Т- и В- лимфоциты. Рецепторы, субпопуляции. Кооперация клеток в иммунном ответе
Реферат:
Т-
и В- лимфоциты. Рецепторы, субпопуляции. Кооперация клеток в иммунном ответе
К клеткам
иммунной системы относят лимфоциты, макрофаги и другие антиген-
представляющие клетки (А- клетки, от англ. accessory-
вспомогательный), а также так называемую третью популяцию клеток (т.е.
клеток, не имеющих основных поверхностных маркеров Т- и В- лимфоцитов, А-
клеток).
По функциональным
свойствам все иммунокомпетентные клетки разделяют на эффекторные и
регуляторные. Взаимодействие клеток в иммунном ответе осуществляется с
помощью гуморальных медиаторов - цитокинов. Основные клетки иммунной системы-
Т- и В- лимфоциты.
Лимфоциты.
В организме
лимфоциты постоянно рециркулируют между зонами скопления лимфоидной ткани.
Расположение лимфоцитов в лимфоидных органах и их миграция по кровеносному и
лимфатическому руслу строго упорядочены и связаны с функциями различных
субпопуляций.
Лимфоциты имеют
общую морфологическую характеристику, однако их функции, поверхностные CD
( от claster
differenciation) маркеры,
индивидуальное (клональное) происхождение, различны.
По наличию
поверхностных CD маркеров лимфоциты
разделяют на функционально различные популяции и субпопуляции, прежде всего на
Т- (тимусзависимые, прошедшие первичную дифференцировку в тимусе)
лимфоциты и В - (bursa- зависимые,
прошедшие созревание в сумке Фабрициуса у птиц или его аналогах у
млекопитающих) лимфоциты.
Т-
лимфоциты.
Локализация.
Обычно
локализуются в так называемых Т- зависимых зонах периферических лимфоидных
органов (периартикулярно в белой пульпе селезенки и паракортикальных зонах
лимфоузлов).
Функции.
Т- лимфоциты
распознают процессированный и представленный на поверхности антиген-
представляющих ( А ) клеток антиген. Они отвечают за клеточный иммунитет,
иммунные реакции клеточного типа. Отдельные субпопуляции помогают В- лимфоцитам
реагировать на Т- зависимые антигены выработкой антител.
Происхождение
и созревание.
Родоначальницей
всех клеток крови, в том числе лимфоцитов, является единая стволовая клетка
костного мозга. Она генерирует два типа клеток- предшественников- лимфоидную
стволовую клетку и предшественника клеток красной крови, от которой происходят
и клетки- предшественники лейкоцитов и макрофагов.
Образование и
созревание иммунокомпетентных клеток осуществляется в центральных органах
иммунитета (для Т- лимфоцитов- в тимусе). Клетки- предшественники Т- лимфоцитов
попадают в тимус, где пре- Т- клетки (тимоциты) созревают, пролиферируют и
проходят дифференцировку на отдельные субклассы в результате взаимодействия с
эпителиальными и дендритными клетками стромы и воздействия гормоноподобных
полипептидных факторов, секретируемых эпителиальными клетками тимуса ( альфа1-
тимозин, тимопоэтин, тимулин и др.).
При
дифференцировке Т- лимфоциты приобретают определенный набор мембранных CD-
маркеров. Т-клетки разделяют на субпопуляции в соответствии с
их функцией и профилем CD-
маркеров.
Т- лимфоциты
распознают антигены с помощью двух типов мембранных гликопротеинов- Т-
клеточных рецепторов (семейство Ig-
подобных молекул) и CD3,
нековалентно связанных между собой. Их рецепторы, в отличие от антител и
рецепторов В- лимфоцитов, не распознают свободно циркулирующие антигены. Они
распознают пептидные фрагменты, представляемые им А- клетками через комплекс
чужеродных веществ с соответствующим белком главной системы гистосовместимости
1 и 2 класса.
Выделяют
три основные группы Т- лимфоцитов- помощники (активаторы), эффекторы, регуляторы.
Первая
группа- помощники (активаторы),
в состав которых входят Т- хелперы1, Т- хелперы2, индукторы Т- хелперов,
индукторы Т- супрессоров.
1.
Т- хелперы1 несут рецепторы CD4
(как и Т- хелперы2) и CD44,
отвечают за созревание Т- цитотоксических лимфоцитов (Т- киллеров), активируют
Т- хелперы2 и цитотоксическую функцию макрофагов, секретируют ИЛ-2, ИЛ-3 и
другие цитокины.
2.
Т- хелперы2 имеют общий для хелперов CD4
и специфический CD28 рецепторы,
обеспечивают пролиферацию и дифференцировку В- лимфоцитов в
антителпродуцирующие (плазматические) клетки, синтез антител, тормозят функцию
Т- хелперов1, секретируют ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6.
3.
Индукторы Т- хелперов несут CD29,
отвечают за экспрессию антигенов HLA
класса 2 на макрофагах и других А- клетках.
4.
Индукторы Т- супрессоров несут CD45
специфический рецептор, отвечают за секрецию ИЛ-1 макрофагами, активацию
дифференцировки предшественников Т- супрессоров.
Вторая
группа- Т- эффекторы. В нее входит только одна
субпопуляция.
5. Т-
цитотоксические лимфоциты (Т- киллеры). Имеют специфический рецептор CD8,
лизируют клетки- мишени, несущие чужеродные антигены или измененные
аутоантигены (трансплантант, опухоль, вирус и др.). ЦТЛ распознают чужеродный
эпитоп вирусного или опухолевого антигена в комплексе с молекулой класса 1 HLA
в плазматической мембране клетки- мишени.
Третья
группа- Т-клетки- регуляторы. Представлена двумя
основными субпопуляциями.
6. Т-
супрессоры имеют важное значение в регуляции иммунитета, обеспечивая
подавление функций Т- хелперов 1 и 2, В- лимфоцитов. Имеют рецепторы CD11,
CD8. Группа функционально разнородна.
Их активация происходит в результате непосредственной стимуляции антигеном без
существенного участия главной системы гистосовместимости.
7. Т-
контсупрессоры. Не имеют CD4,
CD8, имеют рецептор к особому лейкину.
Способствуют подавлению функций Т- супрессоров, вырабатывают резистентность Т-
хелперов к эффекту Т- супрессоров.
В-
лимфоциты.
Существует
несколько подтипов В- лимфоцитов. Основная функция В- клеток- эффекторное
участие в гуморальных иммунных реакциях, дифференциация в результате антигенной
стимуляции в плазматические клетки, продуцирующие антитела.
Образование В-
клеток у плода происходит в печени, в дальнейшем- в костном мозге. Процесс
созревания В- клеток осуществляется в две стадии- антиген - независимую и
антиген - зависимую.
Антиген
-независимая фаза. В- лимфоцит в процессе созревания
проходит стадию пре- В- лимфоцита- активно пролиферирующей клетки,
имеющей цитоплазменные H-
цепи типа C
мю
(т.е. IgM). Следующая стадия- незрелый
В- лимфоцит характеризуется появлением мембранного (рецепторного) IgM
на поверхности. Конечная стадия антигеннезависимой дифференцировки- образование
зрелого В- лимфоцита, который может иметь два мембранных рецептора с
одинаковой антигенной специфичностью (изотипа) - IgM
и IgD. Зрелые В- лимфоциты покидают
костный мозг и заселяют селезенку, лимфоузлы и другие скопления лимфоидной
ткани, где их развитие задерживается до встречи со “своим” антигеном, т.е. до
осуществления антиген- зависимой дифференцировки.
Антиген-
зависимая дифференцировка включает активацию, пролиферацию и
дифференцировку В- клеток в плазматические клетки и В- клетки памяти. Активация
осуществляется различными путями, что зависит от свойств антигенов и участия
других клеток ( макрофагов, Т- хелперов). Большинство антигенов, индуцирующих
синтез антител, для индукции иммунного ответа требуют участия Т- клеток- тимус-
зависимые пнтигены. Тимус- независимые антигены (ЛПС,
высокомолекулярные синтетические полимеры) способны стимулировать синтез
антител без помощи Т- лимфоцитов.
В- лимфоцит с
помощью своих иммуноглобулиновых рецепторов распознает и связывает антиген.
Одновременно с В- клеткой антиген по представлению макрофага распознается Т-
хелпером (Т- хелпером 2), который активируется и начинает синтезировать факторы
роста и дифференцировки. Активированный этими факторами В- лимфоцит
претерпевает ряд делений и одновременно дифференцируется в плазматические
клетки, продуцирующие антитела.
Пути активации
В- клеток и кооперации клеток в иммунном ответе на различные антигены и с
участием популяций имеющих и не имеющих антиген Lyb5
популяций В- клеток отличаются. Активация В- лимфоцитов может осуществляться:
- Т- зависимым
антигеном при участии белков МНС класса 2 Т- хелпера;
- Т- независимым
антигеном, имеющим в составе митогенные компоненты;
- поликлональным
активатором (ЛПС);
- анти- мю
иммуноглобулинами;
- Т- независимым
антигеном, не имеющим митогенного компонента.
Кооперация
клеток в иммунном ответе.
В формировании
иммунного ответа включаются все звенья иммунной системы- системы макрофагов, Т-
и В- лимфоцитов, комплемента, интерферонов и главная система
гистосовместимости.
В кратком виде
можно выделить следующие этапы.
1. Поглощение и
процессинг антигена макрофагом.
2. Представление
процессированного антигена макрофагом с помощью белка главной системы
гистосовместимости класса 2 Т- хелперам.
3. Узнавание
антигена Т- хелперами и их активация.
4. Узнавание
антигена и активация В- лимфоцитов.
5.
Дифференциация В- лимфоцитов в плазматические клетки, синтез антител.
6.
Взаимодействие антител с антигеном, активация систем комплемента и макрофагов,
интерферонов.
7. Представление
при участии белков МНС класса 1 чужеродных антигенов Т- киллерам, разрушение
инфицированных чужеродными антигенами клеток Т- киллерами.
8. Индукция Т- и
В- клеток иммунной памяти, способных специфически распознавать антиген и
участвовать во вторичном иммунном ответе ( антигенстимулированные лимфоциты).
Клетки
иммунной памяти. Поддержание долгоживущих и
метаболически малоактивных клеток памяти, рециркулирующих в организме, является
основой длительного сохранения приобретенного иммунитета. Состояние иммунной
памяти обусловлено не только длительностью жизни Т- и В- клеток памяти, но и их
антигенной стимуляцией. Длительное сохранение антигенов в организме
обеспечивается дендритными клетками (депо антигенов), сохраняющими их на своей
поверхности.
Дендритные
клетки - популяции отросчатых клеток лимфоидной ткани
костномозгового (моноцитарного) генеза, представляющая антигенные пептиды Т-
лимфоцитам и сохраняющая антигены на своей поверхности. К ним относятся
фолликулярные отросчатые клетки лимфоузлов и селезенки, клетки Лангерханса кожи
и дыхательных путей, М- клетки лимфатических фолликулов пищеварительного
тракта, дендритные эпителиальные клетки тимуса.
CD
антигены.
Кластерная
дифференциация поверхностных молекул (антигенов) клеток, прежде всего
лейкоцитов, шагает далеко вперед. К настоящему времени CD
антигены- не абстрактные маркеры, а функционально значимые для клетки
рецепторы, домены и детерминанты, в том числе исходно не являющиеся
специфическими для лейкоцитов.
Важнейшими дифференцировочными
антигенами Т- лимфоцитов человека являются следующие.
1. CD2
- антиген, характерный для Т- лимфоцитов, тимоцитов, NK
клеток. Он идентичен рецептору эритроцитов барана и обеспечивает образование
розеток с ними (методика определения Т- клеток).
2. CD3
- необходимы для функционирования любых Т- клеточных рецепторов (ТКР). Молекулы
CD3 имеют все субклассы Т-
лимфоцитов. Взаимодействие ТКР- CD3
(она состоит из 5 субъединиц) с представляющей антиген молекулой МНС класса 1
или 2 определяет характер и реализацию иммунного ответа.
3. CD4.
Эти рецепторы имеют Т- хелперы 1 и 2 и Т- индукторы. Являются корецептором
(местом связывания) детерминант белковых молекул МНС класса 2. Является
специфическим рецептором для оболочечных белков вируса иммунодефицита человека
ВИЧ- 1 (gp120) и ВИЧ- 2.
4. CD8.
Популяция CD8+ Т- лимфоцитов
включает цитотоксические и супрессорные клетки. При контакте с клеткой- мишенью
CD8 выступает в роли корецептора для
белков HLA класса 1.
Дифференцировочные
рецепторы В- лимфоцитов.
На поверхности
В- лимфоцитов может находиться до 150 тысяч рецепторов, среди которых описано
более 40 типов с различными функциями. Среди них - рецепторы к Fc-
компоненту иммуноглобулинов, к С3 компоненту комплемента, антигенспецифические Ig
рецепторы, рецепторы к различным факторам роста и дифференцировки.
Краткая
характеристика методов оценки Т- и В- лимфоцитов.
Для выявления В-
лимфоцитов используют метод розеткообразования с эритроцитами, обработанными
антителами и комплементом (EAC-
РОК), спонтанного розеткообразования с эритроцитами мыши, метод флюоресцирующих
антител с моноклональными антителами (МКА) к рецепторам В- клеток (CD78,
CD79a,b,
мембранные Ig).
Для
количественной оценки Т- лимфоцитов используют метод спонтанного
розеткообразования с эритроцитами барана ( Е- РОК), для выявления субпопуляций
( например, Т- хелперов и Т- супрессоров) - иммунофлюоресцентный метод с МКА к CD
рецепторам, для определения Т- киллеров- тесты цитотоксичности.
Функциональную
активность Т- и В- клеток можно оценить в реакции бласттрансформации лимфоцитов
(РБТЛ) на различные Т- и В- митогены.
Сенсибилизированные
Т- лимфоциты, участвующие в реакциях гиперчувствительности замедленного типа
(ГЗТ) можно определить по выделению одного из цитокинов - MIF
(миграцию ингибирующего фактора) в реакции торможения миграции лейкоцитов
(лимфоцитов) - РТМЛ. Подробнее о методах оценки иммунной системы- в лекциях
по клинической иммунологии.
Одной из
особенностей иммунокомпетентных клеток, особенно Т- лимфоцитов, является
способность продуцировать большое количество растворимых веществ - цитокинов
(интерлейкинов), осуществляющих регуляторные функции. Они обеспечивают
согласованную работу всех систем и факторов иммунной системы, благодаря прямым
и обратным связям между различными системами и субпопуляциями клеток
обеспечивают устойчивую саморегуляцию иммунной системы. Их определение дает
дополнительное представление о состоянии иммунной системы.
В
целом гомеостаз организма обеспечивается согласованной работой
(взаимодействием) иммунной, эндокринной и нервной систем.
Аллергия.
ГНТ, ГЗТ. Особенности развития, методы диагностики. Иммунологическая
толерантность
Аллергические
заболевания широко распространены, что связано с рядом отягощающих факторов -
ухудшением экологической обстановки и широким распространением аллергенов,
усилением антигенного давления на организм (в том числе- вакцинация),
искусственным вскармливанием, наследственной предрасположенностью.
Аллергия
(
allos + ergon,
в переводе- другое действие) - состояние патологически повышенной
чувствительности организма к повторному введению антигена. Антигены,
вызывающие аллергические состояния, называют аллергенами. Аллергическими
свойствами обладают различные чужеродные растительные и животные белки, а также
гаптены в комплексе с белковым носителем.
Аллергические
реакции - иммунопатологические реакции, связанные с высокой
активностью клеточных и гуморальных факторов иммунной системы (иммунологической
гиперреактивностью). Иммунные механизмы, обеспечивающие защиту организма, могут
приводить к повреждению тканей, реализуясь в виде реакций
гиперчувствительности.
Классификация
Джелла и Кумбса выделяет 4 основных типа
гиперчувствительности в зависимости от преобладающих механизмов, участвующих в
их реализации.
По скорости
проявления и механизму аллергические реакции можно разделить на две группы - аллергические
реакции (или гиперчувствительность) немедленного типа (ГНТ) и замедленного типа
(ГЗТ).
Аллергические
реакции гуморального (немедленного) типа обусловлены главным
образом функцией антител классов IgG
и особенно IgE (реагинов). В них
принимают участие тучные клетки, эозинофилы, базофилы, тромбоциты. ГНТ делят на
три типа. По классификации Джелла и Кумбса к ГНТ относятся реакции
гиперчувствительности 1, 2 и 3 типов, т.е. анафилактическая (атопическая),
цитотоксическая и иммунных комплексов.
ГНТ
характеризуется быстрым развитием после контакта с аллергеном (минуты), в ней
участвуют антитела.
Тип 1. Анафилактические
реакции - немедленного типа, атопические, реагиновые. Они вызываются
взаимодействием поступающих извне аллергенов с антителами класса IgE,
фиксированными на поверхности тучных клеток и базофилов. Реакция сопровождается
активацией и дегрануляцией клеток- мишеней с высвобождением медиаторов аллергии
(главным образом гистамина). Примеры реакций типа 1 - анафилактический шок,
атопическая бронхиальная астма, поллиноз.
Тип 2. Цитотоксические
реакции. В них участвуют цитотоксические антитела (IgM
и
IgG), которые связывают антиген на
поверхности клеток, активируют систему комплемента и фагоцитоз, приводят к
развитию антитело- зависимого клеточно- опосредованного цитолиза и повреждения
тканей. Пример- аутоиммунная гемолитическая анемия.
Тип 3. Реакции
иммунных комплексов. Комплексы антиген- антитела откладываются в тканях (фиксированные
иммунные комплексы), активируют систему комплемента, привлекают к месту
фиксации иммунных комплексов полиморфноядерные лейкоциты, приводят к развитию
воспалительной реакции. Примеры- острый гломерулонефрит, феномен Артюса.
Гиперчувствительность
замедленного типа (ГЗТ) - клеточно- опосредованная
гиперчувствительность или гиперчувствительность типа 4, связанная с наличием сенсибилизированных
лимфоцитов. Эффекторными клетками являются Т- клетки ГЗТ, имеющие CD4
рецепторы в отличие от CD8+
цитотоксических лимфоцитов. Сенсибилизацию Т- клеток ГЗТ могут вызывать агенты
контактной аллергии (гаптены), антигены бактерий, вирусов, грибов, простейших.
Близкие механизмы в организме вызывают антигены опухолей в противоопухолевом
иммунитете, генетически чужеродные антигены донора- при трансплантационном
иммунитете.
Т- клетки ГЗТ
распознают чужеродные антигены и секретируют гамма- интерферон и различные
лимфокины, стимулируя цитотоксичность макрофагов, усиливая Т- и В- иммунный
ответ, вызывая возникновение воспалительного процесса.
Исторически ГЗТ
выявлялась в кожных аллергических пробах (с туберкулином- туберкулиновая
проба), выявляемых через 24 - 48 часов после внутрикожного введения антигена.
Развитием ГЗТ на вводимый антиген отвечают только организмы с предшествующей
сенсибилизацией этим антигеном.
Классический
пример инфекционной ГЗТ - образование инфекционной гранулемы (при
бруцеллезе, туберкулезе, брюшном тифе и др.). Гистологически ГЗТ
характеризуется инфильтрацией очага вначале нейтрофилами, затем лимфоцитами и
макрофагами. Сенсибилизированные Т- клетки ГЗТ распознают гомологичные эпитопы,
представленные на мембране дендритных клеток, а также секретируют медиаторы,
активирующие макрофаги и привлекающие в очаг другие клетки воспаления.
Активированные макрофаги и другие участвующие в ГЗТ клетки выделяют ряд
биологически активных веществ, вызывающих воспаление и уничтожающих бактерии,
опухолевые и другие чужеродные клетки - цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, альфа-
фактор некроза опухолей), активные метаболиты кислорода, протеазы, лизоцим и
лактоферрин.
Методы
лабораторной диагностики аллергии : выявление уровня
сывороточных IgE, фиксированных на
базофилах и тучных клетках антител класса Е (реагинов), циркулирующих и
фиксированных (тканевых) иммунных комплесов, провокационные и кожные пробы с
предполагаемыми аллергенами, выявление сенсибилизированных клеток тестами in
vitro - реакция
бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ), реакция торможения миграции лейкоцитов
(РТМЛ), цитотоксические тесты.
Иммунологическая
толерантность.
Иммунологическая
толерантность- специфическое подавление иммунного
ответа, вызванное предварительным введением антигена. Иммунологическая
толерантность как форма иммунного ответа специфична.
Толерантность
может проявляться в подавлении синтеза антител и гиперчувствительности
замедленного типа (специфического гуморального и клеточного ответа) или
отдельных видов и типов иммунного ответа. Толерантность может быть полной (нет
иммунного ответа) или частичной (существенное снижение ответа).
Если на введение
антигена организм отвечает подавлением только отдельных компонентов иммунного
ответа, то это - иммунологическое отклонение (расщепленная толерантность).
Наиболее часто выявляется специфическая ареактивность Т- клеток (обычно Т-
хелперов) при сохранении функциональной активности В- клеток.
Естественная
иммунологическая толерантность - иммунологическая
ареактивность к собственным антигенам (аутоиммунная толерантность) возникает в
эмбриональном периоде. Она предотвращает выработку антител и Т- лимфоцитов,
способных разрушать собственные ткани.
Приобретенная
иммунологическая толерантность - отсутствие
специфической иммунной реакции к чужеродному антигену.
Иммунологическая
толерантность представляет особую форму иммунного ответа, характеризующуюся
запретом, налагаемым Т- и В- супрессорами на образование клеток- эффекторов
против данного, в том числе собственного, антигена (А.И.Коротяев,
С.А.Бабичев, 1998).
В основе
индуцированной иммунологической толерантности лежат различные механизмы, среди
которых принято выделять центральные и периферические.
Центральные
механизмы связаны с непосредственным воздействием на
иммунокомпетентные клетки. Основные механизмы:
- элиминация
антигеном иммунокомпетентных клеток в тимусе и костном мозге (Т- и В- клеток
соответственно);
- повышение
активности супрессорных Т- и В- клеток, недостаточность контрсупрессоров;
- блокада
эффекторных клеток;
- дефектность
презентации антигенов, дисбаланс процессов пролиферации и дифференциации,
кооперации клеток в иммунном ответе.
Периферические
механизмы связаны с перегрузкой (истощением) иммунной системы
антигеном, пассивным введением высокоаффинных антител, действием
антиидиотипических антител, блокадой рецепторов антигеном, комплексом “антиген-
антитела”, антиидиопатическими антителами.
Исторически иммунологическую
толерантность рассматривают как защиту против аутоиммунных заболеваний. При
нарушении толерантности к собственным антигенам могут развиваться аутоиммунные
реакции, в том числе возникать такие аутоиммунные заболевания как ревматоидный
артрит, системная красная волчанка и другие.
Основные
механизмы отмены толерантности и развития аутоиммунных реакций
1. Изменения
химической структуры аутоантигенов (например- изменение нормальной структуры
антигенов клеточных мембран при вирусных инфекциях, появление ожоговых
антигенов).
2. Отмена
толерантности на перекрестно- реагирующие антигены микроорганизмов и эпитопы
аутоантигена.
3. Появление
новых антигенных детерминант в результате связывания чужеродных антигенных
детерминант с клетками хозяина.
4. Нарушение
гисто- гематических барьеров.
5. Действие
суперантигенов.
6. Нарушения
регуляции иммунной системы ( уменьшение количества или функциональная
недостаточность супрессирующих лимфоцитов, экспрессия молекул МНС класса 2 на
клетках, в норме их не экспрессирующих- тиреоциты при аутоиммунном тиреоидите).
Литература:
1.
Клиническая иммунология. Руководство для врачей/ Под ред. акад. РАМН
Е.И. Соколова. - М.: Медицина, 1998. - 272 с.: ил.
2.
- Клиническая иммунологияи аллергология/ Под ред. Г
Лолора-младшего, Т. Фишера, Д. Адельмана. Пер. с англ. - М., Практика, 2000. -
806 с.
3.
- В.Г. Галактионов. Иммунология: Учебник. - М.: Изд-во МГУ. 1998. - 480
с.
4.
- Г.С. Катинас. Ткани внутренней среды. Кровь. - СПб.: Отдел
оперативной полиграфии НИИХ СПбГУ. 1997. - 16 с.
5. -
Гистология (введение в патологию)/ Под ред. Э.Г. Улумбекова, Ю.А. Челышева. -
М.: ГЭОТАР, 1997. - 960 с.: ил. (Учебник для студентов медицинских вузов).