Учение о свертывающей системе крови. Гемофилия
РЕФЕРАТ
НА ТЕМУ: УЧЕНИЕ О СВЕРТЫВАЮЩЕЙ СИСТЕМЕ КРОВИ.
ГЕМОФИЛИЯ
2009г.
УЧЕНИЕ
О СВЕРТЫВАЮЩЕЙ СИСТЕМЕ КРОВИ
Важнейшее
значение в гемостазе имеет процесс свертывания крови, систематическое изучение
которого связано с именем русского ученого А. А. Шмилта, заложившего основы
ферментативной теории свертывания. По его мнению в образовании сгустка крови
принимают участие четыре фактора: I
фибриноген,
II — протромбин, III—тромбопластин
(тромбокиназа), IV — ионы кальция.
Факторы I, II,
IV содержатся в плазме, III
— в клетках крови (в основном в тромбоцитах) и в тканях. Согласно теории А. А.
Шмидта, процесс свертывания крови протекает двухфазно. В I
фазе тромбопластин в присутствии ионов кальция превращает протромбин в тромбин.
Во II фазе под влиянием тромбина
происходит превращение фибриногена в фибрин.
В
дальнейшем исследованиями ряда ученых было показано, что в циркулирующей крови
нет активного тромбопластина. Последний образуется в результате взаимодействия
ряда факторов.
По
современным представлениям, свертывание крови представляет собой сложный
каскадный ферментативный процесс, при котором продукты предшествующих реакций
катализируют ход последующих. В этом процессе принимают участие факторы,
находящиеся в плазме, клетках крови (в первую очередь, в тромбоцитах) и в
тканях.
Плазменные
факторы свертывания крови: I.
Фибриноген — термолабильный белок, относящийся к гликопротепдам, образуется в
печени и других органах. Под влиянием тромбина превращается в фибрин. II.
Протромбин — гликопротеид, синтезируется в печени, активизируется
тромбопластином, превращаясь в тромбин. III.
Тромбопластин (кровяной и тканевый). IV.
Ионы кальция — активаторы многих реакций гемостаза. Их наличие необходимо для
образования тромбопластина, превращения протромбина в тромбин. Не исключается
участие кальция и в III фазе
свертывания — фибринообразовании.
V. Проакцелерин
— относится к глобулинам плазмы, поэтому его называют еще плазменным
Асглобулином. Синтезируется в печени, является предшественником VI
фактора, участвует в образовании тромбопластина.
VI.Акцелерин — в свежей крови
отсутствует, в процессе свертывания образуется из проакцелерина. VII.
Проконвертин — конвертин — белок, устойчивый при хранении, поэтому называется
еще стабильным фактором, синтезируется клетками печени. Проконвертин
превращается в активный конвертин под влиянием тканевого тромбопластина и ионов
кальция. Ускоряет превращение протромбина в тромбин. VIII.
Антигемофильный глобулин А (АГГ)—синтезируется преимущественно в печени,
депонируется в селезенке. Принимает участие в образовании кровяного тромбопластина.
IX. Антигемофильный глобулин В, или
Кристмасфактор,— плазменный компонент тромбопластина, участвует в образовании
кровяного тромбопластина в качестве катализатора. X.
Фактор Стюарта — Прауэр участвует в образовании кровяного тромбопластина и
превращении протромбина в тромбин. XI.
Плазменный предшественник тромбопластина (ППТ), фактор Розенталя, или
антигемофильный глобулин С, — принимает участие в образовании тромбопластина в
качестве ускорителя реакции. XII.
Фактор Хагемана (фактор контакта) — в плазме находится в неактивном состоянии,
так как блокирован ингибитором, разрушающимся при контакте с шероховатой
поверхностью. Участвует в образовании кровяного тромбопластина. XIII.
Фибринстабилизирующий фактор (ФСФ), фибриназа способствует превращению
растворимого фибрина в нерастворимый, повышает его прочность. Устойчивость
фибрина к воздействию фибринолизина, мочевины, механической силы и т. д. в
основном зависит от уровня и активности фактора XIII.
Пластиночные
(тромбоцитарные) факторы свертывания крови: 1—ускоряет превращение протромбина
в тромбин; 2 — обладает фибринопластической активностью, ускоряет превращение
фибриногена в фибрин; 3 — принимает участие в образовании кровяного
тромбопластина, в связи с чем называется также тромбопластическим фактором
пластинок (кровяной тромбокиназой); 4— антагонист гепарина; 5 —
фибриногеноподобная субстанция, способствующая агломерации тромбоцитов и
вязкому метаморфозу; 6 — антифибринолитический; 7— ингибитор тромбопластина; 8
— ретрактозим, обеспечивает ретракцию кровяного сгустка; 9 — серотонин,
обладает сосудосуживающим действием, повышает тонус и уменьшает проницаемость
стенки сосудов; 10 — способствует переходу протромбина в тромбин; 11 —
ингибитор образования активного тромбопластина.
В
последнее время различные факторы свертывания крови открыты в эритроцитах
(тромбопластический, антигепариновый, ингибитор тромбопластина, ингибиторы и
активаторы фибринолиза, фибринстабилизирующий фактор) и в лейкоцитах
(активаторы протромбина, антикоагулянт, подобный гепарину, антигепариновый
фактор). В условиях нормального гемостаза роль эритроцитарных и лейкоцитарных
факторов невелика. Они приобретают большое значение при различных патологических
состояниях, сопровождающихся повышенным внутрисосудистым гемолизом или
гиперлейкоцитозом.
Открытие
новых факторов свертывания крови послужило основанием для теории трехфазного
процесса гемокоагуляции.
I фаза — образование активного
тромбопластина.
Согласно
общепринятой теории Оврена (1957), образование тромбопластина идет двумя
путями: с участием тканевого тромбопластина (внешняя система) и без участия его
(внутренняя система). Внешняя система включается при повреждениях кровеносных
сосудов, травмах, ранениях. В тканях тромбопластин находится в неактивном
состоянии в виде протромбопластина. Поступая в кровь, он при взаимодействии с VII,
X и V
факторами в присутствии ионов кальция превращается в активный тканевый
тромбопластин. Внешний механизм достаточно простой и быстрый, процесс
свертывания во внешней систем" длится 30—40 с.
Внутренняя
система более сложна и продолжительна, свертывание крови длится 5— 8 мин. В
этом процессе участвует плазменный тромбопластин. Пусковым механизмом его
образования является последовательная активация XII,
XI, IX,
VIII, X
и V факторов. Инициаторами внутреннего
механизма являются XII и XI
факторы при их контакте с измененной стенкой сосудов, разрушенными клетками
эндотелия и клетками крови, протеолитическими ферментами и др. При этом следует
учесть, что фактор XII (Хагемана)
является активатором не только системы свертывания крови, но и других
плазменных ферментных систем, в частности калликреинкининовой системы, а через
нее и системы фибринолиза. В свою очередь, активный калликреин активизирует VII
фактор, осуществляя таким образом связь между внутренней и внешней системами
свертывания.
II фаза — образование тромбина из
протромбина под влиянием активного тромбопластина и ионов кальция (2—5 с).
III фаза — образование фибрина из
фибриногена под воздействием тромбина (2 — 5 с). Образовавшийся фибрин вначале
недостаточно стабилен и растворим в мочевине и других растворителях — фибрин-S
(soluble— растворимый). Затем
под влиянием фибринстабилизирующего фактора (XII)
превращается в более стабильный фибрин-I
(insoluble — нерастворимый).
В
дальнейшем под влиянием ретрактозима тромбоцитов осуществляется ретракция
сгустка. Этот процесс и наступающий в последующем фибринолиз обозначают
«послефазой», а некоторые авторы — IV
и V фазами процесса свертывания.
Взаимодействие
факторов системы свертывания крови можно представить в виде схемы, отражающей
нормальный процесс гемокоагуляции и его нарушения (рис. 58).
Наряду
с этим существует фибринолитическая система, роль которой в организме сводится
к растворению кровяного сгустка — фибринолизу. Последний является
ферментативным процессом, в котором участвуют различные активаторы и
ингибиторы. В частности, в циркулирующей крови находится недеятельный профермент
профибринолизин, который под влиянием специфических активаторов (фибринокиназ)
превращается в фибринолизин. Под влиянием последнего происходит не только
растворение кровяного сгустка — фибринолиз, но и протеолиз ряда факторов
свертывания.
Таким
образом, в сложном процессе свертывания крови принимают участие не только
факторы свертывания (прокоагулянты), но и противосвертывающая система крови в
обоих ее звеньях — как антикоагулянтном, так и фибринолитическом. В
физиологических условиях свертывающий и антисвертывающий механизмы постоянно
находятся в динамическом взаимодействии, обеспечивающем сохранение циркулирующей
крови в жидком состоянии. Нарушения в различных звеньях этой сложной системы
приводят в одних случаях к кровоточивости, в других к развитию
внутрисосудистого тромбоза. Если патогенез кровоточивости связан в основном с
дефицитом различных фактороь свертывания крови, то в возникновении тромбоза
главная роль принадлежит нарушению противосвертывающей системы, в частности
угнетению фибринолиза.
Классификация,
В настоящее время общепринята патогенетическая классификация геморрагических
заболеваний, согласно которой последние подразделяют на три основные группы.
I. Геморрагические заболевания,
обусловленные нарушением свертывания крови (коагулопатия). Подразделяются на
ряд клинических форм, в зависимости от фазы свертывания крови, в которой
наступает нарушение (см. рис. 58):
1)
нарушение
тромбопластинообразования, или I
фазы свертывания,— гемофилия А (дефицит VIII
фактора, антигемофильного глобулина), гемофилия В (дефицит IX
фактора, фактора Кристмаса), гемофилия С (дефицит XI
фактора, ППТ);
2)
нарушение
тромбинообразования, или II
фазы свертывания,— гипопротромбинемия, гипопроакцелеринемия (парагемофилия
Оврена, дефицит V фактора), гипопроконвертинемия
(дефицит VII фактора), болезнь
Стюарта — Праузр (дефицит X
фактора);
3)
нарушение
фибринообразования, или III
фазы свертывания,— гипо- или афибриногенемия, дефицит фибринстабилизирующего фактора
(XIII фактора);
4)
геморрагические заболевания, связанные с избытком факторов, препятствующих
свертыванию крови.
II. Геморрагические заболевания,
обусловленные нарушением тромбоцитопоэза (тромбоцитопатии);
1)
тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа);
2)
симптоматическая тромбоцитепения (инфекционно-токсическая, иммунная,
лекарственная, гиперспленическая, тромбоцитопения при гипо-и апластической
анемии, лучевой болезни, лейкозе, карциноматозе костного мозга);
3)
семейно-наследственная
тромбоцитопатия (геморрагическая тромбастения — болезнь Гланцманна,
ангиогемофилия — болезнь Виллебранда и др.);
4)
геморрагическая
тромбоцитемия.
III Геморрагические заболевания,
обусловленные поражением стенки сосудов (вазопатия):
1)
геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна — Геноха);
2)
геморрагический ангиоматоз (болезнь Рандю — Ослера);
3)
цинга;
4)
геморрагическая
пурпура, связанная с инфекционно-токсическими, дистрофическими и
нейроэндокринными воздействиями на стенку сосудов.
ГЕМОФИЛИЯ
(Haemophilia)
Гемофилия
— врожденная форма кровоточивости, в основе которой лежит резкое замедление
свертывания крови за счет нарушения I
фазы — образования тромбопластина. Как было сказано выше, в этой фазе принимают
участие антигемофильные факторы (VIII,
IX и XI).
При недостаточной активности одного из них нарушается тромбопластинообразование,
что, в свою очередь, ведет к нарушению образования тромбина, фибриногена и увеличению
времени свертывания крови.
Различают
три формы гемофилии: классическую, или гемофилию А, связанную с
недостаточностью VIII фактора;
гемофилию В, при которой имеется дефицит IX
фактора; гемофилию С, обусловленную снижением активности XI
фактора.
Гемофилия
А и В наследуется по рецессивному типу как сцепленный с Х-хромосомой признак.
Заболевание передается по наследству внукам больного через практически здоровых
дочерей, являющихся передатчиками (кондукторами) болезни. До недавнего времени
считалось, что гемофилией А и В могут болеть только мужчины, наследующие от
матери — кондуктора патологическую хромосому X
с рецессивным геном. Однако в последние годы выяснилось, что гемофилия А и В может
наблюдаться и у женщин, рожденных от брака мужчины, больного гемофилией, с
женщиной — кондуктором.
Гемофилия
С наследуется по аутосомно-доминантному типу и наблюдается как у мужчин, так и
у женщин.
Гемофилия
А. встречается в 80— 85 %, В — в 10—15 % и С — в 3— 5 % случаев.
Клиника.
Первые признаки гемофилии А проявляются уже в раннем детском возрасте (как
правило, к концу первого года жизни) кровотечениями, возникающими при травмах,
подчас весьма незначительных (после ушибов, прорезывания или удаления зубов и
т. д.). Кровоизлияния в кожу, подкожную основу и мышцы обычно носят характер
выраженных кровоподтеков. Особое место среди них занимают забрюшинные гематомы,
иногда симулирующие острые хирургические заболевания брюшной полости.
При
гемофилии наблюдаются также кровотечения из слизистых оболочек (желудочно-кишечные,
кровотечения из десен, мочевыводящих путей, носовые и др.), вследствие чего
нередко развивается постгеморрагическая анемия. Наиболее характерны кровоизлияния
в суставы (гемартрозы), сопровождающиеся болезненностью их, повышением местной
температуры и температуры тела до 38 СС и выше. Повторные
кровоизлияния в суставы приводят к развитию деформирующего остеоартроза с
ограничением движений и атрофией мышц конечностей, ранней инвалидности. Чаше
всего поражаются коленные и локтевые суставы, затем голеностопные, плечевые,
тазобедренные и очень редко — мелкие суставы кистей и стоп и лучезапястные.
По
течению различают тяжелую, средней тяжести, легкую и латентную формы
заболевания.
Тяжелая
форма гемофилии характеризуется частыми спонтанными кровоизлияниями различной
локализации нередко с развитием постгеморрагической анемии; при гемофилии
средней тяжести кровоточивость выражена в меньшей степени. При легкой форме заболевания
спонтанные кровоизлияния встречаются редко, кровоточивость возникает
преимущественно после травм или операций. И наконец, латентная форма гемофилии
обнаруживается только после оперативного вмешательства (экстракции зуба,
тонзиллэктомии и т, д.); типичных для гемофилии анамнеза и поражений суставов
нет.
Диагноз.
Лабораторная диагностика гемофилии основывается на следующих тестах: 1)
выраженное увеличение времени свертывания крови (при нормальной длительности
кровотечения, нормальном количестве тромбоцитов и ретракции сгустка крови); 2)
резкое снижение тромбопластинообразования и потребления протромбина; 3)
изменение тромбоэластограммы: удлинение R
(реакции
образования тромбопластина и тромбина) и К (времени образования сгустка) при
нормальной или близкой к нижней границе нормы Ε
(максимальной
эластичности и прочности сгустка).
По
тесту тромбопластинообразования устанавливается уровень (или активность) того
или иного антигемофильного фактора, определяющего тип гемофилии.
Минимальный
гемостатический уровень (ниже которого возникает наклонность к кровоточивости)
факторов VIII и IX
соответствует 10— 15 % (по отношению к нормальному уровню, принимаемому за 100
%). Однако этот уровень не является решающим. Его можно рассматривать как фон,
на котором могут проявиться и другие (внутренние и внешние) факторы,
способствующие кровоточивости.
Гемофилия
В по клиническим проявлениям мало отличается от гемофилии А. Что касается
гемофилии С, то эта форма заболевания отличается от форм А и В сравнительной
легкостью течения, стертостью клинических проявлений. Наклонность к повышенной
кровоточивости у больных обычно проявляется лишь при серьезных травмах или
операциях.
Установление
типов гемофилии, отличающихся различием в механизме нарушения свертывания
крови, играет существенную роль при назначении патогенетической терапии.
Течение
заболевания характеризуется периодичностью — сменой периодов обострений
очередными ремиссиями различной длительности (от нескольких недель до
нескольких месяцев и лет), что обусловлено, по-видимому, колебаниями
свертываемости крови. Отмечена сезонность обострений (чаще весной и осенью).
Болезнь протекает более тяжело в детские и юношеские годы. С возрастом (после
двадцати лет) течение болезни обычно становится более легким и кровотечения наблюдаются
реже. В последнее время, благодаря усовершенствованию патогенетической терапии
и диспансеризации больных, удается предупредить многие осложнения, которые
приводят к инвалидности больных.
Лечение.
Терапевтическая тактика при гемофилических кровотечениях направлена в основном
на замещение дефицита антигемофильных факторов, что достигается введением
антигемофильной плазмы, криопреципитатов и крови.
При
этом следует помнить, что при гемофилии А кровь с заместительной целью можно
переливать только свежезаготовленную (не более 6—12-часовой давности), так как
АГГ при хранении быстро разрушается. Учитывая небольшое содержание АГГ даже в
свежезаготовленной крови, ее целесообразно переливать лишь при массивной
кровопотере с целью борьбы с развивающейся анемией. А для купирования
кровотечений показано струйное введение антигемофильной плазмы или концентрированных
препаратов — криопреципитатов. Последние в небольшом объеме содержат
значительно большее, по сравнению с антигемофильной плазмой, количество VIII
фактора. Преимуществом криопреципитатов является возможность достижения
желаемого уровня АГГ в крови больного введением небольших объемов препарата.
Активность криопреципитата выражается в единицах антигемофильного глобулина,
содержащегося в 1 мл препарата.
Для
прекращения умеренных кровотечений обычно требуется повысить уровень VIII
фактора до 10— 20 %, IX
—до 5—10 %. С этой целью может быть применена антигемофильная плазма в дозе не
менее 10—15 мл/кг или криопреципитат до 10—15 ед./кг в сутки.
Для
остановки обильных кровотечений необходимо повысить содержание VIII
фактора до 20—40 %. IX—до 10—20%, что
достигается введением концентрированных препаратов в дозе не менее 20—40 ед./кг
или антигемофильной плазмы из расчета 20—30 мл/кг.
Так
как антигемофильные глобулины быстро разрушаются в кровяном русле реципиента
(период полураспада VIII фактора равен
8— 14 ч, а IX — 30 ч), введение
антигемофильных препаратов необходимо проводить каждые 8—12 ч до полной
остановки кровотечения и несколько дней после его прекращения. Учитывая более
длительный срок циркуляции введенного IX
фактора, интервалы между трансфузиями антигемофильных препаратов при гемофилии
В (при достижении достаточного уровня IX
фактора) могут быть увеличены до 24 ч. Это же относится и к гемофилии С. При этих
формах заболевания допустимы переливания консервированной крови первых 5— 7
суток хранения, т. е. времени, на протяжении которого в ней сохраняются IX
и XI факторы свертывания.
При
частых переливаниях антигемофильных препаратов у больных могут появиться
антикоагулянты-ингибиторы, направленные против VIII
и IX факторов (ингибиторная форма). В
этих случаях рекомендуется плазмаферез (удаление плазмы больного с заменой ее
антигемофильной), а также введение избыточного количества антигемофильного
глобулина (до 500 ед./кг), способного нейтрализовать ингибитор и повысить
содержание VIII и IX
факторов до уровня, необходимого для гемостаза. Хороший эффект оказывают
переливания препарата PPSB,
содержащего протромбин, проконвертин, фактор Стюарта — Прауэр и антигемофильный
глобулин В (II, VII,
X, IX
факторы).
С
целью подавления ингибитора назначают средства, обладающие иммунодепрессивной
активностью (преднизолон, азатиоприн и др.). При этом следует иметь в виду, что
применение азатиоприна может вызвать тромбоцитопению и усилить кровоточивость
Положительный эффект оказывает контрикал (трасилол).
Местно
применяют гемостатическую губку, гемофобин, давящие повязки. При кровоизлиянии
в суставы необходимы иммобилизация, применение болеутоляющих средств; при
больших гемартрозах — аспирация излившейся в сустав крови с последующим
введением 40—60 мг гидрокортизона. Аспирацию производят не позднее 6—12 ч от
начала кровотечения, так как в последующие часы в суставной полости образуются
сгустки, которые невозможно удалить с помощью пункции. В дальнейшем назначают
физиотерапию (ионофорез с лидазой, новокаином), лечебную гимнастику, в ряде
случаев — рентгенотерапию. При хронической артропатии у больных гемофилией с
частыми обострениями проводят синовэктомию.
При
желудочно-кишечных кровотечениях в связи с возможными явлениями местного
фибринолиза за счет распада крови, заполнившей кишки, целесообразно назначать
внутрь аминокапроновую кислоту (6—10 г в сутки). Последняя противопоказана при
почечных кровотечениях в связи с возможностью образования сгустков (почечная
колика) и даже полного тромбирования мочевых путей (острая недостаточность
почек).
Профилактика.
В комплекс мероприятий по предупреждению кровоточивости входит профилактика
различных травм (особенно в детском возрасте). При этом нельзя полностью
ограждать ребенка от физических занятий, так как хорошо развитая мышечная
система является защитой больного от различных повреждений. Следует как можно
быстрее ликвидировать инфекционные очаги в организме, поскольку они могут быть
источником кровотечений (из гортани—при фарингите, носа — при насморке,
пищевого канала — при гастроэнтерите и т. д.). Необходимо избегать
внутримышечных инъекций из-за опасности возникновения гематом; не назначать
препараты, обладающие антикоагулянтным действием (в том числе и
ацетилсалициловую кислоту).
Использованная
литература
1. Внутренние болезни /
Под. ред. проф. Г. И. Бурчинского. ― 4-е изд., перераб. и доп. ―
К.: Вища шк. Головное изд-во, 2000. ― 656 с.