Витамины пиримидинового ряда (тиамин)
Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию
Саратовский медицинский колледж Росздрава
Контрольная работа
Учебная дисциплина Фармацевтическая химия
2009 год
1.
Теоретическая
часть
Методы количественного
анализа производных пиразола
1) Йодометрическое
определение, обратный метод в присутствии ацетата натрия, спирта или хлороформа
(антипирин).
2) Йодометрическое
определение, прямое титрование (анальгин)
3) Кислотно-основное
титрование в неводной среде (амидопирин, бутадион)
Методы установления
подлинности никотинамида, никодина, изониазида
Общие реакции на
замещенный цикл пиридина.
1.
Пиролиз. При
нагревании кристаллических веществ, производных пиридина с карбонатом натрия,
образуется пиридин, обнаруживаемый по характерному запаху.
2.
Цветная реакция с
лимонной кислотой и уксусным ангидридом. При нагревании препарата с
кристаллической лимонной кислотой и уксусным ангидридом возникает вишневое
окрашивание.
Никотинамид. 1) Щелочной
гидролиз при нагревании. Образуется аммиак.
2) Нагревание безводного
препарата с безводным натрия карбонатом. Образуется пиридин, обнаруживаемый по
характерному запаху.
Изониазид. 1) Реакция
окисления изониазида аммиачным раствором серебра нитрата и меди сульфата. Если
реакцию проводить в нейтральной среде, сначала образуется комплексная соль, а
затем (при нагревании) процесс переходит в окислительно-восстановительный с
выделением металлического серебра.
2) Реакция с меди
сульфатом происходит в 2 этапа. За счет кислотных свойств изониазида сначала
образуется комплексная соль голубого цвета. При последующем нагревании
происходит окисление препарата с получением желто-зеленого, а затем
грязно-желтого окрашивания с одновременным выделением пузырьков газа.
Производные хинолина.
Его формула, источники получения
Хинолин
(бензопиридин) — конденсированная система, образованная ароматическим
бензольным ядром и пиридиновым циклом:
Хинолин
представляет собой основание (рКа = 4,9), более сильное, чем анилин (рКа
= 4,6), и более слабое, чем пиридин (рКа = 5,2). Как основание
хинолин протонируется по атому азота, образуя с минеральными кислотами
ограниченно растворимые и устойчивые соли.
Хинолин
обладает бактерицидным, антисептическим и жаропонижающим действием, но в
медицине не применяется из-за высокой токсичности (низкого значения терапевтического
индекса). В настоящее время синтезированы многочисленные производные хинолина с
различной фармакологической активностью и среди них хинин, являющийся противомалярийным
средством.
К числу
природных соединений, производных хинолина, относится большая группа алкалоидов,
содержащихся в растениях семейства рутовых, мареновых (в основном в двух родах
этого семейства: парнолистниковых, сложноцветных).
Хинное дерево
произрастает в Южной Америке (дикорастущее) и культивируется в Индии. В коре этих
растений (в «хинной корке») насчитывается более 20 алкалоидов (их содержание
колеблется от 2 до 15%). Хинная корка известна как противомалярийное средство с
начала XVII в.
Наибольшее
значение имеют 4 алкалоида, выделенные из хинной корки, - хинин, хинидин,
цинхонин и цинхонидин. Их структурной основой служат две гетероциклические
системы: хинолин и хинуклидин (конденсированная система, состоящая из двух пиперидиновых
циклов). Эти циклы связаны между собой вторичной спиртовой группой.
Источник
получения хинина и его солей — хинная корка «аптечная» и «фабричная». Первую
получают главным образом из Cinchona Succiruba, где содержится около 2 %
хинина. «Фабричные корки» получают в основном из Cinchona Ledgeriana и Cinchona
Calisaya, от 7 до 15 %. Поскольку в растительном сырье алкалоиды находятся в
виде солей хинной кислоты, измельченную хинную корку обрабатывают смесью
известкового молока со щелочью. Образовавшиеся основания извлекают бензолом:
хинин отделяют в виде малорастворимого сульфата, который очищают дальнейшей
перекристаллизацией.
Хинина
сульфат вновь переводят в основание. Из основания получают хинина дигидрохлорид
и гидрохлорид.
Напишите
формулу дротаверина гидрохлорида, укажите свойства, применение, условия
хранения
Дротаверина
гидрохлорид (Но-шпа) – Drotaverini hydrochloridum (No-spa),
1-[(3,4 –
диэтоксифенил)метилен]-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизлхинолина гидрохлорид.
Зеленовато-желтый
кристаллический порошок со слабым запахом. Раствори в оде и спирте.
Действие:
Вазодилататор (сосудорасширяющее средство). Миотропный спазмолитик. Применяется
при спазмах желудка и кишечника, спазматических запорах, приступах
желчно-каменной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Лекарственные
формы: таблетки, раствор для инъекций.
Хранение. Список
Б
Отличия
рибофлавина от рибофлавина мононуклеотида
Витамин В2
(рибофлавин) представляет собой 6,7-диметил-9-(В-1' -рибитил)
-изоаллоксазин:
Кроме
рибофлавина, в медицинской практике применяют его коферментную форму -
рибофлавина мононуклеотид: 7,8-диметил-10-(1-О-рибитил)-изоаллоксазин-5'-фосфат
натрия, или рибофлан – 5 – монофосфат натрия:
Рибофлавин и
рибофлавина мононуклеотид - желто-оранжевые кристаллические порошки со слабым
специфическим запахом. Мало растворимы в воде, практически нерастворимы в спирте, эфире,
хлороформе, растворимы в растворах щелочей. Водные растворы препаратов имеют
желтовато-оранжевый цвет с интенсивной флюоресценцией в УФ-свете.
Являются
лабильными химическими веществами, легко разлагаются на свету.
Рибофлавин и
его производные как полифункциональные вещества обладают определенными
кислотно-основными и восстановительными свойствами, а также способностью к
гидролитическому расщеплению.
Рибофлавин и
его производные — амфотерные соединения. Кислотные свойства связаны главным
образом с наличием имидной группы. Очень слабыми кислотными свойствами обладают
и спиртовые гидроксильные группы рибитильного остатка. За счет амид-ного
фрагмента молекулы рибофлавина образуют комплексные нерастворимые соединения с
солями А§+, Со2+, Нg2+ и с солями других
тяжелых металлов.
Как основание
рибофлавин растворяется в ледяной уксусной кислоте и минеральных кислотах,
образует осадки с общеалкалоидными осадительными реактивами.
Окислительно-восстановительные
свойства рибофлавина и его производных связаны с наличием сопряженной
изоаллоксазиновой системы. Восстановление рибофлавина приводит к образованию
бесцветного лейкорибофлавина, который может окисляться до характерно
окрашенного рибофлавина.
Химичеcкое
строение рибофлавина обусловливает различные типы окисления в зависимости от
условий проведения процесса. Рибофлавин окисляется при действии различных
окислителей (калия перманганат, калия дихромат и др.).
При окислении
препарата концентрированной Н2SО4 образуется продукт
красного цвета.
При действии
на препарат раствора периодата натрия окисляется рибитильный фрагмент молекулы
(реакция Малапрада). Данная реакция лежит в основе одной из методик количественного
определения лекарственного вещества:
Выделившуюся
в результате реакции кислоту муравьиную оттитровывают (потенциометрически или в
присутствии индикатора) стандартным раствором натрия гидроксида.
По другой
методике после действия периодатом к раствору прибавляют натрия йодид и кислоту
серную. Выделившийся в результате реакции иод оттитровывают стандартным
раствором натрия тиосульфата.
Разбавленный
раствор рибофлавина в воде имеет яркую зеленую флюоресценцию при подсвечивании
в УФ-свете, исчезающую при добавлении как раствора кислоты, так и раствора
щелочи.
Добавление
гидросульфита натрия приводит к исчезновению и флюоресценции, и окрашивания.
При действии
кислоты и УФ-света образуется люмихром (производное изоаллоксазина), а при
действии щелочи — люмифлавин (производное изоаллоксазина):
Количественное
определение.
Химическая
структура рибофлавина позволяет применять для его количественного определения
различные методики химического и физико-химического анализа:
1) УФ-спектрофотометрию (Д.тах
= 267 нм);
2) спектрофотометрию в
видимой области (А,тах = 444 нм);
3) флуориметрические
методики;
4) периодатное окисление
(реакция Малапрада);
5) метод ацетилирования.
2. Ответ
на тестовые задания
8 – В
17 – В
24 – Б,В
33 – В
44 – Г
56 – Б
67 – А
74 – В
85 - А
3. Витамины
пиримидинового ряда (тиамин)
Термин «витамин»
(буквально «амин жизни») предложен Функом, выделившим фракцию из водного
экстракта рисовых отрубей, обладающую выраженными основными свойствами
(1911—1912). В 1934 г. Вильяме из 1 т рисовых отрубей выделил несколько граммов
витамина В12 а в 1936 г. доказал его строение.
Организм
животных и человека нуждается в поступлении витамина В1 (тиамина)
извне с продуктами питания. Тиамин содержится в отрубях хлебных злаков
(особенно в рисовых отрубях), дрожжах.
Тиамин,
всасываясь из кишечника, фосфорилируется и превращается в тиамин-пирофосфат
(дифосфат). В этой форме он является коферментом декарбоксилаз, участвующих в
окислительном декарбоксилировании кетокислот (пировиноградной, α-кето-глугаторовой).
Тиамин
является двукислотным основанием и поэтому образует 2 рода солей — хлориды и
гидрохлориды (бромиды и гидробромиды). Фосфотиамин и кокарбоксилаза - сложные
эфиры тиамина и фосфорной кислоты, т.е. коферменты.
Эти препараты
— белые порошки с характерным запахом, хорошо растворимы в воде, имеют кислую
реакцию среды (как соли слабых органических оснований с сильными минеральными
кислотами).
Бенфотиамин —
синтетический лекарственный препарат, близкий по строению к тиамину и его
коферментным формам. В отличие от препаратов-предшественников практически нерастворим
в воде.
1. Стабильность. Реакции подлинности
Тиамин и его
производные принадлежат к очень неустойчивым соединениям витаминов. Так, тиамин
под действием кислорода воздуха превращается в тиохром и тиаминдисульфид.
Разрушение
тиамина вызывают также восстановители, сильно кислая или щелочная среда, свет
(особенно УФ-лучи), повышение температуры. В растворах тиамина значение рН не
должно превышать 4. За пределами оптимальной области рН повышение температуры
больше способствует разложению препарата, чем присутствие кислорода.
Реакции
подлинности.
Специфическая
общегрупповая реакция подлинности тиамина и его препаратов — образование
тиохрома. Сущность испытания заключается в постепенном окислении тиамина в
щелочной среде (всего затрачивается 3 эквивалента щелочи) с образованием трицикличе-ского
производного тиамина (тиохрома), способного давать синюю флюоресценцию в среде
бутанола или изоамилового спирта при УФ-облучении.
Реакция идет
в несколько стадий. На 1-й стадии происходит частичная нейтрализация препарата
как соли галогеноводородной кислоты (1-й эквивалент щелочи):
На 2-й стадии
образовавшийся тиамина хлорид нейтрализуется (2-м эквивалентом щелочи) как соль
четвертичного аммониевого основания до тиамина гидроксида:
Образовавшийся
тиамина гидроксид изомеризуется в псевдооснование тиамина:
При действии
3-го эквивалента щелочи происходит раскрытие тиазолового кольца с образованием
тиольной формы тиамина, которая при дегидратации превращается в циклическую
форму тиаминтиола. Окисление последнего приводит к образованию тиохрома:
Тиохром
образуют также фосфотиамин и кокарбоксилаза, но не бенфотиамин.
Как соли
азотистых оснований препараты тиамина взаимодействуют с общеалкалоидными
осадительными реактивами (реактивы Вагнера, Драгендорфа, Майера, гетерополикислотами
— кремневоль-фрамовой, пикриновой, танином и др.) с образованием характерно
окрашенных осадков.
2. Методы количественного
определения
Химическая
структура лекарственных веществ, производных витамина В1, позволяет
применить различные методы их химического и физико-химического количественного
определения:
1)кислотно-основное титрование (в водной и неводной средах);
2)осадительное титрование (аргентометрия);
3)физико-химические методики (спектрофотометрические, ФЭК, нефелометрические);
4)гравиметрия.
Тиамина
бромид количественно определяют гравиметрически в виде комплекса препарата с
кремневольфрамовой кислотой.
Для
количественного определения тиамина бромида применяют также аргентометрическую
методику. Определение проводят в 4 стадии. На 1-й стадии осуществляют
нейтрализацию тиамина бромида как NН- кислоты 0,1 М раствором натрия гидроксида.
Далее (2-я
стадия) готовят индикатор — железа (III) тиоцианат. Для этого к определенному
объему 0,1М раствора аммония тиоцианата добавляют раствор железоаммониевых
квасцов.
На 3-й стадии
сумму бромидов оттитровывают 0,1М раствором серебра нитрата.
На
заключительной, 4-й стадии оттитровывают полученный на 2-й стадии железа (III)
тиоцианат 0,1 М раствором серебра нитрата.
Объем 0,1 М
раствора серебра нитрата, пошедшего на титрование непосредственно тиамина
бромида, рассчитывают по разнице между общим объемом титранта и объемами
растворов натрия гидроксида и аммония тиоцианата.
Количественное
определение тиамина хлорида проводят методом кислотно-основного титрования в
среде ледяной уксусной кислоты (как соли двукислотного основания). Для
связывания галогенид-иона добавляют ртути (II) ацетат.
Недостаток
тиамина ведет к нарушению углеводного обмена, а затем и к другим нарушениям
метаболизма (в мышечных тканях накапливаются пировиноградная и молочная
кислота), функции нервной системы (проявляются полиневритом и мышечной слабостью),
к заболеванию бери-бери, парезам, параличам, кожной патологии.
Применяют
препараты тиамина при невритах, невралгиях, радикулите, кожных заболеваниях, а
также для профилактики и лечения авитаминоза В1.
Потребность
человека в тиамине составляет примерно 1 мг в день.
Препараты
витамина В1: тиамина бромид (хлорид) и его коферментные формы —
кокарбоксилазы гидрохлорид, фосфотиамин и бенфотиамин.
Список литературы
1) www.medkurs.ru
2) www.xumuk.ru
3) Фармацевтическая химия:
учебное пособие / под ред. А.П. Арзамасцева. – 3 –е изд., испр. – М.: ГЭОТАР –
Медиа, 2006.
4) Глущенко Н.Н., Плетнева
Т.В., Попков В.А, Фармацевтическая химия – М.: Академия, 2004.
5) Сборник приказов для
фармацевта – 2002.