеств гормона и, почти наверняка, не имеет места в физиологических условиях. Тиреоидные гормоны индуцируют митохондриальную α-глицеро-фосфатдегидрогеназу, что, возможно, связано с их действием на поглощение О₂.

Согласно гипотезе Эдельмана, большая часть энергии, утилизируемой клеткой, используется для работы Na⁺/ K⁺- ATФазного насоса. Гормоны щитовидной железы повышают эффективность этого насоса, увеличивая количества составляющих его единиц. Поскольку таким насосом обладают все клетки и практически каждая из них реагирует на тиреоидные гормоны, повышенная утилизация АТФ и связанное с нею увеличение потребление кислорода в процессе окислительного фосфорилирования могут представлять собою основной механизм действуя этих гормонов.

Гормоны щитовидной железы, подобно стероидам индуцируют синтез белков путем активации механизма генной транскрипции. По - видимому, именно таков механизм, посредством которого Т₃ усиливает общий синтез белка и обеспечивает положительный азотный баланс. Здесь проявляется связь между двумя группами гормонов, оказывающих влияние на рост: тиреоидными гормонами и гормонами роста. Т₃ и глюкокортикоиды повышают уровень транскрипции гена гормона роста, увеличивая тем самым образование последнего. Это объясняет классическое наблюдение, согласно которому в гипофизе животных с дефицитом Т₃ отсутствует гормон роста. Очень же высокие концентрации Т₃ подавляют синтез белка и обуславливают отрицательный азотный баланс.

Гормоны щитовидной железы взаимодействуют и с низкоаффинными связывающими участками в цитоплазме, которые, очевидно, не тождественны белку ядерного рецептора. Цитоплазматическое связывание может служить для удержания гормонов поблизости от истинных рецепторов. Тиреоидные гормоны известны, как важные модуляторы процессов развития [9, 13].

Поскольку именно Т₃ осуществляет основные метаболическое действие на уровне ядра и митохондрий, а эффективность взаимодействия Т₃ с внутриклеточным рецепторным аппаратом зависит от ряда факторов, то изменение гормонсвязывающей активности клетки по отношению к Т3 может повлиять на эффективность трансформации гормонального сигнала в биохимический ответ клетки. Не исключено, что нарушение способности клетки связывать тиреоидные гормоны может играть роль в патогенезе рака щитовидной железы и тиреоидита [20].

4.1 Эффекты недостаточности тиреоидных гормонов

Тяжелая недостаточность тиреоидных гормонов у детей называется кретинизмом и характеризуется задержкой роста и умственного развития. Вехи развития ребенка, такие как сидение и ходьба, отставлены. Нарушение линейного роста может приводить к карликовости, характеризуемой непропорционально короткими конечностями по сравнению с туловищем. Когда недостаточность тиреоидных гормонов возникает в более позднем детстве, задержка умственного развития менее выражена, и главной характеристикой является нарушение линейного роста. В результате ребенок выглядит более юным по сравнению со своим хронологическим возрастом. Развитие эпифизов задерживается, так что костный возраст становится меньше хронологического. Возраста.

Возникновение недостаточности тиреоидных гормонов у взрослых обычно малозаметно; признаки и симптомы возникают постепенно в течение месяцев или лет. Ранние симптомы неспецифичны. Со временем замедляются умственные процессы и моторная активность в целом. Хотя наблюдается некоторая прибавка в весе, аппетит обычно снижен, так что сильное ожирение встречается редко. Непереносимость холода может быть первой манифестацией недостаточности тиреоидных гормонов с индивидуальными жалобами на ощущение холода в комнате, в которой другие чувствуют себя комфортно. Женщины могут испытывать нарушения менструальной функции, причем более обильные менструации наблюдаются чаще, чем прекращение менструации. Пониженный клиренс андрогенов надпочечников может облегчать образование эстрогенов за пределами желез, что ведет к ановуляторным циклам и бесплодию. Когда недостаточность тиреоидных гормонов является длительной и тяжелой, возникает аккумуляция мукополисахаридов в подкожных тканях и других органах, обозначаемая микседемой. Инфильтрация дермы ведет к огрублению черт, приорбитальной эдеме и отеку рук и ног, не связанному с давлением. Отвердение и болезненность мышц могут быть следствием отека мышц как раннего проявления заболевания. Запаздывающие сокращения и расслабления мышц ведут к медленным движениям и отставленным рефлексам сухожилий. Как объем выбросов, так и частота сердечных сокращений снижены, так что производительность сердца снижается. Сердце может увеличиться, и развиваться экссудативный перикард. Накапливается плевральная жидкость, богатая белком и мукополисахаридами. Замедление умственных способностей характеризуется нарушением памяти, замедленной речью, пониженной инициативностью и в конечном итоге сонливостью. При воздействии окружающей среды легкая гипотермия иногда переходит в более тяжелую. В конечном счете, может развиться кома в сочетании с гиповентиляцией.

4.2 Эффекты избытка тиреоидных гормонов

Наиболее ранние проявления избытка тиреоидных гормонов- нервозность, возбудимость или эмоциональная нестабильность, ощущение сердцебиения, утомляемость и непереносимость тепла. Как и в случае с недостаточности тиреоидных гормонов , последнее может проявляться в виде дискомфорта в комнате, в которой другие ощущают себя комфортно. Обычно отмечается повышенная потливость.

Потеря веса, не смотря на нормальное или повышенной потребление пищи, является одним из наиболее обычных проявлений. Повышенное потребление пищи иногда может быть настолько велико, что преодолевает гиперметаболический статус и ведет к увеличению массы тела. Большинство больных утверждают, что повышенное потребление калорий у них происходит преимущественно в форме углеводов. У женщин менструальные кровотечения снижаются или отсутствуют. Частота перистальтики кишечника в сутки часто растет, но истинная водная диарея возникает редко. Внешние признаки могут включать теплую влажную кожу с бархатистой текстурой, часто сравниваемую с кожей новорожденных; изменения ногтей пальцев, называемые онихолизисом, включающие отслоение ногтя от ногтевого ложа; слабость проксимальных мышц, часто создающая трудности для больного при подъеме из сидячего положения или с корточек. Волосы имеют хорошую текстуру, но может наблюдаться выпадение волос. Характерна тахикардия, сохраняющаяся во сне, могут развиваться предсердная аритмия и застойная недостаточность сердца [16].

5. Заболевания щитовидной железы

В результате первичный гипертиреоз характеризуется повышенным содержанием тиреоидных гормонов и недостатком ТТГ, в то время как при первичном гипотиреозе наблюдается противоположные изменения [12].

5.1 Гипотиреоз

Гипотиреоз развивается в следствии недостаточности йодтиронинов. В настоящее время у взрослых людей частой причиной гипотиреоза является аутоиммунный тиреоидит.

При гипотиреозе задерживается выделение гормона; при этом фолликулы обычно имеют большие размеры, в полости фолликула коллоида много, он густой, не имеет резорбционных вакуолей [6].

Особенно часто встречается субклинический гипотиреоз - пограничное состояние между нормой и клинически явной формой первичного гипотиреоза, характеризующееся нормальным уровнем в сыворотке свободного тироксина и повышенным уровнем тиреотропина. Субклиническому гипотиреозу придают очень большое значение, так как мозг чрезвычайно чувствителен даже к ничтожному дефициту тиреоидных гормонов в организме. За последние годы во всем мире увеличилась частота тиреоидной недостаточности. Частота увеличилась не только потому что сохраняется абсолютный дефицит йода во многих странах. Ухудшается экологическая ситуация, что приводит к относительной йодной недостаточности, увеличивается радиационный фон, повышается распространение аутоиммунных заболеваний, в том числе хронического аутоиммунного тиреоидита, возрастает использование лекарственных препаратов с антитиреоидным действием [11].

5.2 Гипертиреоз

Гипертиреоз (или тиреотоксикоз) - группа заболеваний, при которых щитовидная железа начинает выделять свои гормоны в гораздо большем количестве, чем нужно нормальному здоровому человеку. Гипертиреоз - состояние обратное гипотиреозу: при снижении уровня гормонов щитовидной железы все процессы в организме замедляются, а при гипертиреозе организм работает с повышенной интенсивностью.

Пациенты с гипертиреозом должны находиться под активным наблюдением врача-эндокринолога. Во время начатое адекватное лечение способствует более быстрому восстановлению хорошего самочувствия и предотвращает развитие осложнений. Симптомы при гипертиреозе, как и при гипотиреозе, наблюдаются нарушения со стороны многих органов, только в этом случае вырабатывается слишком много гормонов. Изменения, происходящие с организмом человека описаны в главе 4.2 (см. выше).

Все эти изменения происходят в результате нарушения выработки мужских и женских половых гормонов. Это также может привести к бесплодию [21].

У больных может развиваться тиреогенный диабет, возникающий из-за нарушения обмена веществ (поступление питательных веществ в организм и их «переваривание» для образования энергии), в результате чего повышается содержание глюкозы в крови. Возможно повышение температуры.

Резкое повышение обмена веществ, при гипертиреозе, сопровождается усиленным распадом тканевых белков, что приводит к развитию отрицательного азотного баланса [2].

При гиперфункции щитовидной железы усиливается выделение гормонов из коллоида в кровь; при этом коллоид разжижается, количество его невелико, эпителий стенки фолликула становится высоким, призматическим [6].

5.3 Профилактика заболеваний щитовидной железы

Профилактика йоддефицитных состояний подразделяется на первичную и вторичную, массовую, групповую и индивидуальную.

Первичная профилактика - это сбалансированное и полноценное питание, которое позволяет избежать развития йоддефицитной патологии. Наиболее подходящим безопасным способом ликвидации выявленного и доказанного йодного дифицитаявляется потребление морепродуктов (морская рыба, морская капуста). Однако социальнооэкономическое состояние населения России таково, что уже с 1990 г. произошелрезкий спад потребления всеми возрастными категориями базовых пищевых продуктов и к настоящему времени, по биологическим нормам ВОЗ, объем потребления составляет 63%, а по отношению к передовым странам - 59% требуемой биологической нормы, в том числе по белкам, жирам и витаминам. Следовательно, этот вид профилактики в России, как национальная программа, в настоящее время невозможен.

Вторичная профилактика - это предупреждение осложнений, выявленных в процессе обследования йоддефицитных состояний. Индивидуальная йодная профилактика осуществляется отдельным лицам при наличии отягощенного анамнеза, при увеличении щитовидной железы I степени путем приема йодсодержащих препаратов, йодированной соли. Данный вид профилактики, как и предшествующий, должен проводиться, или по крайней мере контролироваться, эндокринологом.

Групповая йодная профилактика проводится специалистом в группах риска по развитию йоддефицитных состояний (беременные, кормящие грудью матери, новорожденные и дети до 3 лет, дети пубертатного и юношеского периодов, дети с патологией, приводящей к нарушению обмена йода) путем приема физиологических доз йода.

Массовая йодная профилактика - это профилактика, проводимая на популяционном уровне. В качестве универсального базового метода йодной профилактики в России постановлением Правительства Российской Федерации № 1119 от 05.10.1999 принята Национальная программа применения йодированной поваренной (пищевой) соли. Последующими приказами МЗРФ и постановлениями главного государственного санитарного врача РФ определены конкретные мероприятия и ГОСТ поваренной пищевой йодированной соли с содержанием йода 40±15 мкг/на г соли с использованием йодида/йодата калия в целях повсеместной ее реализации населению, т.е. предполагается к применению йодированная соль всем без исключения жителям России.

Однако думается, что не все так просто с проблемой йоддефицитных и их коррекцией. Даже в постановлении главного государственного санитарного врача России отмечено, что в условиях дефицита йода проживает свыше 65% населения республики.

Восстановление тиреоидного статуса организма при наличии системного воспалительного ответа возможно двумя путями: непосредственным восполнением дефицита тиреоидных гормонов и снижением интенсивности воспалительных реакций. Применение тироксина не полностью восстанавливает тиреоидный статус больных, поэтому наиболее оправданным считается введение трийодтиронина. Однако следует указывать на то, что при назначении заместительной гормонотерапии не исключено развитие более тяжелого гипотиреоза. Синдром нетиреоидных заболеваний является обратимой гипофункцией щитовидной железы [23].

6. Методы определения

Клиническая диагностика заболеваний щитовидной железы подразумевает выявление у пациента синдромов тиреотоксикоза, гипотиреоза, а так же изменения структуры щитовидной железы, которое в свою очередь может протекать на фоне нормальной, сниженной и патологически повышенной функции щитовидной железы. В диагностике заболеваний щитовидной железы ключевое место имеет пальпация, в силу своего анатомического положения и достаточно больших размеров.

Среди методов лабораторной диагностики при заболеваниях щитовидной железы наибольшее значение придается гормональному исследованию. Целью гормонального исследования является выявление функционального состояния щитовидной железы (эутиреоз, тиреотоксикоз, гипотиреоз), а также дифференциальная диагностика этих заболеваний (первичный или вторичный гипотиреоз и т.д.). При гормональных исследованиях определяются уровни Т₃, Т₄ и ТТГ в обычных условиях и при проведении функциональных тестов. В подавляющем большинстве случает в клинической практике в проведении последних необходимости не возникает.

Ключевыми гормональными маркерами при диагностике заболеваний щитовидной железы являются тиреотропный гормон (ТТГ) и свободный тироксин (св. Т4) [8] С развитием иммунологических тестов измерение ТТГ в сыворотке стало наилучшим первоначальным тестом при клинической оценке тиреоидного статуса в большинстве случаев. Используемые ранее методы определения ТТГ (или методы первого поколения) представляли собой радиоиммунные тесты, которые не обладали достаточной чувствительностью для отличия низких величин от нормальных. В настоящее время методы определения ТТГ второго и третьего поколения имеют более высокую чувствительность (0,1 и 0,01 мМЕ/л соответственно) [21].

Наиболее чувствительными и точными методами определения функции щитовидной железы, являются тест третьего поколения на ТТГ и тест на свободное содержание Т₄ и Т₃. Для того чтобы дифференцировать состояние эутиреоза от гипо- и пипертиреоза, проводится тест 1-го уровня - определение уровня ТТГ в крови чувствительными методами, при этом можно достоверно оценивать очень низкие (менее 0,2 мМЕ/л) концентрации ТТГ в крови, что важно для лабораторной диагностики тиреотоксикоза. ТТГ считают наиболее чувствительным индикатором функции щитовидной железы [8, 12].

Тестом второго уровня, подтверждающим наличие гопо- и гипертиреоза, является определение уровня свободногоТ₄, а тестом третьего уровня, необходимым преимущественно для диагностики относительно редкого Т₃ - тиреотоксикоза, является определение уровня свободного Т₃ (табл. 3)

Таблица 3. Диагностическое значение исследования уровней Т₃,Т₄ и ТТГ

В норме при эутиреоидном состоянии уровень ТТГ составляет от 0,4 до 4 мМЕ/л. Если концентрация ТТГ находится на границах, то одного этого анализа достаточно для исключения у пациента синдрома гипер- или гипотиреоза. Диагноз первичного гипотиреоза не подлежит сомнению при уровне ТТГ более 10 мМЕ/л. Если повышение уровня ТТГ погранично, о целесообразно подтвердить наличие гипотиреоза определением концентрации св. Т₄ в крови. Если уровень св. Т₄ снижен, то имеет место манифестная форма гипотиреоза, а если уровень св. Т₄ находится в пределах нормы - субклиническая форма гипотиреоза. В дальнейшем при подборе заместительной дозы тироксина в качестве критерия компенсации достаточно определения только уровня ТТГ. При компенсированном гипотиреозе уровень ТТГ находится в пределах нормы.

При большинстве форм тиреотоксикоза уровень ТТГ составляет меньше 0,4 мМЕ/л или вовсе не определяется (подавлен). При умеренном и впервые выявленном понижении концентрации ТТГ также целесообразно дополнительное определение уровня св. Т₄ в крови. Определение содержание свободно Т₄ особенно важно для мониторинга терапии гипертиреоза, поскольку может потребоваться 4-6 месяцев для восстановления функции гипофиза после подавляющего эффекта длительно существовавшего избытка тиреоидного гормона. Если этот показатель повышен, то диагностируется манифестная форма тиреотоксикоза. Если же уровень св. Т₄ находится в пределах нормы, показано определение уровня св. Т₃ с целью диагностики Т₃-тиреотоксикоза. При сниженной концентрации ТТГ и нормальном уровне св. Т₄ и св. Т₃, отсутствии данных о наличии выраженной нетиреоидной патологии, центрального гипотиреоза или приема определенных лекарственных препаратов устанавливается диагноз субклинического тиреотоксикоза [8, 12].

Таким образом, часто практикуемое назначение сразу трех гормональных тестов (ТТГ, Т₄ и Т₃) для диагностики заболеваний щитовидной железы (или контроля эффективности их лечения) является явно избыточным и значительно повышает стоимость обследования [8].

7. Метод и результаты исследований

Исследования для выпускной квалификационной работы проводились на базе поликлиники №4 ЦГКБ. Нами была освоена методика иммуноферментного определения уровня тиреотропного и тиреоидных гормонов в плазме крови по инструкции исследовательского отдела ООО «Хема-Медиа». Данная инструкция разработана кандидатом медицинских наук Ю.С. Лебединым и утверждена приказом Росздравнадзора № 2344 - Пр/07 от 17 августа 2007 года. Инструкция вместе с набором реагентов используется в поликлинике№4.

Принцип работы набора заключается в том, что определение уровня ТТГ (или Т₄) основано на использовании конкурентного варианта твердофазного иммуноферментного анализа. На внутренней поверхности лунок планшета иммобилизованы машинные моноклональные антитела к ТТГ (или Т₄). В лунке планшета вносят исследуемый образец и конъюгат (тираксин, конъюгированный с пероксидазой).

Во время инкубации ТТГ (или Т₄) образца конкурирует с конъюгированным ТТГ (или Т₄) за связывание с антителами на поверхности лунки. В результате образуется связанный с пластиком «сэндвич», содержащий пероксидазу. Во время инкубации с раствором субстрата тетраметилбензидина(ТМБ) происходит окрашивание растворов в лунках.

Интенсивность окраски обратно пропорциональна концентрации ТТГ (или Т₄) в исследуемом образце. Концетрацию ТТГ (или Т₄) в исследуемых образцах определяют по калибровочному графику зависимости оптической плотности от содержания ТТГ (или Т₄) в калибровочных пробах.

Инструкция по применению набора реагентов для иммуноферментного определения тироксина в сыворотке и плазме крови «ТТГ - ИФА» и «Т₄ - ИФА» представлены в приложениях А и Б соответственно.

Выборка данных проводилась среди пациентов, которые были поставлены на учёт по диагнозам гипотиреоза и тиреотоксикоза в период с 2001 до 2010 года. Выборка составляет 500 человек, что позволяет сделать достаточно достоверные выводы. Таблица с данными представлена в приложении В.

По данным статистической обработки выявлено, что из 500 человек, стоящих на учёте по заболеваниям щитовидной железы 440 имеют диагноз гипотиреоз, а 60 - гипертиреоз. Отсюда следует, что уровень заболеваемости гипотиреозом составляет 88%, а гипертиреозом 12%.

По данным амбулаторных карт видно, что заболевания щитовидной железы в большей степени зависят от наличия аутоиммунного тиреоидита. Уровни ТТГ и Т₄ в плазме крови при заболеваниях щитовидной железы представлены в таблице 4 и таблице 5, соответственно.

Таблица 4. Уровень ТТГ в плазме крови при заболеваниях щитовидной железы

Из таблицы следует, что уровень тиреотропного гормона (ТТГ) при гипотиреозе находится в интервале от 20,00 до 4,08 мМе/л, а при гипертиреозе от 0,40 до 0,12. При этом норма у здорового человека составляет от 0,4 до 4 мМЕ/л. Среднее значение ТТГ при гипотиреозе 11,53 мМЕ/л, при гипертиреозе 0,17 мМЕ/л.

Если повышение уровня ТТГ погранично, целесообразно подтвердить наличие гипотиреоза определением концентрации свободного Т₄ в крови. Из данных таблицы, представленной в приложении В, видно, что при гипотиреозе уровень Т₄ определяют редко, всего 21раз из 440. При гипертиреозе уровень Т₄ определяется во всех 60 случаях (табл. 5).

Таблица5. Уровень Т₄ в плазме крови при заболеваниях щитовидной железы

Нами была выявлена прямая зависимость заболеваний щитовидной железы от пола. Из общей выборки следует, что женщины в большей степени подвергнуты риску заболеваниям щитовидной железы, а именно из 500 пациентов женщин 96,4%, а мужчин 3,6%. Зависимости пола пациента от вида заболевания щитовидной железы представлены ниже (табл. 6, рис. 10).

Таблица 6. Зависимости пола пациента от вида заболевания щитовидной железы

Рис. 10. Зависимости пола пациента от вида заболевания щитовидной железы

Для того чтобы выявить распространенность заболеваний щитовидной железы, весь массив данных был разделен на 7 возрастных интервалов. Изначально мы подсчитали, сколько пациентов, имеющих отклонения от нормы по уровню тиреотропного гормона (ТТГ) принадлежат к каждому из интервалов. Затем разбили массив на 2 части по видам заболеваний щитовидной железы - гипотиреозу и гипертиреозу (тиреотоксикозу), и так же произвели подсчет. Данные представлены в таблице 7.

Таблица 7. Распространенность заболеваний щитовидной железы в разных возрастных группах

Из таблицы видно, что пациенты в возрасте от 45 до 64 находятся в группе риска по обоим видам заболеваний щитовидной железы. С годами риск приобретения заболевания увеличивается. Уменьшение количества пациентов в возрастном интервале 65 - 84, возможно зависит от низкого уровня продолжительности жизни в РФ.

Все вышесказанное иллюстрирует диаграмма для каждого из критериев по возрастным интервалам на рисунке 11.

Рис.11 Распространенность заболеваний щитовидной железы в разных возрастных группах.

По ходу статистической обработки нам стало интересно посмотреть динамику количества людей, поставленных на учет в зависимости от года (таблица 8).

Таблица 7. Динамика количества людей, поставленных на учет в зависимости от года.

Выяснилось, что с каждым годом количество пациентов, поставленных на учёт в эндокринологии по заболеваниям щитовидной железы, растёт. В целом динамика имеет линейный характер, с пиками увеличения в 2005 и 2009. В 2002, 2004,2007 годах наблюдается уменьшение количества пациентов поставленных на учёт, что видно на графике ниже (рис.12).

Рис. 12 Динамику количества пациентов поставленных на учет в зависимости от года.

В литературных источниках не раз упоминалось о независимости уровня тиреотропного гормона от объема щитовидной железы. Для того что бы подтвердить или опровергнуть данный факт необходимо подсчитать коэффициент корреляции. Коэффициент корреляции между уровнем тиреотропного гормона и объемом щитовидной железы составляет « - 0,20», а с тиреоидными гормонами «- 0,06 ». Что свидетельствует в обоих случаях об отсутствии зависимости.

Все вычисления статистической обработки по данным исследования проводились с помощью программного обеспечения Microsoft Office Excel.

Выводы

При выполнении выпускной квалификационной работы на тему «Зависимость уровня тиреотропного и тиреоидных гормонов от заболеваний щитовидной железы», в соответствии с поставленными задачами, были сделаны следующие выводы:

.        При заболеваниях щитовидной железы в первую очередь изменяется уровень тиреотропного и тиреоидных гормонов. При гипотиреозе наблюдается повышение уровня ТТГ и понижение уровня свободного Т₄ в плазме крови. У пациентов с диагнозом тиреотоксикоз понижается уровень ТТГ и повышается уровень свободного Т₄ по отношению к норме.

.        Уровень заболеваемости гипотиреозом составляет 88%, а гипертиреозом 12%. Возможно это связанно с тем, что Новгородская область относится к йоддефицитным районам РФ. Наблюдается динамика количества пациентов поставленных на учет в зависимости от года.

.        Существует прямая зависимость распространенности заболеваний щитовидной железы от возраста. К группе риска, по обоим видам заболеваний щитовидной железы, относятся люди в возрасте от 45 до 64 лет.

.        Женщины в 26,78 раз больше подвержены заболеваниям щитовидной железы - гипотиреозу и тиреотоксикозу, чем мужчины.

.        Уровень тиреотропного и тиреотропного гормонов в плазме крови не зависит от объема щитовидной железы.

Заключение

Из данных исследовательской работы следует, что в настоящий момент уровень заболеваемости щитовидной железы растёт. Причиной гипотиреоза может быть йодная недостаточность, которая существует в Новгородской области.

Состояние факторов среды, качество жизни населения и условия его жизнедеятельности остаются низкими. Загрязнение окружающей среды ионами свинца так же оказывает негативное влияние на уровень тиреоидных гормонов. Гипотиреоз и тиреотоксикоз также могут развиваться на фоне аутоиммунного тиреоидита. Уже меньше чем через 1 год после проявления аутоиммунного тиреоидита наблюдаются отклонения в функционировании щитовидной железы.

Люди в возрасте от 45 до 64 находятся в группе риска по заболеваниям щитовидной железы. При раннем выявлении заболевания, возможность обнаружения субклинической стадии наиболее вероятна. После недолговременного лечения функционирование щитовидной железы, при таком диагнозе, может вернуться в норму.

Информированность общественности повышает уровень правосознания людей, способствует более глубокому пониманию экологических проблем и непосредственному участию в их решении. Информация о состоянии окружающей среды, причинах заболеваний, методах профилактики позволяет улучшать ситуацию.

Библиографический список использованных источников

1.       Балаболкин М.И. Эндокринология: Учеб. пособие. - М.: Медицина, 1989. - 416 с.: ил. - (Учеб. лит. Для субординаторов и интернов).

.        Березов Т.Т. Биологическая химия/Т.Т.Березов, Б.Ф. Коровкин: Учебник. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2004. - 704 с.: ил. - (Учеб. лит. Для студентов мед. вузов).

.        Биологические основы жизнедеятельности человек: учеб. пособие для студентов/Ю.Б. Филиппович, А.С. Коничев, Г.А.Севастьянова, Н.М. Кутузова. - М: Гуманитар. изд. центр ВЛАДОС, 2005. - 407 с.: ил.

.        Биохимия. Краткий курс с упражнениями и задачами/ Под ред. Члена-корреспондента РАН, проф. Е.С.Северина, проф. А.Я.Николаева. - 3-е изд.испр., М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 448 с.: ил. - (XXI век).

.        Благосклонная Я.В. Эндокринология: учебник для медицинских вузов// Я.В.Благосклонная, Е.В.Шляхто, А.Ю.Бабенко. - 2-е изд., испр. И доп. - СПб.: СпецЛит, 2007. - 400с.:ил.

.        Гайворонский И.В. Функциональная анатомия эндокринной системы/И.В. Гайворонский,Г.И. Ничипорук.: СПб.:«ЭЛБИ - СПб», 2006. - 56с.

.        Грин Н. Биология/Н. Грин, У. Стаут, Д. Тейлор: В 3-х т. Т.2: Пер. с англ./Под ред. Р. Сопера. - 2-е изд., стереотипное - М.: Мир, 1996. - 325с., ил.

.        Дедов И.И. Эндокринология// И.И.Дедов, Г.А.Мельниченко, В.В.Фадеев.: Учебник. - М.: Медицина, 2000. - 632 с.: ил. - (Учеб. лит. Для студ. мед. вузов).

.        Комов В.П. Биохимия: Учеб. для вузов/В.П. Комов, В.Н. Шведова. - М.: Дрофа,2004. - 640 с.: ил. - (Высшее образование: Современный учебник).

.        Кубасов Р.В. Современные представления о роли факторов внешней среды и дисбаланса биоэлементов в формировании эндемического зоба/ Р.В. Кубасов, Е.Д. Кубасова// Успехи современной биологии. - Т - 129. - 2009. - №2. - С.181-190.

.        Латышев О.Ю. Тиреоидная патология часто сопутствует сахарному диабету// Диабет. Образ жизни. - №1 - 2010. - С. 9-11.

.        Майкл Т. МакДермотт. Секреты эндокринологии/Пер. с англ. - М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 1998. - 416с.: ил.

.        Марри Р.Ю. Биохимия человека// Р.Ю.Марри, Д.Греннер., П.Мейес, В.Родуэлл : В 2-х т. Т.2: пер. с англ. - М.: Мир, 2004. - 414с., ил.

.        Петунина Н.А. Клинические аспекты йодной недостаточности:пути коррекции // Форматека. - 2006. - №17. - С. 64-68.

.        Скопичев В.Г. Морфология и физиология животных: Учеб. пособие/ В.Г. Скопичев, Б.В. Шумилов; НовГУ им. Ярослава Мудрого. - Великий Новгород, 2005. - 337с.

.        Строев Е.А. Биологическая химия: Учебник для фармац. Ин-тов и фармац. Фак. Мед. Ин-тов. - М.: Высш. Шк., 1986. - 479 с., ил.

.        Тапбергенов С.О. Медицинская и клиническая биохимия/С.О. Тапбергенов, Т.С. Тапбергенов. - второе издание. - Павлодар: НПФ ЭКО, 2004. - 428с.

.        Терещенко И.В. Патогенез, диагностика и лечение субклинического гипотиреоза// Клиническая медицина. Т - 78. - 2000. - №9. - С. 8-13.

.        Урванцева Г.А. Биологическое значение йода // Химия в школе. - 2009. - №2. - С.11-13.

.        Федорович Е.И. Связывание Т₃ и Т₄ с эритроцитами у детей и подростков, больных раком щитовидной железы/ Е.И. Федорович, Ю.Е. Демидчик/ / Вопросы онкологии. Т48. - № 6. - 2002. - С. 661 - 663.

.        Физиология эндокринной системы/Под ред. Дж. Гриффина и С. Охеды; пер. с англ. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2008. - 2008. - 496.: ил - (Лучший зарубежный учебник).

.        Широкова В.И. Йодная недостаточность: диагностика и коррекция//В.И.Широкова, В.И.Голоденко, В.Ф.Демин и др.// Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - №6. - 2005. - С. 68 - 72

.        Яглова Н.В. Роль тиреотропного гормона в изменении гормонального и цитокинового профиля при экспериментальном синдроме нетиреоидных заболеваний/Н.В. Яглова, Т.Т. Березов // Иммунология.-2010.- №3. - С.146-151