Особенности клинической фармакологии у беременных и лактирующих животных
Особенности клинической фармакологии у беременных и лактирующих животных
План
1.Фармакокинетика лекарственных средств в системе «самка-плацента-плод»
. Общие вопросы применения ЛС у беременных животных
. Особенности клинической фармакологии у лактирующих животных
1. Фармакокинетика лекарственных средств в системе «самка-плацента-плод»
лекарственное средство беременное лактирующее животное
Широкое использование лекарственных средств при лечении беременных и лактирующих животных в настоящее время - объективная реальность, определяемая наблюдающимся снижением уровня здоровья животных. С проблемой безопасности применения лекарств для лечения беременных и лактирующих животных сталкиваются ветеринарные врачи любого профиля. Сложность этой проблемы во многом определяется тем, что лекарственные средства могут воздействовать как на формирование и функционирование половых клеток, так и на сам многоступенчатый процесс беременности (оплодотворение, имплантация, эмбриогенез, фетогенез).
Выделяясь с молоком, лекарства могут вызывать неблагоприятные явления у подсосных животных и у людей потребляющих такое молоко при несоблюдении сроков ожидания. Несмотря на то, что ни одно ЛС не внедряют в клинику без предварительной экспериментальной оценки его эмбриотоксичности и тератогенности, исследователи связывают многие врожденные аномалии с приемом лекарств. В настоящее время часто беременным животным применяют противомикробные, антигистаминные, анальгетики, противорвотные, витаминные препараты и препараты микроэлементов.
Поскольку система самка-плацента-плод функционирует как единое целое, при назначении лекарственных средств беременным животным, необходимо учитывать следующие факторы:
. Ни одно ЛС (даже для местного применения) не следует считать абсолютно безопасным, так как плацентарный барьер пропускает большинство ксенобиотиков. Стрессы, токсикозы беременных могут повышать проницаемость плаценты. На поздних сроках беременности происходит относительное уменьшение плацентарного кровотока, что, с одной стороны, ограничивает поступления ЛС к плоду, а с другой- снижает их содержание в оттекаемой крови.
. Потенциальная польза от применения ЛС должна превышать потенциальный вред от назначения ЛС или побочных эффектов (как у беременной так и у плода).
. Фармакодинамика ЛС у беременных и плода могут существенно различаться.
. Некоторые ЛС могут оказывать отсроченное неблагоприятное действие на эмбрион и плод.
. Изменения фармакокинетики ЛС у беременных животных определяют необходимость проведения коррекции разовой дозы, кратности и пути введения.
. Длительность действия ЛС у плода (в том числе и побочные действия) существенно больше, чем у самки, что связано с низкой скоростью их инактивации и выведения.
. На концентрацию ЛС в организме плода влияют: режим дозирования (разовая доза, кратность приема, путь введения, длительность лечения), функциональное состояние ЖКТ, ССС, печени, почек, беременной и плода, плаценты, физико-химические свойства ЛС (молекулярная масса, липофильность, ионизация, связывание с белками плазмы крови, распределение), метаболизм ЛС в организме плода.
Лекарственные средства поступают к плоду из крови самки, проходят через плаценту. Количество поступившего вещества зависит от концентрации препарата в крови самки и состояния плаценты. Изменения онкотического давления, общего распределения воды в организме беременной самки, гемодинамические особенности могут влиять на распределение ЛС, в частности в последней трети беременности, когда снижается концентрация альбумина. Беременность способствует изменению метаболизма лекарственных веществ. При беременности клетки печени испытывают состояние функциональной напряженности, поэтому патология беременности (ранние и поздние токсикозы) приводит к нарушению ферментных систем печени. Это, в свою очередь, ухудшает процессы метаболизма химических соединений, попавших в организм самки, увеличивает и трансплацентарный переход и отрицательным образом влияет на эмбриогенез.
Прогестерон и прегнандиол в последней трети беременности блокирует глюкуронилтрансферазу, ослабляя процесс конъюгации ЛВ. При токсикозе беременных в результате задержки жидкости во внеклеточном пространстве меняется распределение лекарственных веществ. Снижение клубочковой фильтрации, нарушение метаболизма в печени меняет их фармакокинетику, удлиняя период полувыведения.
Проникновение ЛС через плаценту зависит от физико-химической характеристики, морфофункционального состояния плаценты, плацентарного кровотока. Плацентарный барьер регулирует переход веществ не только от самки к плоду, но и от плода к самке. Плацента, таким образом, осуществляет обмен между двумя самостоятельными организмами, и ее барьерная функция имеет определенное значение, как для развивающегося плода, так и для самки.
Непроходимость плаценты для ксенобиотиков всегда относительна; в повышенной концентрации, по-видимому, любые вещества могут частично проникать к плоду. Проницаемость плаценты в результате ее истончения, увеличение количества ворсин и площади обмена возрастает к концу беременности. По мере увеличения возраста плода снижается содержания воды в его организме (в основном за счет уменьшения объема внеклеточной жидкости) и происходит отложения жира (преимущественно в последней трети беременности). В результате увеличивается объем распределения препаратов, растворимых в воде. Напомню что объем распределения ЛВ это степень его захвата тканями из плазмы крови.
Особенности кровообращения у плода увеличивает опасность повреждения его ЛВ. После прохождения через плаценту ЛВ попадают в пупочную вену. Большая часть крови из пупочной вены (60-80%) поступает в печень через воротную вену, однако 20-40% пуповинного кровотока через шунт попадает в нижнюю полую вену. Поэтому часть лекарственных веществ, прошедших через плаценту, достигает сердца и мозга, минуя печень. При гипоксии кровоток к мозгу может усиливаться. Процесс метаболизма ЛВ у плода может рассматриваться как защитный механизм, предотвращающий их кумуляцию и интоксикацию. Если образующиеся метаболиты токсичны, то они сами по себе оказывают повреждающее действие на развивающийся организм.
Метаболизм ЛВ у плода протекает медленнее, чем у взрослых, вследствие низкого уровня отдельных ферментов или их отсутствия.
Главным выделительным органом для большинства продуктов обмена плода, а следовательно, и ЛВ, является плацента. Важный фактор, определяющий транспорт их через плаценту, растворимость в жирах.
Второй по значению выделительный орган плода-почки. К концу беременности скорость образования мочи у плода человека составляет 15-20 мл/час. Моча содержит в 2-5 раз больше мочевины, креатинина и мочевой кислоты, чем амниотическая жидкость. Экскреция лекарственных веществ почками плода связана с созреванием последних и формированием в них процессов активного канальцевого транспорта. Лекарственные средства, попадающие в амниотическую жидкость, могут быть проглочены плодом и реабсорбированы в кишечнике. При этом количество проглоченного вещества зависит от объема поглощаемой амниотической жидкости (в конце беременности составляет 5-7 мл/ч). Поэтому некоторые препараты могут повторно циркулировать в организме плода, что удлиняет время на него и повышает риск токсического действия.
Если нет объективной информации, подтверждающей безопасность применения ЛС при беременности или лактирующим животным, назначать их данным категориям пациентов не следует.
. Общие вопросы применения ЛС у беременных животных
Наиболее часто в ветеринарии применяют антимикробные препараты. У плода повышен риск развития токсического действия антибиотиков. Большие дозы тетрациклина (особенно при парентеральном введении) на поздних сроках беременности могут вызвать у плода острую дистрофию печени. Применение даже небольших доз тетрациклинов в поздние сроки беременности может вызвать окрашивание в желтый цвет зубов молодняка, их гипоплазию, а также замедление развития костного скелета. Пенициллины, особенно полусинтетические и цефалоспорины также проникают через плаценту, достигая в тканях плода терапевтической концентрации, но токсического действия при этом не возникает. Применение бензилпенициллина на ранних стадиях беременности может повышать сократительную активность матки и увеличивать число спонтанных абортов. Стрептомицин быстро проходит через плаценту (концентрация его в крови у плода составляет около 50% от содержания в крови беременной) и может оказывать нейротоксическое, ототоксическое действие, вызывать различные нарушения в строении костей скелета. Гентамицин и канамицин назначают только по жизненным показаниям. Левомицетин быстро проходит через плаценту в высоких концентрациях и может вызвать угнетение костного мозга, особенно при назначении на поздних сроках беременности. У новорожденного возможно развитие коллапса. Применение его при беременности запрещено.
В последнем триместре беременности не следует назначать сульфаниламиды (особенно длительного действия), так они интенсивно связываются с белками плазмы, вытесняют билирубин и могут вызвать желтуху у новорожденных. Бисептол и ему подобные препараты, может нарушить обмен фолиевой кислоты у самки и приплода. Метронидазол и триметоприм не применяют в первой трети беременности из-за высокого риска эмбриотоксичности. Гризеофульвин проходит через плаценту и оказывает тератогенное действие. Применение хинолонов, фторхинолонов и нитрооксалина при беременности запрещено. При применении фуразолидона возможно развитие гемолитической анемии у новорожденных.
Анальгетики при необходимости во время беременности рекомендуют применять в малых дозах и кратковременно. Относительно безопасным считают парацетамол и малые дозы ацетилсалициловой кислоты. При использовании ненаркотических анальгетиков на поздних сроках беременности вследствие угнетения синтеза простагландинов возможны осложнения в виде переношенной беременности, кровотечений у плода и беременной, преждевременного закрытия Боталлова протока с формированием легочной гипертензии. Такие осложнения чаще вызывают индометацин и ортофен.
Аминазин, применяемый как противорвотное при токсикозах беременных, проникает через плацентарный барьер и может оказать гепатотоксическое действие. В связи с этим при рвоте беременных рекомендуют пропазин.
Резерпин может вызвать у новорожденных повышение секреции бронхиальной слизи, брадикардию, заложенность носа. Введение магния сульфата (в том числе и в/м) беременной перед родами может привести к появлению у новорожденного снижения тонуса скелетных мышц и выраженной заторможенности. Тиазидные диуретики взывают тромбоцитопению, нарушение электролитного баланса.
Эстрогены и прогестины не следует применять в первой половине беременности из-за риска нарушения развития сердца, конечностей и возможности развития псевдогермафродитизма у мужских особей. Тератогенное действие АКТГ проявляется в расщеплении твёрдого неба, глюкокортикоидов - в развитии катаракты, гипоплазии надпочечников. Эфир, хлороформ, закись азота, проникая через плаценту, могут вызвать угнетение дыхательного центра у плода, в связи с этим их не рекомендуют при кесаревом сечении. Морфин, барбитураты также быстро проходят через плацентарный барьер, угнетают дыхательный центр плода (концентрация их в ЦНС у плода выше, чем у беременной). При частом назначении беременной самке этих препаратов они могут вызвать синдром отмены у новорожденного.
Беременным животным можно назначать транквилизаторы, но за неделю до родов их необходимо отменить, поскольку они могут вызвать угнетение дыхания у новорожденного. Гепарин не проникает через плаценту и рекомендован для применения. Непрямые антикоагулянты проходят через плаценту в неизмененном виде и могут вызвать кровоизлияния у плода даже при отсутствии проявления геморрагического синдрома у беременной. В первой трети беременности непрямые антикоагулянты оказывают эмбриотоксическое и тератогенное действие (гипоплазия носа, укорочение лап, атрофия глаз, катаракта, аномалии развития костей).
Гипо- и гипервитаминозы могут привести к нарушению развития плода. Недостаток витамина В2 вызывает аномалии развития конечностей, расщепление твердого неба; витамина А- расщепление твердого неба и анэнцефалию (в больших дозах вызывает тератогенное действие); фолиевой кислоты- пороки развития ССС, органов зрения (микро- и анофтальмия, катаракта); витамина С (также как и его избыток) прерывание беременности; кроме того, гиповитаминоз С у беременных обуславливает резкое повышение проницаемости капилляров, ухудшает тканевое дыхание. Гиповитаминоз Е приводит к нарушению развития эмбриона и часто к его гибели. У родившихся животных наблюдают аномалии мозга, глаз и скелета.
Дифенин в 10% случаев вызывает задержку внутриутробного развития, различные нарушения строения костей черепа, аномалии сердца и половых органов, отсутствие когтей. При беременности лучше использовать барбитураты и бензодиазепины. Последние в ряде случаев вызывают у новорожденных коагулопатии, для профилактики которых рекомендуют назначение витамина К.
При применении альбендазола, мебендазола, левамизола и тетрамизола отмечается тератогенное действие. При применении ивермектинов, локсурана, празиквантела, пирантеля и никлозамида не отмечено каких либо серьёзных последствий на плод, хотя применять у беременных животных их надо с осторожностью.
При беременности также не следует применять препараты усиливающие тонус миометрия (холиномиметики, ганглиоблокаторы, β-адренолитики, препараты Чемерицы). Применение инсектоакарицидных средств, в особенности ФОС, карбаматов также должно быть ограничено или их вовсе не применять.
. Особенности клинической фармакологии у лактирующих животных
Большинство лекарственных средств, вводимых лактирующим животным, выделяются с молоком. При длительном воздействии лекарств, находящихся в молоке матери, особенно лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном, могут оказать на приплод побочное действие. Ряд лекарственных средств (например, воздействующие на секрецию пролактина, интенсивность кровоснабжения молочной железы) может уменьшить или даже прекратить лактацию, что, естественно, в большинстве случаев также неблагоприятно. Применение лекарств у продуктивных лактирующих животных, они выделяются с молоком и поступают в пищу людям при не соблюдении сроков ожидания. Переход лекарственных средств в молоко сопровождается связыванием с белками и жирами. Основные механизмы перехода лекарственных средств из плазмы крови в молоко- диффузия, пиноцитоз и апикальная секреция. При применении метронидазола лактирующему животному, молоко которого принимает молодняк у последнего может отмечаться рвота, угнетение аппетита; магния сульфата - диарея, мышечная слабость, вялость, торможение дыхательного центра; препаратов сены, коры крушины- диарея, колики; атропина - угнетение дыхания, сонливость; левомицетина -угнетение кроветворения, анемия, гипотрофия, дисбактериоз; тетрациклинов- нарушение развития зубов, костной ткани, дисбактериоз; триметоприма - анемии, нарушение функций ЖКТ; аминогликозидов- ототоксический эффект, воспаление ЖКТ; невиграмона - гепатотоксичность; сульфаниламидов - билирубиновая энцефалопатия, метгемоглобинемия; алкалоидов спорыньи- диарея, рвота, бледность слизистых оболочек, судороги; салицилатов- кровоизлияния, нарушения дыхания, ацидоз и т.д. Не ионизированные молекулы, особенно с небольшой молекулярной массой, легко переходят в молоко, а ионизированные и прочно связанные с белками плазмы - плохо. Слабые щелочи в большей степени, чем слабые кислоты, накапливаются в молоке имеющем более низкий pH, чем плазма. Для уменьшения поступления лекарственных средств в организм новорожденного с молоком кормящей самки рекомендовано делать большой перерыв между приемом ЛС и кормлением. Поступающие в организм новорождённого вместе с молоком количество ЛВ составляет обычно 1-2% от дозы, принятой кормящей самкой. Поэтому большинство из них безопасны для новорожденного, хотя при этом нельзя исключить возможности сенсибилизирующего действия. Однако существуют ЛС, противопоказанные для назначения кормящим самкам, а при необходимости их назначения кормления молоком от таких самок следует прекратить.
Лекарственные препараты относительно противопоказанные: салицилаты в больших дозах, аминохинолины, ко-тримоксазол, метронидазол в больших дозах, изониазид, левамизол, тетрамизол, сульфаниламиды, налидиксовая кислота, новокаинамид, хинидин, клофелин, рометар, диуретики, антидепрессанты, в больших дозах барбитураты, бензодиазепины, галоперидол, фенотиазин, глюкокортикоиды, пероральные противодиабетические препараты, антигистаминные, бронхолитики (внутрь), теофиллин, эргометрин, H2 -блокаторы, сульфасалазин.
Лекарственные препараты применение которых возможно, они не экскретируются в молоко самки или не всасываются в желудочно-кишечном тракте у плода: ибупрофен, напроксен, мефенаминовая кислота, парацетамол, салицилаты в малых дозах, противогрибковые антибиотики, цефалоспорины, макролиды, метронидазол в малых дозах, пенициллины, рифампицин, фурадонин, дигоксин, гепарин, гидралазин, метилдопа, бензодиазепины, барбитураты, глюкокортикоиды, витамины групп А и Д, галоперидол в малых дозах, эстрогены, L-тироксин, инсулин, прогестерон, антациды, бисакодил, сенаде, каолин, отхаркивающие препараты (включая иодсодержащие), кодеин, кромолин-натрий, препараты железа, витамина В и С.
Помимо этих препаратов, оказывающих токсическое действие на новорожденных животных, следует учитывать индивидуальную чувствительность плода и новорожденного к тому или иному лекарственному средству. Некоторые сульфаниламиды выделяются с молоком в очень незначительных количествах, но могут вызвать гемолитическую анемию у новорожденных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Отдельные лекарственные препараты, выделяющиеся с молоком в незначительных количествах и относительно безопасные для новорожденного в обычных условиях, начинают накапливаться в организме самки при нарушении у неё функций органа, ответственного за выведение лекарственного средства и его метаболитов.
Некоторые лекарственные препараты оказывают влияние на секрецию молока. Одни усиливают (окситоцин и его производные, никотиновая, аскорбиновая, глутаминовая кислоты, тиамин, пиридоксин, пирроксан, церукал, теофиллин, токоферол, допегит), другие ослабляют (эстрогены, прогестерон, леводопа, пероральные контрацептивы, бромокриптин, эфедрина гидрохлорид, фуросемид, адреналин, этанол (за счет снижения выработки окситоцина), эргокриптин).