Способ введения
|
Классификация
липосом
|
Механизм фармакокинетического эффекта
|
Трансдермальный
|
Ультрагибкие липосомы
|
Проникают в поры значительно меньшего диаметра, чем они сами
|
Интраназальный
|
Заряженные ультрагибкие липосомы
|
Поверхностный заряд повышает мукоадгезивные свойства липосом, что
делает возможным прямую абсорбцию липосом через слизистую носа.
|
Перроральный
|
1. Хитозан-содержащие липосомы
|
Легче проникают через мукополисахаридную слизь, выстилающую пищеварительный
тракт
|
2. Липосомы, ассоциированные с фолиевой кислотой
|
Эффективно проникают в системный кровоток, посредством механизма активного
клеточного транспорта и лиганд-зависимого фагоцитоза клеток кишечника.
|
3. Липосомы с полимерной сердцевиной
|
Наличие полимерного кора позволяет в разы снизить ферментативную биодеградацию
липосом в пищеварительном тракте.
|
4. Липосомы, содержащие лецитин
|
Транспортируются через мембраны энтероцитов клеточными белками-переносчиками
карбогидратов
|
5. Липосомы, содержащие октааргинин
|
Октааргинин - пептид легко преодолевающий мембраны клеток кишечника,
значительно увеличивает биодоступность липосом
|
Инъекционный Перроральный
|
6. Стерически стаби-лизированные Стеллс-липосомы
|
ПЭГ Липосомы покрыты полиэтиленгликолевой оболочкой, что делает их
невидимыми для фагоцитарных клеток, и обеспечивает их лучшую сохранность в кровотоке
при транспортировке к органу-мишени.
|
Инъекционный
|
7. Иммунолипосомы
|
Содержащие антитела к пораженным органам и покрытые полиэтиленгликолем
|
8. рН, термочувстви-тельные и магнитоуп-равляемые липосомы
|
Освобождение липосомальных лекарств при снижении рН, повышении температуры
37-41°С и действия магнитного поля
|
Ниже приведены фармакокинетические параметры некоторых липосомальных
препаратов, которые по своим характеристикам существенно превосходят традиционные
лекарственные формы.
Гинкголид:
При трансдермальном введении гибких нанолипосом крысам проникающая
способность препарата составила 23,75 мкг*см (-2) *час (-1). Таким образом гибкие
полисомы существенно облегчают скорость диффузии гинкголида Б через кожу крыс.
Винпоцетин:
Пролипосомы, содержащие винпоцетин водились кроликам перрорально.
Проводилось сравнение с эквимолярной суспензией винпоцетина вводимой аналогично.
Показано, что винпоцетин в липосомальной форме имел троекратно большее Тmax по сравнению с обычным винпоцетином.
Биодоступность винпоцетина в пролипосомах превосходила таковую для суспензии в 3,5
раза.
Фоскарнет:
Инкапсуляция данного препарата в липосомы не только увеличивает
активность и пролонгирует эффект препарата, но в значительной степени уменьшает
его токсичность. При внутривенном введении кроликам липосомальный фоскарнет выводится
медленнее, чем обычный препарат. В отличие от коммерческой формы препарата липосомальный
фоскарнет обеспечивает продолжительный и стабильный терапевтический уровень препарата
в сетчатке, в течение 72-х часов, достигая стекловидного тела в уровне адекватном
для достижения целей соответствующей терапии, что позволяет эффективно бороться
с ЦМВ и герпесным ретинитом.
Гидроморфон:
Важными фармакокинетическими преимуществами обладают так называемые
липосомальные препараты с управляемым высвобождением. Одним из таких препаратов
является, применяемый в ветеринарии препарат гидроморфон. При субкутантном введении
липосомального препарата собакам значительно увеличивался период полувыведения гидроморфона,
а также происходило значительное увеличение площади под фармакокинетической кривой.
Все это позволяет снизить дозу данного препарата и избежать чрезмерных побочных
эффектов.
5-фтороацил ( (5-Fu) - N3-O-toluyl-fluorouracil,
TFu, 5-FU):
5-фтороацил - химиотерапевтический противоопухолевой препарат,
более известный в иностранной периодике как TFu. Ведутся
разработки по получению перроральных и внутривенных форм TFu.
Единственным способом создания таких форм данного препарата является создание липосом,
загруженных TFu. Создание липосом TFu безотносительно их размера всегда приводит к значительному увеличению
биодоступности данного препарата в сравнении с его суспензией для перрорального
введения, однако от размера липосом зависит гастроинтестинальная абсорбция липосом
- чем меньше размер, тем она эффективнее. Наиболее эффективными фармакокинетическими
характеристиками при внутривенном ведении обладали липосомы с размером частиц от
400 до 500 нм - демонстрируя высокую способность к проникновению в печень и селезенку
- органы-мишени для данного препарата. Таким образом для перрорального введения
предпочтительнее липосомы меньшего размера, в то время как для инъекционной формы
подходят и крупные липосомы, как пассивные носители. Применение липосомальных форм
TFu открывает новые перспективы
для терапии гепатомы и спленомы.
Пуэрарин:
Применение пуэрарина в липосмальной форме при перроральном введении
у крыс, обеспечивало увеличение биодоступности препарата на 68% по сравнению с его
свободной формой.
6-меркаптопурин:
Препарат против детской лейкемии. При перроральном введении обладает
низкой и очень вариативной биодоступностью. Ведутся работы по разработке новой формы
данного препарата - парентеральной инъекционной формы в виде стелс - липосом, с
целью увеличения биологической полужизни данного препарата, улучшения его терапевтической
эффективности и снижения побочных эффектов. При внутривенном введении липосомальной
формы 6-меркаптопурина препарат демонстрирует высокую пиковую плазматическую концентрацию
Сmax, более долго циркулирует в крови имеет более
долгую биологический период полураспада. Важной особенностью стеллс-липосомальной
формы 6-меркаптопурина является существенно боле низкое проникновение в печень и
почки в сравнении со свободным препаратом. Таким образом, стелс-липосомы могут помочь
в увеличении терапевтической эффективности, снизить побочные эффекты, уменьшить
дозу препарата и снизить частоту приема 6-меркаптопурина.
Левоноргестрел:
Эмерджентный контрацептив. Разработана интраназальная липосомальная
форма, которая исследовалась на крысах. При интраназальном ведении относительная
биодоступность была 100% и выше. Стерилгликозидная липосомальная форма препарата
обеспечивала боле высокую максимальную концентрацию в крови Сmax по сравнению с перроральной
формой препарата (416 и 335 нг/мл соответственно). Также данная липосомальная форма
обладает меньшим Tmax (временем достижения
максимальной концентрации в крови) по сравнению с перроральной формой - 1,02 ч.
по сравнению с 1,89 ч., соответственно. Способность липосомальной формы к быстрому
повышению концентрации препарата в крови и стабильный уровень препарата в крови,
делает перспективным применение липосом как средства доставки при интраназальном
введении левоноргестрела.
Кальцитонин:
Для доставки кальцитонина применяются особые липосомы, в ассоциированной
с хитозаном форме. Хитозан применяется как специальный агент (мукоадгезивный биополимер)
для преодоления мукополисахаридной слизи, выстилающей клетки кишечного эпителия.
Показано, что хитозан способен существенно уменьшать ферментативную биодеградацию
кальцитонина в пищеварительном тракте. Другой группой ученых была создана новая
форма доставки кальцитонина - двойные липосомы. Двойные липосомы - это крупные липосомы
в которые инкапсулированы маленькие липосомы. Такие липосомы загруженные кальцитонином
при перроральном ведении крысам демонстрировали биодоступность препарата в 6,8 раз
превосходящую таковую для стандартного раствора препарата.
Паклитаксел:
Обладает достаточно низкой биодоступностью при перроральном введении
- 6,5%. При загрузке в липидные нанокластеры при перроральном введении крысам происходит
существенное (примерно троекратное) увеличение биодоступности в сравнении с группой
контроля, получавшей интактный препарат. Таким образом, применение нанофармакологической
формы паклитаксела позволяет существенно улучшить перроральную биодоступность и
избежать применения P-gp ингибиторов, таких как веропамил.
Силимарин:
При перроральном введении имеет низкую биодоступность. Липосомальную
форму вводили перрорально собакам, группа сравнения получала интактный силимарин.
Фармакокинетические параметры липосомального силимарина были значительно лучше,
чем у интактной формы препарата - Cmax была 472,62 нг/мл для первого, 89,78 для второго; AUC0-∞ 2606,21 нг*мл/ч для первого, 697 нг*мл/ч
для второго. Таким образом, липосомальная форма препарата обладает значительно более
высокой биодоступностью. Другая группа ученых работает над созданием липосомальной
формы силимарина с целью разработки буккальной системы доставки препарата. Уже удалось
достичь определенных успехов - липосомальная форма препарата имеет большую проникающую
способность по сравнению с классической формой препарата, что было продемонстрировано
в эксперименте на курах.
Этинилэстрадиол:
Применение липосомальных технологий позволило создать трансдермальную
форму данного препарата. Для улучшения трансдермального проникновения были разработаны
особые, ультрагибкие липосомы, которые способны проникать в поры значительно меньшие,
чем их диаметр. Применение таких липосом позволило существенно увеличить биодоступность
данного препарата.
Прогестерон:
Применение для доставки прогестерона смешанно-мицеллярной нанофармакологической
формы данного препарата позволило в 4 раза увеличить трансмембранный транспорт данного
вещества через мембраны клеток Caco-2 и шестикратно усилить
транспорт через стенку кишечника крыс, по сравнению с контролем.
Цефотаксим:
Дорксорубицин:
Зачастую к применению липосомальных форм прибегают при высокой
системной токсичности препарата. Чаще всего это актуально при терапии различных
форм раковых опухолей. Так, препарат доксорубицин при перроральном введении обладает
высокой токсичностью и опасными побочными эффектами. Применение доксорубицина загуженного
в липосомы, позволяет вводить его параентерально, в результате чего снижается его
кардиотоксичность и возрастает период его полужизни, что особенно важно поскольку
данный препарат широко применяется в терапии карциномы груди. В настоящее время
ведутся разработки иммунолипосомальной формы данного препарата.
Бревискапин:
Липосомальная форма данного препарата при перроральном введении
крысам демонстриует Cmax и
AUC0-t в 3,3 и 3,1 раз превосходящие таковые для простого раствора бревискапина.
Перроральная абсорбция бревискапина существенно повышалась при его инкапсуляции
в липосомы.
Циклоспорин:
Циклоспорин - иммуносупрессор первого выбора, применяемый в трансплантологии.
Ведутся разработки нанофармакологических носителей препарата - липосфер, которые
образуются спонтанно, при диспергировании препарата в масляной эмульсии. Применение
липосфер позволило существенно повысить биодоступность препарата.
Галофантрин:
Инкапсуляция (±) Галофантрина в пролипосомы приводила к увеличению
AUC0-t на 47% и увеличивала Cmax на 90-100%. Была четко продемонстрирована способность пролипосомальной
формы препарата существенно увеличивать перроральную абсорбцию галофантрина.
Бусульфан:
Основной проблемой фармакокинетики бусульфана является высокая
межиндивидуальная вариабельность в биодоступности препарата, что в некоторых случаях
чревато токсическими эффектами на уровне ЦНС и венозно-окклюзивными расстройствами.
Применение липосомальной формы бусульфана обеспечивает стабильность в биодоступности
препарата у разных пациентов (стабильно 86±2%), в отличие от классической формы
препарата (40% - 74%). Кроме того, в эксперименте на мышах показано, что липосомальный
бусульфан, в отличие от традиционной формы не проникает в костную ткань.
Индометацин:
При оральном введении индометацина часто происходит поражение
слизистой желудка и кишечника, вплоть до образования язв. Применение липосомальных
форм препарата позволяет устарнить данный побочный эффект [39] , а также, как было показано в эксперименте на крысах, обеспечивает увеличение биодоступности по
сравнению с классической суспензионной формой.
Гризеофульвин:
Как было показано в эксперименте на крысах, липосомальная инкапсуляция
гризеофульвина обеспечивает увеличение как Сmax,
так и AUC0-t на 40% по сравнению с классической суспензионной формой, что
свидетельствует о его лучшей биодоступности.
Дипиридамол:
При введении липосомального дипиридамола морским свинкам, было
показано, что нанофармакологическая форма препарата демонстрирует более высокий
уровень абсорбции препарата, как при интраперитонеальном, так и при перроральном
ведении.
Тобрамицин:
В эксперименте на крысах изучали фармакокинетические и фармакодинамические
свойства липосомальной формы данного препарата. Фармакодинамику изучали, инфицируя
крыс бактериями Pseudomonas aeruginosa. Показано, что средние значения периода полуэлиминаци
и площади под фармакокинетической кривой (AUC) классической
формы тобрамицина равнялись 14.0±4.0 ч и 663±89 мкг×ч/легкие, соответственно.
Фармакокинетический профиль липосомального тобрамицина отличался существенно более
долгим периодом полуэлиминации (34.4 ±5 ч, P < 0.05), что приводило к увеличению AUC
(3890 ±560 мкг×ч/легкие, P < 0.05). Липосомальная форма демонстрировала также
и более эффективную фармакодинамику, снижая величину CFU
(colony-forming unit, единица формирования колоний) на
30%, в то время как классическая форма тобрамицина снижала CFU лишь на 10%.
Таким образом, изучение фармакокинетики липосомальных лекарственных
препаратов в эксперименте (на этапах создания) и клинике (на этапах применения)
представляется важной составляющей компонентой практического внедрения последних
достижений, а фармакокинетические исследования могут, бесспорно, рассматриваться
как один из основных методов контроля качества нанопрепаратов.
Список литературы
1. Р.Н. Аляутдин Российский медицинский журнал, №2, 3-7
(2001).
2. В.И. Швец Вестник МИТХТ, 4 (4), 4-25 (2009).
3. A.В. Дудниченко, Ю.М. Краснопольский, В.И. Швец Липосомальные
лекарственные препараты в эксперименте и клинике. РА-Каравелла,: Харьков (2001).
4. Р.Д. Cейфулла, З.А.Cуслина Е.К. Kим, А.Б. Tимофеев, C.Н. Иллариошкин,
E.А. Рожкова, Анн. клин. и эксп. неврологии., №2, 35-41 (2008).
5. Е.В. Толчева, Н.А. Оборотова., Российский биотерапевтический журнал,
№1 (5), 54-61 (2006).
6. Р.Д. Сейфулла, Е.А. Рожкова, А.Б. Тимофеев, З.Г. Орджоникидзе, А.Е.
Дружинин, Ю.М. Кузнецов, В.В. Панюшкин., Эксп. и клин. фармакология., №1,
61-69 (2008).
7. K. E. Anderson, L. A. Eliot, B. R. Stevenson, et
al., Pharm Res, 3 (18), 316-22 (2001).
8. A. Astier, Ann Pharm
Fr, 1 (64), 23-35 (2006).
9.I. A. Attia, S. A. El-Gizawy, M. A. Fouda, et al.,
AAPS PharmSciTech, 4 (8), E106 (2007).
10. T. Bekerman, J. Golenser, A. Domb, J Pharm Sci,
5 (93), 1264-70 (2004).
11. D. R. Brocks, G. V. Betageri, J Pharm Pharmacol,
8 (54), 1049-53 (2002).
12. Y. Chen, Y. Lu, J. Chen, et al., Int J Pharm,
1-2 (376), 153-60 (2009).
13. C. Claro, R.ruiz, E. Cordero,
et al., Exp Eye Res, 3 (88), 528-34 (2009).
14. W. X. Ding, X. R. Qi, Q. Fu, et al., Drug Deliv,
2 (14), 101-4 (2007).
15. M. S. El-Samaligy, N. N.
Afifi, E. A. Mahmoud, Int J Pharm, 1-2 (308), 140-8 (2006).
16. A. Fahr, P. van Hoogevest,
J. Kuntsche, et al., J Liposome Res, 3 (16), 281-301 (2006).
17. M. Garg, D. Mishra, H.
Agashe, et al., J Pharm Pharmacol, 4 (58), 459-68 (2006).
18. G. Gregoriadis, Trends
Biotechnol, 12 (13), 527-37 (1995).
19. G. Gregoriadis, Liposomal
Technology. CRS Press: Vol.1-3, (2007).
20. G. Gregoriadis, A. Bacon,
W. Caparros-Wanderley, et al., Methods Enzymol, (367), 70-80 (2003).
21.Y. Z. Gu, W. Zhou, G. X. Zhai, Zhong Yao Cai,
8 (30), 970-3 (2007).
22. Z. Hassan, C. Nilsson, M. Hassan, Bone Marrow
Transplant, 9 (22), 913-8 (1998).
23. I. A. Khalil, K. Kogure, S. Futaki, et al., Int
J Pharm, 1-2 (354), 39-48 (2008).
24. W. Li, T. Ishida, Y. Okada, et al., Biol Pharm
Bull, 4 (28), 701-6 (2005).
25. S. S. Ling, E. Magosso, N. A. Khan, et al., Drug
Dev Ind Pharm, 3 (32), 335-45 (2006).
26. S. S. Ling, K. H. Yuen, E. Magosso, et al., J
Pharm Pharmacol, 4 (61), 445-9 (2009).
27.T. Liu, X. Zhen, H. Cheng, et al., Zhongguo Zhong
Yao Za Zhi, 17 (34), 2181-4 (2009).
28. Y. Maitani, M. Hazama, Y. Tojo, et al., J Pharm
Sci, 4 (85), 440-5 (1996).
29. J. F. Marier, J. L. Brazier, J. Lavigne, et al.,
J Antimicrob Chemother, 2 (52), 247-52 (2003).
30. V. Moutardier, F. Tosini, P. Vlieghe, et al., Int
J Pharm, 1 (260), 23-38 (2003).
31.S. Peltier, J. M. Oger, F. Lagarce, et al., Pharm
Res, 6 (23), 1243-50 (2006).
32. P. Potluri, G. V. Betageri, Drug Deliv,
3 (13), 227-32 (2006).
33. C. Prego, D. Torres, M.
J. Alonso, Expert Opin Drug Deliv, 5 (2), 843-54 (2005).
34.M. Ramadas, W. Paul, K. J. Dileep, et al., J
Microencapsul, 4 (17), 405-11 (2000).
35.D. V. Ratnam, D. D. Ankola, V. Bhardwaj, et al.,
J Control Release, 3 (113), 189-207 (2006).
36.S. S. Shidhaye, R. Vaidya, S. Sutar, et al., Curr
Drug Deliv, 4 (5), 324-31 (2008).
37.V. Sinha, A. Singh, R. V. Kumar, et al., Crit
Rev Ther Drug Carrier Syst, 1 (24), 63-92 (2007).
38.L. J. Smith, B. KuKanich, B. K. Hogan, et al., J
Vet Pharmacol Ther, 5 (31), 415-22 (2008).
39.E. C. Soehngen, E. Godin-Ostro, F. G. Fielder, et
al., Arthritis Rheum, 3 (31), 414-22 (1988).
40.T. Stozek, Acta Pol Pharm, 4 (49),
21-6 (1992).
41.T. Stozek, J. Borysiewicz, Pharmazie, 1
(46), 39-41 (1991).
42.T. Stozek, L. Krowczynski, Pharmazie, 9
(41), 645-7 (1986).
43.W. Sun, W. Zou, G. Huang, et al., J Drug Target,
5 (16), 357-65 (2008).
44.J. Thongborisute, A. Tsuruta, Y. Kawabata, et al.,
J Drug Target, 3 (14), 147-54 (2006).
45.V. P. Torchilin, Pharm Res, 1 (24),
1-16 (2007).
46.M. Umrethia, P. K. Ghosh, R. Majithya, et al., Cancer
Invest, 2 (25), 117-23 (2007).
47.T. Vo-Dinh, P. Kasili, M. Wabuyele, Nanomedicine,
1 (2), 22-30 (2006).
48.A. Wawrezinieck, J. M. Pean, P. Wuthrich, et al.,
Med Sci (Paris), 6-7 (24), 659-64 (2008).
49.Z. H. Wu, Q. N. Ping, Y. M. Song, et al., Yao
Xue Xue Bao, 11 (39), 933-8 (2004).
50.H. Xu, L. He, S. Nie, et al., J Control Release,
1 (140), 61-8 (2009).
51.K. Yamabe, Y. Kato, H. Onishi, et al., J Control
Release, 3 (89), 429-36 (2003).
53.N. Zhang, Q. Ping, G. Huang, et al., J Nanosci
Nanotechnol, 9-10 (6), 2959-66 (2006).
54.H. J. Zhong, Y. J. Deng, B. H. Yang, et al., Pharmazie,
6 (60), 475-6 (2005).
Сведения об авторах
1.
Сариев Абрек Куангалиевич - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный
сотрудник лаборатории клинической фармакокинетики НЦН РАМН. Адрес для корреспонденции:
125057, Москва, Ленинградский проспект, дом 77/2, кв.522, тел. дом. +7 (499) - 158-38-86,
тел. моб.: +7 (903) - 124-82-31; e-mail:
danisarov@mail.ru
2.
Абаимов Денис Александрович - кандидат биологических наук, старший научный
сотрудник лаборатории клинической фармакокинетики НЦН РАМН. Адрес для корреспонденции:
105094 г. Москва, ул. Госпитальный Вал, д.5, корп.10, кв.311А, тел. дом.: +7 (499)
787-06-27, тел. раб.: +7 (495) 490-24-09, тел. моб.: +7 (906) 771-62-73; e-mail: abaidenis@yandex.ru
3.
Сейфулла Рошен Джафарович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий
лабораторией клинической фармакокинетики НЦН РАМН. Адрес для корреспонденции: