Пиридоксин, витамин
B6
|
мио-Инозит, витамин B8
|
Никотиновая кислота,
Ниацин, витамин PP
|
Для
определения потребности исследуемого штамма в том или ином витамине его
выращивают на стандартной среде,
содержащей определенный витамин, и сравнивают с ростом на этой же среде, не
содержащей витаминов. В случае, если добавление витамина приводит к
существенному увеличению роста, делают вывод о ауксотрофности штамма по этому
витамину. Тесты на способность к росту на безвитаминной среде и определение
потребности в конкретных витаминах входят в стандартное описание вида
дрожжей.
Зависимость
скорости роста ауксотрофных штаммов дрожжей от содержания определенных
витаминов была использована для разработки методов определения концентрации
витаминов в различных средах по измерению прироста дрожжевой
биомассы.
Стандартные
среды для физиологических тестов
Разделение
дрожжей на виды базируется на многих характеристиках, среди которых важное
место занимают как морфологические, так и физиологические признаки -
способность к росту на различных органических соединениях в качестве
единственного источника углерода и энергии, способность к усвоению различных
источниках азота, потребность в различных витаминах и т.п. Все эти
характеристики сильно зависят от состава среды и условий культивирования,
поэтому в систематике дрожжей разработаны и применяются среды стандартного
состава. Полный набор таких сред выпускается в готовом виде фирмой Difco (Difco
Laboratories, в 1997 г. вошедшая в состав BD Diagnostic
Systems). Среди этих сред наиболее популярны: морфологический агар -
для описания макро- и микроморфологических характеристик дрожжевой культуры,
азотная основа - для определения способностей к росту на различных источниках
углерода, углеродная основа - для определения способности к усвоению различных
источников азота, базвитаминная среда - для определения потребностей в витаминах.
Состав
этих сред приведен в таблице:
Ингредиенты (на 1 л
воды)
|
Морфологи-ческий агар
|
Азотная основа
|
Углеродная основа
|
Среда без витаминов
|
Глюкоза
|
10
|
—
|
10
|
10
|
(NH4)2SO4
|
3.5
|
5
|
—
|
5
|
Аспарагин
|
1.5
|
—
|
—
|
—
|
Макроэлементы, г
|
КH2РO4
|
0.85
|
0.85
|
0.85
|
0.85
|
К2НРО4
|
0.15
|
0.15
|
0.15
|
0.15
|
MgSO4
|
0.5
|
0.5
|
0.5
|
0.5
|
NaCl
|
0.1
|
0.1
|
0.1
|
0.1
|
СаСl2
|
0.1
|
0.1
|
0.1
|
0.1
|
Аминокислоты, мг
|
L-Гистидин НСl
|
10
|
10
|
1
|
10
|
DL-Метионин
|
20
|
20
|
2
|
20
|
DL-Триптофан
|
30
|
20
|
2
|
20
|
Витамины. мкг
|
Пантотенат кальция
|
2000
|
2000
|
2000
|
—
|
Фолиевая кислота
|
2
|
2
|
2
|
—
|
Инозит
|
10000
|
10000
|
—
|
Никотиновая кислота
|
400
|
400
|
400
|
—
|
Парааминобензойная
кислота
|
200
|
200
|
200
|
—
|
Пиридоксин НСl
|
400
|
400
|
400
|
—
|
Рибофлавин
|
200
|
200
|
200
|
—
|
Тиамин НСl
|
400
|
400
|
400
|
—
|
Биотин
|
20
|
20
|
20
|
—
|
Микроэлементы, мкг
|
Н3РО3
|
500
|
500
|
500
|
500
|
CuSO4
|
40
|
40
|
40
|
40
|
KJ
|
100
|
100
|
100
|
100
|
FeCl3
|
200
|
200
|
200
|
200
|
MnSO4
|
400
|
400
|
400
|
400
|
Na2MoO4
|
200
|
200
|
200
|
200
|
ZnSO4
|
400
|
400
|
400
|
400
|
Промытый агар, г
|
18
|
—
|
—
|
Количество сухой
готовой среды фирмы «Difco» на 1 л, г
|
35
|
6.7
|
11.7
|
16.7
|
ПРОИЗВОДСТВО КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО β-КАРОТИНА ИЗ
МОРКОВИ
Исходным сырьем для получения кристаллического
β-каротина является морковь, содержащая среди каротиноидов 85—90%
β-каротина. Наоборот, в тыкве содержание β-каротина составляет
лишь 60—70%. Производство кристаллического каротина включает следующие
стадии: 1) экстракция каротина из сухого коагулята белков органическим
растворителем; 2)
омыление концентрата; 3) экстракция каротина из омыленной массы и 4)
кристаллизация каротина.
Экстракция
каротина. Большинство исследователей сходятся на применении в качестве
органического растворителя для экстракции
р-каротина хлорированных углеводородов (в основном дихлорэтан). Существует
мнение о целесообразности предварительной экстракции белкового коагулята
спиртом для удаления стеринов, фосфатидов, свободных жирных кислот и других
веществ. Однако дополнительная экстракция
спиртом сильно осложнит технологию производства, поэтому необходимость этого процесса нуждается в
технико-экономическом обосновании.
Экстракцию осуществляют дихлорэтаном в экстракторах непрерывного действия (при
крупном производстве) или в аппаратах типа Сокслета при небольших
масштабах производства. Дихлорэтана в реактор
загружают 400% к массе сухого коагулята. Экстракцию ведут в течение
1—1,5 ч. Содержание каротина в шроте не должно превышать 5% к введенному каротину с белковым коагулятом. Затем
в испарителе 2 в присутствии СО2
отгоняют дихлорэтан (температура не должна быть выше 50° С).
Омыление концентрата. Омыление производят 10%-ным
раствором едкого кали, которого добавляют около 10% к массе
концентрата. Процесс проводят в реакторе 3 с обратным холодильником в течение 20 мин при 50° С. При омылении образуется осадок, содержащий
до 80% каротина и жидкое мыло. Осадок
отфильтровывают на нутч-фильтре 4 и промывают спиртом от мыла и красящих
веществ.
Б. Савинов и А. Свищук указывают на образование
нерасслаивающихся эмульсий при омылении липоидных экстрактов в
хлорированных углеводородах.
Это явление ими было успешно устранено совмещением стадии омыления со стадией
экстракции.
Экстракция каротина из омыленной массы. Каротин
экстрагируют дихлорэтаном в количестве, необходимом для
растворения каротина при комнатной температуре, исходя из того, что в 100 мл дихлорэтана
(ДХЭ) растворяется при температуре 25° С 1,16 г каротина.
Экстракцию
ведут при комнатной температуре в реакционном аппарате 5, снабженном обратным холодильником и мешалкой. Затем массу фильтруют на нутч-фильтре 6, промывают осадок чистым
ДХЭ. Экстракт с промывным ДХЭ
сгущают в вакуум-перегонном аппарате 7 до получения пересыщенного
раствора.
Первая кристаллизация. Пересыщенный
раствор спускают в кристаллизатор 8, где в течение 8 ч идет процесс
кристаллизации вначале при комнатной температуре, а затем через 4 ч при охлаждении, к концу
процесса температуру доводят до 5° С.
Для увеличения выхода каротина на первой кристаллизации в пересыщенный
раствор вводят этиловый спирт в отношении 1:2.
Затем отфуговывают в центрифуге 9 выделившиеся кристаллы, промывают их
спиртом и высушивают в вакуум-сушилке 10. Маточный раствор I поступает в сборник 11.
Вторая кристаллизация. Маточный
раствор 1 перерабатывают совместно с промывными и мыльной массой. Для этого
мыльную массу экстрагируют два раза ДХЭ в нутч-фильтре 4, а
экстракт промывают водой в смесителе 12. Экстракт и маточник I
направляют в сборник 13, откуда они поступают в вакуум-аппарат 14 для упаривания в
концентрат П. Последний поступает в
кристаллизатор 15, где кристаллизуется 24 ч. Фуговку производят при температуре 5° С в центрифуге 16. Кристаллы
каротина II промывают спиртом и
направляют на переработку совместно с экстрактом омыленной массы (до первой
кристаллизации). Маточный раствор II поступает в сборник 17.
Третья кристаллизация. Маточный
раствор II совместно с промывными второй кристаллизации упаривают в
вакуум-аппарате 18, кристаллизуют 72 ч в кристаллизаторе 19, фугуют в
центрифуге 20. Кристаллы промывают спиртом.
Получают кристаллы каротина III,
направляемые на переработку в маточный раствор I и в виде отхода маточный раствор II — в сборник
Нормы качества готовой продукции. Кристаллический
каротин должен быть
однородным, мелкокристаллическим сухим порошком без слежав19, фугуют в
центрифуге 20. Кристаллы промывают спиртом.
Получают кристаллы каротина III,
направляемые на переработку в маточный раствор I и в виде отхода маточный раствор II — в сборник
Нормы качества готовой продукции. Кристаллический
каротин должен быть
однородным, мелкокристаллическим сухим порошком без слежав шихся комков
лилово-красноватого цвета с металлическим блеском. Точка плавления каротина должна быть не ниже 160° С. Содержание
β-каротина в кристаллах не менее 90%.
Вопросы усовершенствования технологии производства
каротина из моркови. Интересные исследования в этой области
были проведены Б. Савиновым и его учениками. Исходя из факта локализации каротина
на хромопластах, им было предложено заменить процесс прессования мезги
моркови процессом вымывания пластид из клеток интенсивным перемешиванием
мезги с водой в суспензионном экстракторе. Им же был разработан
метод получения масляных концентратов каротина из влажного белкового
коагулята путем применения центробежного смесителя. Разработан метод
получения каротина из моркови и тыквы методом термической коагуляции белков в клетке,
изучены вопросы экстракции каротина в многочленной батарее. К сожалению, эти
методы не нашли широкого применения в связи с развитием химического синтеза
витаминов.
ХИМИЧЕСКИЙ
СИНТЕЗ β–КАРОТИНА
Метилгептенон (6-метилгептен-5-он-2).
Получают его конденсацией диметилвинилкарбинола и
ацетоуксусного эфира при температуре 160—165° С по следующей химической
схеме:
В реактор 29 из нержавеющей стали,
снабженный колонкой с дефлегматором и конденсатором, из
мерника загружают вазелиновое масло (высококипящий разбавитель) и при
температуре 210° С (в масле) загружают диметилвинилкарбинол
и ацетоуксусный эфир так, чтобы температура реакционной массы была не ниже
160—165° С. Затем нагревание продолжают при температуре 160—180° С 3 ч до прекращения
выделения газа (СО2). В сборник
после конденсатора собирают отгон (спирт с примесью ацетона). Кубовый остаток
разгоняют при остаточном давлении 5—6 мм рт. ст. в вакуум-перегонном аппарате 30. Готовый продукт
поступает в приемник. Выход 60%.
Метилгептенон — бесцветная жидкость,
температура кипения 52—53°С при остаточном давлении 5 мм рт. ст. C8H14О, молекулярная масса 126,19; п2о = 1,4404; d20=0,8616, хорошо
перегоняется с водяным паром; Хтах = 243 нм (в спирте), lgs =2,54.
Дегидролиналоол (3,7-диметилоктаен-6-ин-1-ол-3).
Дегидролиналоол синтезируют по следующей химической реакции:
В реактор из эмалированной стали 31, снабженный
мешалкой, барботером для подвода ацетилена загружают толуол из мерника 32 и
порошкообразное едкое кали, нагревают до 80° С и из баллона 33 пропускают ацетилен при перемешивании в течение 2 ч. После прекращения нагревания
уменьшают ток ацетилена, охлаждают рассолом до —12—10° С и постепенно в
течение 3 ч приливают метилгептенон из мерника 34. Затем добавляют воды и после
перемешивания разделяют слои в делительной воронке 35. Толуольный раствор
переводят в реактор 36, в котором нейтрализуют углекислотой.
В перегонном аппарате 37 отгоняют толуол, а затем при остаточном давлении 12—14 мм рт. ст. собирают фракцию, кипящую при температуре 89—91С.
Выход 76—80%.
Дегидроналоол — бесцветная жидкость,
температура кипения 78—80°С при остаточном давлении 8 мм рт. ст.; Cl0H12O, молекулярная масса
152,23; плотность ==1,4632. Хорошо растворим в органических растворителях,
плохо — в воде.
Псевдоионон. Псевдоионон
получают из дегидролиналоола путем аци-лирования его, изомеризации ацетата,
омыления его и конденсации с аце тоном в присутствии едкого натра. Синтез
протекает по следующей схеме
В реактор из нержавеющей стали 38 загружают
из мерника 39 дегидролиналоол, из мерника 40уксусный ангидрид
и из мерника 41 каталитическое количество фосфорной
кислоты, перемешивают (температура не выше 50° С) и
выдерживают 14—15 ч при температуре 18° С. Затем вводят в реактор из баллона 42 азот, нагревают реакционную массу до 90° С и добавляют каталитическое
количество карбоната серебра, продолжая перемешивание 1,5 ч при температуре 90°
С. Далее реакционную массу охлаждают до 20° С и передают под давлением в
реактор 43, в который из мерника 44 загружают 20%-ный водный раствор хлористого
натрия. После перемешивания разделяют слои в делительной воронке 45. В ней же промывают верхний слой раствором хлористого
натрия до нейтральной реакции. Затем верхний слой переводят в реактор 46
и вводят в него из мерника 47 ацетон и из
мерника 48,8%-ный водный раствор едкого натра, нагревают до 40° С и перемешивают 2,5—3 ч. Реакционную массу при температуре
20° С нейтрализуют уксусной кислотой из мерника 49. В делительной воронке 50 разделяют
слои: нижний слой поступает в сборник 51, откуда
далее направляют на регенерацию. Верхний слой промывают в колонке 52 раствором хлористого натрия. Промытый
слой (технический псевдоионон)
передают в сборник 53 и далее в вакуум-перегонный аппарат 54, снабженный
колонкой, дефлегматором и конденсатором. Перегонку ведут при остаточном
давлении 6—7 мм рт. ст., отбирают фракцию, кипящую при 131—135°С в сборник 55. Выход
54—55%.
Псевдоионон — желтоватая маслянистая жидкость, хорошо растворима в органических растворителях, плохо — в воде,
температура кипения при остаточном давлении 5 мм рт. ст.— 120° С; С13Н10О,
молекулярная масса 192,29; n2D°=l,5300, df = 0,8954; Xmax = 291 нм, Е= 1205;
содержание не ниже 95%.
СИНТЕЗ β-ИОНОНА
β-Ионон получают процессом циклизации
псевдоионона под влиянием смеси концентрированной серной кислоты и ледяной
уксусной кислоты в среде толуола по химической схеме:
В реактор 1 из сборника 2 загружают
псевдоионон и из сборника 3 толуол
и перемешиванием получают толуольный раствор псевдоионона (плотность 890—900 кг/м3),
подаваемый насосом 4 в мерник 5. В реактор из эмалированной стали 6 сливают
концентрированную серную кислоту из мерника
7, которую в реакторе 6 охлаждают до 0°, а затем медленно загружают из мерника
8 ледяную уксусную так, чтобы температура не поднималась выше 15° С.
Смесь кислот насосом 8 подают в мерник 9. В аппарат для циклизации 10 из нержавеющей стали, снабженный мешалкой и рубашкой, подают из мерника 9 смесь кислот, а из
мерника 5 толуольный раствор псевдоионона. Реакция протекает при
температуре минус 7—10° С в течение 1 ч. Для
нейтрализации реакционной массы применяют 18—20%-ный раствор углекислого
натрия. В реактор // загружают углекислый натрий, из мерника 12 воду и при перемешивании насыщенный раствор насосом 13 подают в мерник 14. Из аппарата циклизации 10 нейтрализованная
реакционная масса поступает в делительную воронку 15, где промывается раствором карбоната натрия и далее поступает в сборник 16
и в перегонный аппарат 17. В нем отгоняют толуол в сборники 18 и 19 при
остаточном давлении 20 мм рт. ст. Остаток перегоняют при остаточном
давлении 1 мм рт. ст. в перегонном аппарате 20 и собирают в приемнике. Выход
75%.
β-Ионон — желтоватая маслянистая жидкость, температура
кипения 118—120°С при остаточном давлении 5 мм
рт. ст. и 132° С при остаточном давлении 12 мм рт. ст., С13Н2оО,
молекулярная масса 192,29; по =1,5210; хорошо растворим в органических
растворителях, плохо в воде; Xmах= 296 нм, E=557.
СИНТЕЗ АЛЬДЕГИДА С14 [4(2',6',6'-ТРИМЕТИЛЦИКЛОГЕКСЕН-
Г-ИЛ)-2-МЕТИЛБУТЕН-З-АЛЬ-1]
Синтез альдегида С14 осуществляют
по реакции Дарзана путем конденсации (3-ионона с метиловым
или этиловым эфиром монохлоруксусной кислоты в присутствии
метилата натрия. Реакции протекают по следующей схеме:
Реакция конденсации. В реактор
21, снабженный охлаждающей рубашкой и мешалкой, загружают (3-ионон из сборника
22 и в течение 2—3 ч при ливают из мерника 23 этиловый
эфир хлоруксусной кислоты, а из сборника 24 сухой метилат натрия. Температуру при этом
поддерживают минус 5—7° С. В результате
реакции конденсации получается глицидный эфир, который из раствора не
выделяют.
Омыление. Глицидный
эфир омыляют раствором едкого натра в водном метаноле, который
добавляют из смесителя 25 в тот же реактор в течение 1,5—2 ч при температуре 18—20°С. В результате омыления получают натриевую
соль глицидного эфира.
Декарбоксилирование. В
реактор 21 добавляют воду и дихлорэтан, перемешивают, а затем направляют
реакционную массу в делительную воронку 26.
Нижний дихлорэтановый слой отделяют в воронке и в смесителе 27 промывают водным раствором поваренной соли,
приготовленном в смесителе 28. Нижний
слой спускают в смеситель 29, затем добавляют в этот смеситель сульфат натрия и перемешивают. Сухой
экстракт переводят в вакуум-перегонный аппарат 30, отгоняют дихлорэтан,
а затем под глубоким вакуумом (0,1 мм рт.
ст. при температуре около 100° С) отгоняют альдегид С14. При необходимости альдегид подвергают
ректификации при остаточном давлении 0,3—0,5 мм рт. ст.
Альдегид С14 — светло-желтая маслянистая
жидкость с температурой кипения 103—106° С при
остаточном давлении 0,2 мм рт. ст., хорошо растворим в органических
растворителях, плохо—в воде. При хранении неустойчив. Формула С14Н220,
молекулярная масса 206,14.
ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ПРОИЗВОДСТВА
СИНТЕТИЧЕСКОГО
р-КАРОТИНА
Технология производства базируется на
однокомпонентном методе синтеза, разработанном Ингоффеном и
усовершенствованном Излером с их соавторами.
Этот метод нашел свое дальнейшее развитие в исследованиях Н.
Преображенского, Г. Самохвалова и Л. Вакуловой.
Метод заключается в конденсации двух молекул альдегида С19 с
молекулой ацетилена по реакции Гриньяра. Технология включает следующие стадии синтеза: синтез (3-С16-альдегида
из β-С14-альдегида; синтез β-С)9-альдегида из
(3-С16-альдегида; синтез 15,15-дегидро-(3-каротина изС19-альдегида и ацетилена; синтез транс-β-каротипа
из 15,15-дегидро-β-каротина.
СИНТЕЗ β-С14-АЛЬДЕГИДА-[9-МЕТИЛ-6-(1,1,5-
ТРИМЕТИЛЦИКЛОГЕКСЕН-5 ИЛ)-ГЕКСАДИЕН-8, 10-АЛЬ-12]
Химические реакции получения альдегида С16 заключаются в ацеталировании альдегида-С14, конденсации полученного ацеталя с виниловым эфиром в присутствии хлористого цинка и омыления алкоксиацеталя альдегида С16. Химизм реакций синтеза альдегида С16
основан на склонности виниловых эфиров присоединяться к
ацеталям а, (3-непредельных карбонильных соединений, причем
одна алкоксигруппа [OR] перемещается от ацеталя к двойной связи винилового эфира. Остаток ацеталя присоединяется к
β-углеродному атому винилового эфира. Конденсация и перегруппировка
протекает по схеме:
По этой схеме протекает следующий синтез.
Схема реакций синтеза С16-альдегида.
Для успешного протекания реакций
ацетализирования и конденсации важно, чтобы влажность
реагентов была минимальной (в %): абсолютного спирта — 0,15;
этилвинилового эфира — 0,2; ортомуравьиного эфира — 0,09; альдегида-С14 — 0,04. Хлористый цинк предварительно
должен быть сплавлен и высушен в
вакуум-эксикаторе над концентрированной серной кислотой.
Ацетализирование. В реактор 1 из нержавеющей
стали, снабженный мешалкой, обратным холодильником и
барботером для азота, загружают через мерник 2 альдегид-С14,
из мерника 3 ортомуравьиный эфир (температура
кипения 144—145° С, плотность 897 кг/м3), из мерника 4 — раствор паратолуолсульфокислоты в абсолютном этаноле. Реакцию ведут в присутствии азота, вводимого в реактор из баллона 5. Перемешивают в течение 20—24 ч при комнатной температуре. Затем в реакционную массу вводят из мерника 6 лигроин и нейтрализуют 2,5%-ным раствором бикарбоната натрия, загружаемым из мерника 7. После этого отделяют органический слой в делительной воронке 8 и после просушки поташом направляют в сборник 9, а из него в перегонный аппарат 10, где при
температуре около 50°С и остаточном давлении 3—5 мм
рт. ст. отгоняют растворитель. Технический продукт содержит около 95% ацеталя.
Выход ацеталя из (3-С14-альдегида
составляет около 75 %. На выход ацеталя из альдегида-С 16
значительно влияет чистота
альдегида-С14. Диэтилацеталь
β-С14-альдегида С18Н3202 представляет
собой маслянистую жидкость желтого цвета с температурой кипения 87—96°С при
остаточном давлении 0,2 мм рт. ст.; df =0,9279; n™ =1,4773.
Конденсация с этилвиниловым эфиром. В реактор 11, снабженный
холодильником,
загружают из мерника 12 диэтилацеталь-β-С14-альдегида, затем из мерника 13 медленно добавляют при
температуре 35 —40°С этилвиниловый эфир (температура кипения 35°С,
остаточная влажность не выше 0,2%), а из
мерника 14 — 10%-ный раствор сплавленного хлористого цинка в ледяной уксусной
кислоте. Реакцию проводят в присутствии азота, вводимого из баллона 15, при
температуре 35—40°С в течение 1 ч. В
результате реакции образуется этоксиацеталь β-С 16-альдегида
(см. химическую схему), представляющий собой (перегонка при остаточном
давлении 0,02 мм рт. ст.) вязкое светло-желтое масло, d0 = 0,9315. Выход
66—70%.
Омыление этоксиацеталя. В процессе омыления ацетальной группы происходит
также отщепление молекулы спирта. В реактор 11 из мерника 16 добавляют смесь ледяной уксусной кислоты, ацетата натрия, воды и
гидрохинона (небольшое количество). Реакционную массу медленно нагревают до 90—95° С и перемешивают 3 ч. Затем раствор (темно-вишневого цвета) переводят в реактор-охладитель 17. Охлаждают до 0°, выкристаллизовывают технический β-С 1б-альдегид и отфуговывают
его в центрифуге 18.
Перекристаллизация технического альдегида С1б.
Процессы ведут в этаноле в реакторе 19
по двухступенчатой схеме. После обработки активированным
углем раствор фильтруют через нутч-фильтр 20. Кристаллизуют в кристаллизаторе 21,
отфуговывают кристаллы в центрифуге 22. Маточный
раствор I поступает в сборник 23. Сгущение его
производят в вакуум-аппарате 24 и далее кристаллизуют в
кристаллизаторе 25. Кристаллы второй кристаллизации
отфуговывают в центрифуге 26, а маточный раствор II направляют в сборник 27. Он является отходом производства. Кристаллы
второй кристаллизации поступают на перекристаллизацию в реактор 19 совместно с
техническим продуктом.
Альдегид-β-С16 (С1бН240)
представляет собой светло-желтые кристаллы с
температурой плавления 77—78° С, хорошо растворим в органических растворителях, плохо в воде; Хгаах—276—280 нм (в спирте).
СИНТЕЗ β-С19-АЛЬДЕГИДА [9,13-ДИМЕТИЛ-7-(1,1,5-
ТРИМЕТИЛЦИКЛОГЕК-СЕН-5-ИЛ)-ОКТАТРИЕН-8,10,12- АЛЬ-14]
Химические реакции получения альдегида-С19 заключаются в ацетали-зировании альдегида С16, конденсации полученного ацеталя с виниловым эфиром в присутствии хлористого цинка и омыления алкоксиацеталя альдегида С19
по следующей химической схеме.
Для успешного протекания указанных реакций
необходимы те же условия обезвоживания химических реагентов,
как и в синтезе β-С16-альдегида.
Ацетализирование. Процессы
проводят так же, как и для синтеза β -С16-альдегида
и в аналогичной аппаратуре. К ней относятся реактор 28 и сборники: для
альдегида-С16 29, ортомуравьиного эфира 3, катализатора 4, лигроина 6, нейтрализующего раствора бикарбоната
натрия 7. Азот в реактор подается из
баллона 30. Разделение слоев осуществляют в делительной воронке 31 и
после просушки органического слоя поташом направляют его в сборник 32 и далее в перегонный аппарат 33, где отгоняют растворитель
и не вошедший в реактор ортомуравьиный эфир (при температуре 50—55° С и остаточном давлении 2—3 мм рт. ст.). Получают
технический диэтилацеталь (3-С,6-альдегида
с содержанием основного вещества 95—97%, n° = 1,5026—1,5070; маслянистая жидкость,
температура кипения около 145° С при
остаточном давлении 0,05 мм рт. ст. Выход 75—80% (в пересчете на
альдегид – С16).
Конденсация с этилпропениловым эфиром. Процесс осуществляют в реакторе 34, в который загружают диэтилацеталь
альдегида-С16 из
мерника 35, а из мерника 14 раствор
(10%) сплавленного хлористого цинка в ледяной уксусной кислоте. Масса принимает темно-вишневый цвет. Затем при температуре 25—30°С из мерника 36 медленно
добавляют этилпропени-ловый эфир
(температура кипения 69—71° С, остаточная влага не выше 0,15%). Масса постепенно окрашивается в желтый цвет.
Реакция протекает в' присутствии азота, вводимого из баллона 37, при
перемешивании.
Омыление этоксиацеталя. В
реактор 34 из мерника 16 добавляют смесь ледяной уксусной
кислоты, ацетата натрия, воды и гидрохинона. Реакционную
массу медленно нагревают до 90—95°С и перемешивают 3 ч. Затем раствор темно-вишневого цвета направляют в реактор-охладитель 38, охлаждают до минус 5—7° С и кристаллизуют. Кристаллы технического продукта отфуговывают в центрифуге 39. Получают желтые кристаллы
с содержанием основного вещества около 95%. Маточный
раствор направляют в сборник 40; он является отходом.
Перекристаллизация технического альдегида С19.
Процессы ведут в этаноле
по схеме перекристаллизации альдегида С16 в следующей аппаратуре:
для первого продукта — реактор-растворитель 41,
нутч-фильтр 42, кристаллизатор 43, центрифуга 44. для маточного раствора I — сборник 45;
для второго продукта — вакуум-аппарат 46, кристаллизатор
47, центрифуга 48, сборник маточного раствора II-—отхода производства — 49.
Выход альдегида на диэтилацеталь составляет
55—57% (от теоретического). Альдегид β-С19
представляет собой ярко-желтые ромбические кристаллы
с температурой плавления 63—65°С; хорошо растворим в органических растворителях, плохо — в воде; Хтах=325 нм (в спирте).
СИНТЕЗ 15, 15'-ДЕГИДРО-β-КАРОТИНА
Вещество получают конденсацией альдегида С19
с ацетиленовым комплексом Иоцича с последующей дегидратацией образующегося
диола С40. Реакцию конденсации начинают с приготовления реактива
Гриньяра, который с ацетиленом в среде
сухого эфира дает комплекс Иоцича по схеме:
Ацетилен пропускают при температуре 18—20° С
до полного исчезновения магний бромэтила, что
контролируется реакцией с кетоном Михлера (наличие вызывает изумрудно-зеленое
окрашивание). Дегидратацию диола С4о осуществляют
в среде сухого серного эфира спиртовым раствором хлористого
водорода в присутствии азота. Реакции протекают по следующей схема:
Конденсация. В стальной эмалированный
реактор 50, снабженный мешалкой и обратным
холодильником, предварительно тщательно высушенный,
загружают через люк магниевую стружку из сборника 51, сухой серный эфир (влажность не выше 0,1 %) из мерника 52 и медленно из мерника 53 приливают в течение 1 ч раствор сухого
бромистого этила в сухом эфире. Затем в течение 1 ч нагревают реакционную массу
до кипения и перемешивают до полного растворения магния. Затем охлаждают
массу до 15—18° С и в течение 5—6 ч пропускают
из баллона 54 предварительно осушенный через
вымораживатель 55 ацетилен до получения отрицательной пробы с жетоном
Михлера. Затем реакционную массу охлаждают до 10—12и С и из
мерника 56 медленно добавляют раствор альдегида-С19 в сухом эфире так, чтобы температура не превышала 12—13° С.
Раствор окрашивается в ярко-оранжевый
цвет. Реакция при перемешивании протекает в присутствии азота в течение 1,5—2 ч
с повышением в конце процесса температуры до 20—25° С. Полноту реакции конденсации определяют по исчезновению альдегида-С19
(реактив Легаля). После этого реакционную массу сливают в реактор-охладитель 57 с ледяной водой, куда из мерника 58 залит
хлористый аммоний. Массу сливают в делительную воронку 59. Органический
слой промывают водой, просушивают сульфатом натрия из сборника 60 и направляют
через сборник 61 в вакуум-аппарат 62. Растворитель удаляют в вакууме в токе азота при температуре не выше
30° С и получают β-С4о-диолин в виде твердого желтого
осадка.
Дегидратация. Процесс осуществляют при
помощи хлористого водорода. Для этого из мерника 63 сливают
в вакуум-аппарат 62 хлористый метилен, растворяют диолин-С4о
и переводят раствор в реактор 64, снабженный мешалкой
и рассольным охлаждением. Массу охлаждают до минус 15—18°С, а затем из
мерника 65 постепенно добавляют 8%-ный раствор сухого НС1 в абсолютном спирте с таким расчетом, чтобы
температура реакционной массы не превышала к концу процесса +3, +5° С.
Затем в делительной воронке 66 отделяют
органический слой, промывают его насыщенным раствором бикарбоната из мерника 67 и направляют в
сборник 68 и далее в вакуум-аппарат 69,
где под вакуумом в токе азота при температуре 30—35°С отгоняют хлористый метилен. Кристаллизующуюся массу
направляют в кристаллизатор 70, где
при температуре - 2, - 3°С в течение 8—10 ч в присутствии азота выпадают кристаллы
15,15'-дегидро-β-каротина. Последние отфуговывают в центрифуге 71, промывают этиловым спиртом. Выход около 50%. Маточный раствор поступает в сборник 72 и
является отходом производства. Вопрос
о выделении вещества из маточного раствора еще недостаточно изучен.
15,15'-дегидро-β-каротин представляет собой кристаллы красного цвета с металлическим блеском; температура
плавления 153—154°С; хорошо растворим в органических неполярных
растворителях, плохо — в воде; Хтах = 454 и 430 нм; Е =1568 и 1873.
Выход 48—50%.
СИНТЕЗ ТРАНС-β-КАРОТИНА
Синтез осуществляют путем гидрогенизации
15,15'-дегидро-β-каротина в растворе толуола на частично отравленном
палладиевом катализаторе с целью
превращения ацетиленовой связи до этиленовой и получения 15,15'-цис-β-каротина. Изомеризация в среде
петролейного эфира превращает
последний в транс-β-каротин. Для успешного проведения реакции гидрирования
необходимо применять тщательно очищенный толуол с применением
палладиевого катализатора на меле. Реакции протекают по следующей схеме:
15,15'-моно-цис-β-каротин. В реактор 73 из
эмалированной стали загружают через люк 15,15'-дегидро-β-каротин, а из
мерника 74 толуол и при нагревании до
35—40°С и перемешивании растворяют кристаллы. Затем добавляют палладиевый
катализатор, нанесенный на мел. Аппарат дважды продувают азотом из баллона 75, а затем водородом из баллона 76, после
чего при температуре 20°С и избыточном давлении до 0,5 кгс/смг при перемешивании осуществляют процесс
гидрогенизации. Реакцию контролируют
по количеству поглощенного водорода. Далее реакционную массу фильтруют через нутч-фильтр 77 и сборник 78, откуда
фильтрат направляют в перегонный
аппарат 79 для отгонки толуола при вакууме (остаточное давление 8—10 мм рт. ст.) в токе азота.
Кубовый остаток сливают в кристаллизатор 80, где при минус 5—8° С
выкристаллизовывают 15,15'-моно-цис-β-каротин. Кристаллы выделяют при
помощи центрифуги 81; маточный
раствор поступает в сборник 82 и является отходом производства. Катализатор с нутч-фильтра 77 направляют на
регенерацию. Выход цис-Р-каротина
составляет 90—95% [70], темно-вишневые кристаллы; температура плавления 148—150°С; Хмах=338 (цис-пяк), 450,
480 нм (в гексане).
Транс-β-Каротин. В эмалированный реактор 83, снабженный
мешалкой и обратным холодильником,
загружают цис-β-каротин, из мерника 84 петролейный эфир (80—90° С), нагревают массу до кипения и продолжают перемешивать в течение 10—12 ч (изомеризация). Затем
сливают в кристаллизатор 85, охлаждают до 0 — минус 2°С и кристаллизуют
в течение 6 ч. Кристаллы выделяют в
центрифуге 86, а маточный раствор I
направляют в сборник 87 и после сгущения в
вакуум-аппарате 88, кристаллизации в кристаллизаторе 89, выделения кристаллов
в центрифуге 90 получают дополнительное количество
кристаллов транс-β-каротина II, которые поступают для перекристаллизации в
кристаллизатор 85. Маточный раствор II
является отходом производства.
Перекристаллизация технического транс-β-каротина.
Перекристаллизацию ведут из петролейного эфира по
двухступенчатой схеме: для первой ступени —
реактор-растворитель 91, нутч-фильтр 92, кристаллизатор 93, центрифуга 94, сборник маточного раствора I 95; для второй ступени — вакуум-аппарат 96, кристаллизатор 97, центрифуга 98, сборник маточного раствора
II 99. .Кристаллы β-каротина II поступают на перекристаллизацию совместно с техническим β-каротином в
реактор-растворитель 91.
Схема
синтеза –каротина (объяснения в тексте).
Лекарственные
формы витаминов.
Индивидуальные
потребности в витаминах отличаются и по этой причине производители выпускают
витамины в разной форме. Таблетки - общепринятая, привычная и удобная для
применения форда выпуска. Таблетки можно дольше хранить, чем порошки или
жидкости.
Капсулы также удобны для хранения и являются общепринятыми формами выпуска
жирорастворимых витаминов A, D и Е.
Порошки
- поскольку в них отсутствуют наполнители, связующие и другие не имеющие
отношение к витаминам вещества, могут быть предпочтительной формой применения
при наличии у кого-то аллергических реакций. И кроме того, порошки могут
"вмещать" большие дозировки витаминов. Одна чайная ложка порошка
витамина С может содержать до 4.000 мг витамина.
Жидкости
- хороши тем, что легко смешиваются с напитками и удобны для тех, кто не может
глотать капсулы и таблетки.
Вдыхание
витаминов через нос - обеспечивает весьма быстрое усвоение витаминов С и группы
В. Пластыри и имплантанты, содержащие витамины, удобны тем, что могут
обеспечить продолжительное и дозированное применение, и в скором времени,
возможно, будут более широко применяться.
Сухая
или водорастворимая форма?
Жирорастворимые
витамины A, D, Е и К могут быть произведены в «сухом», то есть в
водорастворимом виде. Такие формы выпуска этих витаминов рекомендуются тем, кто
страдает расстройством желудка после приема масел или имеет некоторые кожные
расстройства, проявляющиеся, например, в виде сьшей или прыщей. Указанные формы
выпуска показаны и тем, кто соблюдает диету с исключением из рациона
большинства жиров. Поскольку для нормальной ассимиляции, то есть усвоения,
жирорастворимым витаминам нужен жир, я советую вам использовать
"сухую" форму витаминов A, D, Е, К обязательно в том случае, если вы
находитесь на диете с низким содержанием жира. Синтетическое или натуральное,
неорганическое или органическое?
Приобретение
и прием синтетических витаминов не сказывается на вашем бюджете, но может
неблагоприятно отозваться на вашем желудке, в то время как натуральные
витамины, принимаемые даже в больших дозировках, ничего подобного не вызывают.
Химическая структура витаминов в том и другом случае может выглядеть одинаково,
но не одним лишь этим обусловлена эффективность натуральных витаминов, но и
тем, что связано с этими веществами в природе. Синтетический витамин С - это
лишь аскорбиновая кислота и ничего больше. Натуральный же витамин С, получаемый
из плодов шиповника, содержит еще и биофлавоноиды, то есть целый комплекс
витамина С, что делает его намного более эффективным.
Натуральный
витамин Е, который может включать в себя не только альфа-токоферол, но и другие
токоферолы, оказывается более эффективным, чем его синтетический аналог. Вот
что говорит по этому поводу известный аллерголог доктор Герон П. Рандольф:
«Синтетически полученное вещество может вызвать реакцию у людей, чувствительных
к химическим соединениям, в то время как то же вещество натурального
происхождения переносится хорошо, хотя химическая структура этих двух веществ
идентична». Тот, кто принимал и те, и другие витамины, мог на собственном
примере убедиться в том, что после приема натуральных веществ наблюдалось
меньше желудочно-кишечных расстройств. Что особенно важно: в отличие от синтетических
препаратов натуральные витамины не вызывают токсических реакций, даже когда они
принимаются в дозах, превышающих рекомендуемые.
Разница
между неорганическим и органическим - это не то же самое, что разница между
синтетическим и натуральным, хотя нередко кое-кто так и думает. Все витамины
являются органическими веществами и, как полагается таковым, содержат углерод. Минеральные
же вещества являются неорганическими. Они не содержат углерод, но существуют
органические соединения железа-глюконат, пептонат и цитрат железа. А вот
сульфат железа, например, является его неорганическим соединением.
Что
такое хелатирование?
Хелатирование
- это процесс, при помощи которого минеральные вещества превращаются в хорошо
усвояемую форму. Такие минеральные добавки, как костная мука и доломит, прежде
чем могут быть усвоены организмом, должны подвергнуться процессу хелатирования
в желудочно-кишечном тракте. Нередко бывает так, что естественный процесс
хелатирования в организме нарушается и поэтому большая часть принятых внутрь
минеральных веществ не усваивается. Если помнить еще и о том, что организм не
полностью использует все поступающие питательные вещества, тогда важность
приема хелатированных минералов станет очевидной. Как правило, организмом
усваивается только от 2 до 10 процентов поступающего с пищей неорганического
железа и к тому же половина оставшегося позже также выводится. Усвояемость
хелатированных минеральных веществ в три-десять раз больше, чем
нехелатированных, поэтому это оправдывает некоторое увеличение их цены.
Пролонгированные
формы.
Шагом
вперед в производстве витаминов была разработка добавок в пролонгированной
(time release) форме. Пролонгирование - это процесс, при помощи которого
витамины заключаются в микрокапсулы, затем связываются в специальной основе,
что обеспечивает их постепенное непрерывное выделение, всасывание и усвоение в
течение 8-12 часов. Большинство витаминов - водорастворимые - и поэтому не
могут накапливаться в организме. Если они используются не в пролонгированной
форме, то быстро всасываются, попадают в кровоток и независимо от дозы в течение
2-3 часов выделяются с мочой. Добавки в пролонгированной форме могут обеспечить
оптимальную эффективность витаминов, уменьшить их потерю с мочой и поддерживать
стабильные уровни витаминов в крови круглосуточно.