|
Маркер
|
Тип
наследования
|
Степень возрастания опасности тромбоза
|
|
Протромбин 20210А
Фактор V-Лейден
Дефицит:
протеина С
протеина S
антитромбина
Фактор V-Лейден + другой генетический фактор
риска
Фактор V-Лейден
Дефицит протеина С/S
Фактор V ІІІ более 150%
Гипергомоцистеинемия более 18 мкмоль/л
|
гетерозиготный
гетерозиготный
гетерозиготный
гетерозиготный
гетерозиготный
двойной гетерозиготный
гомозиготный
гомозиготный
|
3-5
5-10
5-10
5-10
10-40
10-40
50-80
более 100
5-6
2-3
|
Исследования,
позволяющие выявить наличие тромбофилии, далеко не всегда широко доступны в связи
с их относительно высокой стоимостью. В связи с этим для проведения данных тестов
необходимы веские основания. После точного установления наличия венозного
тромбоза с помощью объективных методик – ультразвука, венографии, сцинтиграфии
– следует исключить наличие заболеваний, которые могут быть причиной развития
тромбозов. В первую очередь такими являются опухоли, болезни соединительной
ткани – коллагенозы, иные аутоиммунные заболевания, инфекции, травмы. После
этого следует рассматривать вопрос об исключении тромбофилий.
Об
их наличии следует думать в следующих ситуациях:
1.
Имеются данные о «тромботической» наследственности.
Наличие тромбозов у ближайших родственников.
2.
Возникновение тромбозов без видимых причин.
3.
Возникновение тромбозов в ситуациях, обычно легко переносимых
людьми: длительных поездках, приеме противозачаточных средств, беременности.
4.
Возникновение тромбозов в молодом возрасте.
5.
Сочетание артериальных и венозных тромбозов.
6.
Тромбозы необычной локализации (вен мозга,
мезентериальных вен).
7.
Тромбозы поверхностных вен.
8.
Образование некрозов кожи, вызванных приемом
кумаринов.
После
этого следует принимать решение о том, какие тромбофилии следует исключать в
первую очередь. Наиболее часто встречаются следующие: 1) фактор V-Лейден, 2)
мутация протромбина 20210А, 3) антитромбин ІІІ, 4) дефект протеина С, 5) дефект
протеина S, 6) гипергомоцистеинемия;
В
здоровом организме система гемостаза поддерживает кровь в жидком состоянии.
Свертывание крови происходит в результате взаимодействия сосудисто-клеточного и
плазменного звеньев этой системы. В ответ на повреждение сосудистой стенки
активируются тромбоциты, фосфолипидные мембраны которых представляют собой
каталитическую поверхность для сборки ферментативных комплексов каскада коагуляции.
Внешний путь свертывания инициируется взаимодействием крови с тканевым
фактором, освобождающимся при повреждении тканей. Он связывает активированный
фактор VІІ, а образующийся энзиматический комплекс активирует факторы ІΧ и
Χ внутреннего и общего путей свертывания, соответствнно. Фактор ІΧ, в
свою очередь, также активирует Χ фактор в реакции, кофактором которой
служит VІІІ фактор. Активированный Χ фактор (Ха) превращает протромбин в
тромбин (фактор ІІа), катализирующего эту реакцию. На заключительном этапе
коагуляции тромбин расщепляет фибриноген с образованием мономеров фибрина,
которые полимеризуются и связываются друг с другом, формирую стабильный сгусток.
По механизму обратной связи тромбин также активирует кофакторы VІІІ и V, чем
значительно усиливает механизм свертывания.
Расширение
процесса коагуляции ограничивается действием белков-антикоагулянтов. Антитромбин
ІІІ – плазменный протеин, ингибирующий активность сериновых протеаз внутреннего
и общего путей свертывания. В присутствии эндогенного гепаран-сульфата скорость
их инактивации увеличивается в сотни раз. Плазменные кофакторы свертывания -
VІІІ и V факторы – инактивируются в результате расщепления их протеином С,
активация которого тромбином в присутствии тромбомодулина, связанного с
эндотелиальными клетками, значительно ускоряется протеином S, действующим как кофактор. Ингибитор внешнего пути свертывания –
липопротеин-ассоциированный плазменный протеин – формирует комплекс с тканевым
фактором и активированными факторами VІІ и Χ, приводя к их инактивации. На
сформировавшийся тромб действует плазмин – сериновая протеаза, образующаяся в
результате энзиматических реакций из плазминогена.
АРС-резистентность
– наиболее частая генетическая форма тромбофилии, ассоциированная с венозными тромбозами.
Впервые описана в 1993 г. Обнаруживается в популяции у 20% больных с первым
эпизодом тромбоза, у 50% - с наследственными тромбофилиями и у 60% - с
тромбозами при нормальных уровнях протеинов C,S, АТІІІ и антикардиолипиновых антител. У пациентов с
АРС-резистентностью имеется точковая мутация гена V фактора (Лейденская
мутация), в результате которой происходит замена аргинина на глутамин в 506
позиции последовательности аминокислот V фактора. Вследствие этой мутации
последний приобретает устойчивость к протеолитическому действию активированного
протеина С. Гетерозиготная Лейденская мутация встречается у 5% представителей
европейской расы и сопряжена с 3-7 кратным увеличением риска тромбообразования.
Гомозиготная форма мутации повышает этот риск в 80 раз. Риск развития тромбоза
возрастает также при сочетании Лейденской мутации с другими причинами
тромбофилии: дефицитом протеина S, гипергомоцистеинемией,
использованием оральных контрацептивов, беременностью.Мутацию V фактора
устанавливают с помощью ДНК-диагностики с помощью ПЦР. Диагностика
АСР-резистентности осуществляется с помощью коагулологических проб.
Рисунок. Система протеина С
Дефицит
протеина С встречается с частотой не более 0,5% в общей популяции. У больных с
первым эпизодом тромбоза его обнаруживают в 3% случаев. При гетерозиготной
форме дефицита протеина С риск развития венозный тромбозов увеличивается в 7
раз. Частота их в семьях с этим генетическим дефектом составляет 50%. Уровень
протеина С при такой форме колеблется от 35 до 65% от нормы. Первый тромботический
эпизод регистрируется в возрасте 10-50 лет. У пациентов с дефицитом протеина С
отмечается повышенный риск развития кожных некрозов при лечении оральными
антикоагулянтами кумаринового ряда. У новорожденных с гомозиготным дефицитом
протеина С, имеющих крайне низкий его уровень, возможно развитие фульминантной
пурпуры или диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, что было
несовместимо с жизнью до начала применения в таких ситуациях инфузий свежезамороженной
плазмы, являющейся источником протеина С, или его концентрата.
В
отличие от АРС-резистентности, связанной с единственной мутацией, причинами
наследственного дефицита протеина С могут быть более 160 мутаций. Поэтому
ДНК-диагностика этой формы тромбофилии практически не возможна в обычных
медицинских учреждениях.
Дефицит
протеина С чаще бывает количественным (тип 1) и реже – качественным (тип 2).
Первый тип характеризуется присутствием в плазме небольших количеств
нормального протеина С. При втором типе, напротив, циркулирует достаточное количество
аномального протеина С с низкой функциональной активностью. Функциональную
активность протеина С определяют с помощью коагулологических методов, а его
уровень (независимо от функциональной активности) – иммуноферментным методом.
Использование обеих методов позволяет заключить, что 1 тип характеризуется
снижением содержания антигена протеина С в сочетании в его низкой активностью,
а 2 – нормальным уровнем антигена при низкой функциональной активности.
Протеин
S служит кофактором в реакции инактивации факторов Vа и
VІІІа активированным протеином С. У взрослых людей пул протеина S состоит из свободного протеина S, обладающего
функциональной активностью (40% от общего количества), и связанного белка (60%)
в составе комплекса с С4b-связывающим протеином.
Наследственный дефицит протеина S встречается у 0,7% людей
в общей популяции и 3% пациентов с венозными тромбозами. В семьях с наследственным
дефицитом этого антикоагулянта частота тромбозов составляет 19-47%. Связь
дефицита протеина S с артериальными тромбозами не
установлена. Как и при наличии дефицита протеина С первый тромботический эпизод
развивается в возрасте 10-50 лет. При наследственном дефиците протеина S возможно развитие кумарин-индуцированных кожных некрозов, а также
фульминантной пурпуры и ДВС-синдрома новорожденных (гомозиготная форма дефицита).
Риск тромбозов возрастает при комбинации дефицита протеина S с другими наследственными или приобретенными тромбофилиями.
Наследственный дефицит протеина S могут вызвать более 70
мутаций гена, кодирующего синтез этого белка.
Известны
количественный (І) и качественный (ІІ) типы дефицита протеина S. І тип характеризуется снижением и общего количества, и функциональной
активности антикоагулянта, выявляемых иммуноферментным и коагулологическим
методом, соответственно. Качественный дефицит протеина S
существует в двух формах: ІІb и ІІа. При ІІb типе имеется нормальное количество общего и свободного протеина S, определяемого по нормальным уровням общего и свободного
(несвязанного) антигенов, при его низкой функциональной активности. ІІа тип
дефицита характеризуется снижением функциональной активности протеина S и его свободного количества, тогда как общий уровень белка остается
нормальным.
Дефицит
АТ ІІІ был первой формой наследственной тромбофилии, описанной Egerberg в 1965 г. АТ ІІІ – самый мощный естественный антикоагулянт, ингибирующий,
наряду с тромбином, еще несколько факторов свертывания – активированные факторы
ІХ, Х, ХІ и ХІІ. Дефицит АТ ІІІ в общей популяции выявляют в 0,17% случаев,
среди больных тромбозами и ТЭЛА – в 1,1%. В семьях с наследственным дефицитом
АТ ІІІ тромботические осложнения возникают у 50% родственников. У лиц,
гетерозиготных по дефициту АТ ІІІ, его уровень составляет 45-75%. Пик тромбозов
при этой форме тромбофилии приходится на возраст 15-35 лет. В целом риск
тромбозов, обусловленных дефицитом АТ ІІІ, превышает таковой при дефиците протеинов
С, S и АРС-резистентности. Гомозиготный дефицит АТ ІІІ не
совместим с жизнью, за исключением дефицита, связанного с дефектом
гепаринсвязывающего домена молекулы АТ ІІІ в результате соответствующей
мутации. Больные с таким типом дефицита имеют высокий риск не только венозных,
но и артериальных тромбозов. Описано около 130 мутаций гена АТ ІІІ, что делает
практически невозможной ДНК-диагностику этого состояния вне специализированных
исследовательских лабораторий.
Как
и при дефиците других белков-антикоагулянтов, описаны количественный (І) и
качественный (ІІ) типы дефицита АТ ІІІ. І тип характеризуется снижением общего
количества и функциональной активности АТ ІІІ, ІІ тип – нормальным уровнем
антигена АТ ІІІ при сниженной функциональной активности. Для их диагностики
проводят не только иммуноферментный, но и коагулологический анализ, который
позволяет выявить функциональный дефицит антикоагулянта, который встречается на
порядок чаще количественного (0,015% и 0,02% наблюдений, соответственно).
Аминокислота
гомоцистеин образуется из метионина. Существует два внутриклеточных пути метаболизма
гомоцистеина: реметилирование в метионин и транссульфирование в цистеин.
Кофакторами первого пути являются витамин В12 и фолиевая кислота, второго –
витамин В6. Гипергомоцистеинемия встречается в популяции с частотой 5-10% и
классифицируется как слабая при уровне гомоцистеина в плазме крови 15-30
мкмоль/л, умеренная – при уровне 30-100 мкмоль/л и выраженная – при уровне
более 100 мкмоль/л. Частота выраженной гипергомоцистеинемии в популяции
составляет 0,4%. Гипергомоцистеинемию выявляют у 10-25% пациентов с венозными
тромбозами. Она также является независимым фактором риска атеросклероза, не уступающим
по силе курению и гиперлипидемии.
Наследственные
формы гипергомоцистеинемии обусловлены дефицитом ферментов, которые принимаю
участие в метаболизме гомоцистеина. Наиболее часто встречается дефицит цистатион-β-синтазы,
принимающей участие в транссульфировании гомоцистеина, и
5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы – фермента процесса реметилирования.
Основной
причиной выраженной гипергомоцистеинемии является дефицит
цистатион-β-синтазы вследствие мутации гена, кодирующего синтез этого
фермента. Гомозиготная форма дефицита цистатион-β-синтазы (наследственная
гомоцистеинурия) встречается редко – 1 на 200000 новорожденных. Характеризуется
крайне высоким уровнем гомоцистеина в крови, нередко превышающим 400 мкмоль/л,
клинически проявляется ранним развитием венозных и артериальных тромбозов, а
также атеросклероза у лиц с патологией скелета и задержкой умственного
развития. Гетерозиготный дефицит цистатион-β-синтазы характеризуется
умеренной гипергомоцистеинемией, как правило, не превышающей 20-40 ммоль/л, и
никак себя не проявляет до первого эпизода венозного или артериального тромбоза
в молодом возрасте. Частота этой формы гипергомоцистеинемии в популяции составляет
0,3-1,4%.
Существенно
чаще встречается дефицит 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы - у 5% людей в
общей популяции (у 15% - в США и Канаде). У пациентов с атеросклерозом эта
форма гипергомоцистеинемии встречается в 19% случаев. К настоящему времени
установлены 9 мутаций гена метилентетрагидрофолатредуктазы. Наиболее
растпространенной является точковая мутация С677Т, связанная с заменой аланина
на валин, в результате чего образуется термолабильная форма фермента. Эта
мутация является причиной умеренной гипергомоцистеинемии и, как полагают, может
иметь значение только у людей с приобретенным дефицитом фолатов.
Механизмы
протромбогенного и антиатеросклеротического действия гомоцистеина многообразны
и включают в себя повреждение эндотелиальных клеток с последующей активацией
тромбоцитов и экспрессией тканевого фактора, активирующего каскад коагуляции,
перекисное окисление липидов, окислительную модификацию липопротеидов низкой
плотности, усиливающие повреждение сосудистой стенки. Сочетание
гипергомоцистеинемии с другими формами фромбофилии повышает риск развития
тромбозов.
Уровень
гомоцистеина в крови определяют разными методами, в том числе и иммуноферментным.
Точность диагностики повышается при исследовании уровня гомоцистеина через 6 часов
после нагрузки метионином, приводящей к увеличению концентрации гомоцистеина в
3-4 раза. С помощью ПЦР выявляют соответствующие мутации генов, лежащие в
основе гипергомоцистеинемии.
Повышение уровня гомоцистеина легко устраняется
приемом витаминов В12, В6 и фолиевой кислоты. Однако до настоящего времени не
ясно, приводит ли его нормализация к уменьшению риска развития венозных и
артериальных тромбозов, хотя работы, демонстрирующие такую связь появились.
Основным способом борьбы с тромбозами, обусловленными тромбофилиями,
является их предупреждение. Тромбозы, уже возникшие при наличии тромбофилий,
следует лечить в соответствии с общими правилами лечения тромбозов, как
артериальных, так и венозных. По сути дела, на сегодняшний день единственным
способом осуществления профилактики тромбозов являются антикоагулянты – геперины
и антивитамины К. Роль антиагрегантов изучается.
Момент начала антикоагулянтной терапии является очень ответственным.
При принятии решения о целесообразности назначения оральных антикоагулянтов
(ОАК) исходят из предположительной степени опасности, которая грозит пациенту
как от самого заболевания, так и от предполагаемого лечения. Достаточно точно
подсчитано, что частота геморрагий на фоне антикоагулятной терапии
антивитаминами К колеблется от 2 до 10%, при этом фатальные геморрагии составляют
примерно 0,5%. Для того чтобы эта терапия помогла больному, в расчет следует принять
как пользу от данного лечения, так и степень угрозы кровотечения. При принятии
решения необходимо основываться на фактах доказанного в прошлом тромботического
эпизода, наличии наследуемого фактора, а также характере выраженности
наследования – является оно гомозиготным или гетерозиготным. Кроме этих данных,
обязательно следует принимать во внимание конкретную степень риска, имеющуюся
у пациента в момент назначения лекарств. При этом рассматривают несколько
вариантов. Первый предусматривает выявление тромботической симптоматики в
прошлом или ее отсутствие. Второй определяет степень выраженности риска –
сильную или слабую. При сильном риске тромбообразования, который имеет место
при наличии травмы или во время проведения хирургической операции, во время
беременности ли в процессе родов, антикоагулянтная терапия, по имеющимся подсчетам,
предупреждает половину возможных тромбозов. При планировании профилактических
мероприятий необходимо учитывать, что частота тромбоэмболий при дефиците
антитромбина, протеина С и S составляет около 30%. У
пациентов с носительством фактора Лейдена риск тромботических осложнений
составляет около 4%. В связи с этим пациентам с дефектами протеина С и S, а также антитромбина ІІІ назначают ОАК или малые дозы гепарина при
хирургическом вмешательстве или иммобилизации пациента даже при отсутствии
клинической симптоматики. Больным с дефектом АПС-Р рекомендуется лечение
профилактическими дозами гепарина низкомолекулярного веса (ГНМВ) при операции
и создании строгой иммобилизации пациента
Таблица.Профилактика ВТЭ при бессимптомных тромбофилиях
|
Тип тромбофилии
|
Травма, хирургия
|
Эстрогены
|
|
Антитромбин, протеин С и S
Фактор V- Лейден, протромбин 20210А
Гипергомоцистеинемия
|
Продолжительное лечение гепаринами (ГНМВ)
Рутинная профилактика
Клиническое наблюдение, витамины
|
Воздерфание от лечения
То же
Неизвестно
|
Таблица. Длительность антикоагулянтной терапии после 1-го эпизода ВТЭ у
больного тромбофилией
|
Тип тромбофилии, повод для возникновения тромбоза
|
Продолжительность лечения, мес.
|
|
Антитромбин:
-спонтанно
-был повод
Протеин С:
-спонтанно
-был повод
Протеин S:
- спонтанно
-был повод
Фактор V- Лейден
-спонтанно
-был повод
Протромбин 20210А:
- спонтанно
-был повод
Гомозиготная тромбофилия (любая)
Гипергомоцистеинемия
|
12
6
12
6
12
6
6
3
6
3
От12 до неопределенного срока
От 3 до 6 в сочетании с витаминами
|
Таблица. Профилактика тромбоэмболии при беременности и в раннем
послеродовом
периоде
Беременость
|
Послеродовый период
|
|
Дефицит антитромбина
Дефицит протеина С и S
Фактор V- Лейден, протромбин 20210А
Гипергомоцистеинемия
|
Профилактика в течение всей беременности
Наблюдение
Наблюдение
Наблюдение, витамины
|
ОАК 4-6 нед, следить
за уровнем антиромбина
ОАК 4-6 недель
ОАК 4-6 месяцев
Неизвестно
|
Изучение проблемы тромбофилии активно продолжается.
Можно полагать, что утверждения о том, что семейная тромбофилия – олигогенная
патология, будут не такими категоричными, так как возможности человеческого
организма практически безграничны. В то же время следует считать, что
генетический подход поможет идентифицировать те генетические дефекты, которые сегодня
только предполагаются. Клинический опыт, который медицина приобретает по мере
наблюдения больных с наследуемой тромбофилией, будет обобщаться, и это,
несомненно, поможет улучшить показатели в лечении больных.